奎寧酸內酯衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成領域，具體地，本發(fā)明提供了一種骨化醇類化合物內 酯化中間體片段的制備方法。
【背景技術】
[0002] 骨化醇類化合物適用于防治骨質疏松癥，腎原性骨?。I病性佝僂病，甲狀旁腺 功能亢進（伴有骨病者）、甲狀旁腺功能減退、營養(yǎng)和吸收障礙引起的佝僂病和骨軟化癥、 假性缺鈣（D-依賴型I )的佝僂病和骨軟化癥等。
[0003] 由于其藥效和作用癥，決定了骨化醇類化合物具有很大的市場需求。然而，若要對 骨化醇類化合物進行量產，對于上游中間體的需求量將會很大，本領域迫切需要能夠提高 上游中間體的制備效率，以及簡化工藝流程的方法。
[0005] 在W02010/120698A1公開的合成骨化醇類化合物的方法中，提供了中間體化合物 3的合成方法，參見式7,即通過以吡啶類的有機堿拔氫，硅保護劑上保護的方法合成式7中 的化合物3,其中R 1為H或TBDMS，R2為H，R3為H或烷基。并且反應完畢以乙酸乙酯和正己 烷對化合物3進行結晶，得到產物。因此，化合物2是合成骨化醇類化合物的關鍵中間體。
[0006] 現(xiàn)有的合成化合物2的方法中，W02010/120698A1 和文獻Elliotetal·，1981，J· Chem. Soc. Perkin transl，1782-1789都是以甲苯為溶劑，對甲苯磺酸為催化劑，回流脫水 而得到。因為甲苯對化合物1的溶解度比較低，所以反應收率較低。然而，目標產物骨化醇 類化合物均需要由化合物1經過10步以上的操作才能得到，所以對化合物1這一步的需求 量將會很大。故提高收率、降低成本是必須解決的一個問題。
[0007] 綜上所述，本領域尚缺乏一種能夠高效率、低毒性地制備化合物2的方法。

【發(fā)明內容】
：
[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種能夠高效率、低毒性地制備化合物2的方法。
[0009] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種如式2所示的化合物2的制備方法，其特征在于， 包括步驟：
[0010]
[0011] 在有機溶劑中，用化合物進行反應I，得到化合物2 ;
[0012] 其中，所述的有機溶劑選自下組：正己烷、環(huán)己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二 氯乙烷，或其組合；
[0013] 式中，R2、R3各自獨立地選自下組：H、C1-C6烷基或者硅保護基團；較佳地，所述的 硅保護基團選自下組：TBDMS0Tf、TIPSOTf、或TESOTf。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，所述的有機溶劑為DMF和環(huán)己烷的混合溶液。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，R2為H，R3為H或烷基。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，所述反應在酸催化劑存在下進行；較佳地，所述的酸催化劑選自 下組：有機酸、無機酸，或其組合。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述的酸催化劑選自下組：對甲苯磺酸、苯甲磺酸、甲磺酸、醋 酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，或其組合；較佳地，所述的酸催化劑為對甲苯磺酸。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述的反應在50-150°C下進行，較佳地在80-130°C下進行。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述的反應時間為5_35h，較佳地為10_25h。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，所述方法的產率為彡85%，較佳地為彡90%。
[0021] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種如式3所示的化合物3的制備方法，所述方法包括 步驟：
[0023] ⑴在有機溶劑中，用化合物1進行反應，得到化合物2 ;其中，所述的有機溶劑選 自下組：正己烷、環(huán)己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯乙烷，或其組合；
[0024] (ii)在惰性溶劑中，用化合物2與硅保護劑進行反應，得到式3化合物；
[0025] 式中，RpR^R3各自獨立地選自下組：H、C1-C6烷基，或硅保護基團；較佳地，所述 的硅保護基團選自下組：TBDMS-OTf、TIPS-OTf、或TES-OTf。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，R1為H或TBDMS，R2為H，R 3為H或烷基。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)中，所述反應在酸催化劑存在下進行；較佳地，所 述的酸催化劑選自下組：有機酸、無機酸，或其組合。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)中，所述的酸催化劑選自下組：對甲苯磺酸、苯甲 磺酸、甲磺酸、醋酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，或其組合；較佳地，所述的酸催化劑為對甲 苯磺酸。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)中，所述的反應在50_150°C下進行，較佳地在 80-130°C下進行。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)結束后，產物不經純化，直接作為步驟（ii)的原 料。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，步驟（i)反應進行完畢后，產物不經過純化，直接用于下一步反 應。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括：對步驟（ii)得到的式3化合物進行重結晶純 化，從而得到純化的化合物3 ;較佳地，所述的重結晶純化包括：將步驟（ii)得到的化合物 3溶于乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑中，然后進行結晶。
[0033] 本發(fā)明的第三方面，提供了一種骨化醇類化合物的制備方法，所述方法包括：
[0035] ⑴在有機溶劑中，用化合物1進行反應，得到化合物2 ;其中，所述的有機溶劑選 自下組：正己烷、環(huán)己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯乙烷，或其組合；
[0036] (ii)在惰性溶劑中，用化合物2與硅保護劑進行反應，得到化合物3 ;
[0037] 式中，RpR^R3各自獨立地選自下組：H、C1_C6烷基或者硅保護基團；較佳地，所述 的硅保護基團選自下組：TBDMS-OTf、TIPS-OTf、或TES-OTf ;和
[0038] (iii)用化合物3制備骨化醇類化合物。
[0039] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)結束后，產物不經純化，直接作為步驟（ii)的原 料。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，，所述的骨化醇類化合物具有如下式5所示的結構：
[0041]
[0042] 其中
[0043] R1為=CH2，或R1為選自下組的基團：C1 7的烷基、C1 7的硅烷基，或C2 7的?；?；
[0044] R2和R3各自獨立地選自下組：H、或C1 12的烷烴；
[0045] R4和R5各自獨立地選自下組^C1 12的烷基、C1 12的烷氧基、C1 12的鹵代烷基、C1 12 的鹵代烷氧基、C112的烷基-羥基、C1 12的鹵代烷基-羥基；
[0046] R6選自下組=C1 12的烷基、C1 12的鹵代烷基；
[0047] X選自下組：0、S，或N ;
[0048] a 為 0,1，2,3,4,5 ;
[0049] 其中，所述的鹵代指基團上的一個或多個氫原子被鹵素原子所取代。
[0050] 在另一優(yōu)選例中，R1為選自下組的基團：C3 7的烷基、C3 7的娃烷基，或C3 7的醜基。
[0051] 在另一優(yōu)選例中，所述的骨化醇類化合物選自下組：
[0053] 應理解，在本發(fā)明范圍內中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0054] 本發(fā)明人經過長期而深入的研究發(fā)現(xiàn)在關鍵中間體化合物2的制備過程中，用 DMF/環(huán)己烷溶液體系代替現(xiàn)有的甲苯溶劑體系進行制備，可以以較高的收率和較好的選擇 性得到化合物2?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0055] 術語
[0056] 除非特別說明，術語"C1-C6烷基"指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲 基、乙基、丙基、丁基，或類似基團。
[0057] 術語"C1-C6烷氧基"指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基，或類似基團。
[0058] 術語7的硅烷基"指具有1-7個碳原子的硅烷失去一個氫原子形成的基團，如 甲石圭燒、二甲基??圭燒，或類似基團。
[0059] 術語"C2 7的酰基"指具有2-7個碳原子的酸除去羥基后所余下的基團，如乙?；?、 丙酰基，或類似基團。
[0060] 化合物2及其制備
[0061] 本發(fā)明提供了一種如下式所示的化合物2的制備方法，其特征在于，包括步驟：
[0063] ⑴在有機溶劑中，用化合物1進行反應，得到化合物2 ;
[0064] 其中，所述的有機溶劑選自下組：正己烷、環(huán)己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二 氯乙烷，或其組合。
[0065] 式中，R2、R3各自獨立地選自下組：H、C1-C6烷基，或硅保護基