一類含硫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備治療前列腺癌藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體為一類含硫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備治療前列腺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明公開了一類如通式(I)和(II)所示含硫穿心蓮內(nèi)酯化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物、或其溶劑合物、或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療前列腺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物還對前列腺癌細(xì)胞有非常好的抑制活性，可作為活性藥效物質(zhì)用于治療前列腺癌。
【專利說明】
一類含硫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備治療前列腺癌藥物中的 應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體為一類含硫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備治療前 列腺癌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002 ]穿心蓮內(nèi)酯是從中藥材穿心蓮中分離獲得的二萜內(nèi)酯類化學(xué)成分，是穿心蓮藥材 中的主要藥效活性物質(zhì)、具有清熱解毒、消炎、抗癌等活性。目前，除把穿心蓮內(nèi)酯單體化合 物做成制劑(如片劑、膠囊、滴丸等)使用外，已有多個單體穿心蓮內(nèi)酯衍生物在臨床上使用 (如穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉、蓮必治、穿琥寧、炎琥寧、喜炎平等），用于治療炎癥疾病、感染性疾 病，療效顯著。而對于穿心蓮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)修飾工作近年來一直是全世界藥物化學(xué)工作者的 研究熱點(diǎn)。
[0003] 近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物具有較好的抗腫瘤活性，相關(guān)的內(nèi) 容可參考綜述或近期發(fā)表論文（Mini-Reviews inMedicinal Chemistry,2013,13,298-309；Expert Opinion Therapy Patents,2012,22(2),169-180；Frontiers in Research, 2012,39,300-310;MedChemComm,2015,6，898;MedChemComm,2015,6,702等）〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明正是針對以上技術(shù)問題，公開一類含硫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備治療前列 腺癌藥物中的應(yīng)用。該類化合物對前列腺腫瘤細(xì)胞具有非常強(qiáng)的抑制活性，提示該類化合 物具有抗前列腺癌的活性，可用于制備抗前列腺癌疾病的藥物。
[0005] 本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：
[0006] -類如通式(I)或（II)所示結(jié)構(gòu)的含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或 其光學(xué)異構(gòu)體的混合物、或其溶劑合物、或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療前列腺癌藥物中 的用途：
[0007]
[0008] 所述的R為苯環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)為吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噻唑環(huán)、嘧啶環(huán)、噻吩環(huán)或哌 啶環(huán);苯環(huán)或雜環(huán)上用烷基、鹵原子、硝基、甲氧基或羥基取代基進(jìn)行取代，取代基的位置為 鄰位、間位或?qū)ξ?，結(jié)構(gòu)中的12位是手性碳，其構(gòu)型為R構(gòu)型或S構(gòu)型。
[0009] 該含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物優(yōu)選含有如下結(jié)構(gòu)：
[0011]
[0012]
[0013]這些化合物的制備合成方法和化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)可以按照專利"一類含硫的穿心 蓮內(nèi)酯衍生物、其藥物組合物、合成方法與用途"（申請?zhí)?201510940024. X)中進(jìn)行。
[0014]比如通式（I)或（II)的制備方法如下，
[0015]
[0016] a的合成采用2-羥基乙酸乙酯為原料，與對甲苯磺酰氯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)l-12h， 有機(jī)溶劑可以是乙醚、二氯甲烷、甲苯、氯仿等，得到對甲苯磺酸酯保護(hù)的羥基酸酯b，b再與 二氯亞砜(或草酰氯，乙酰氯)在20-80 °C反應(yīng)1 -1 Oh得到中間體a。
[0017] c的合成是將穿心蓮內(nèi)酯溶于有機(jī)溶劑中，再向溶液中加入2,2_二甲氧基丙烷和 對甲苯磺酸吡啶，室溫反應(yīng)2-12小時(shí)后，蒸出有機(jī)溶劑。殘留物用有機(jī)溶劑稀釋，再用弱堿 洗，水洗，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，柱層析或重結(jié)晶，得丙叉基穿心蓮內(nèi)酯c。
[0018] d的合成是將丙叉基穿心蓮內(nèi)酯與前述中間體a在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿(三乙胺、 N，N-二甲基苯胺、吡啶等)的催化下反應(yīng)得中間體d。
[0019] II的合成是將中間體d與RSH在強(qiáng)堿(強(qiáng)堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲 醇鈉、氫化鉀、碳酸鉀等)的作用下，在有機(jī)溶劑或水溶液中反應(yīng)得到。II再進(jìn)一步在酸溶液 中（酸可以是鹽酸、硫酸、醋酸、硝酸等)反應(yīng)，得到產(chǎn)物I。
[0020] -類含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的藥物組合物，該組合物包含治療有效劑量的一種 或多種含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，并將其異構(gòu)體作為活性成分，配合藥學(xué)上可以接受的輔 料。所述藥物組合物的口服劑型包括片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩控釋制劑、溶液和懸浮液等， 胃腸道外給藥劑型包括無菌溶液、懸浮液或乳液，外用劑型包括軟膏、油劑、乳液、凝膠、懸 浮液、溶液、洗劑或乳膏，直腸給藥劑型包括栓劑、滴劑。藥用輔料的選擇因使用途徑和作用 特點(diǎn)而異，通常為填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑或助懸劑等。優(yōu) 選的，本發(fā)明提供的藥物組合物為口服劑型和無菌注射劑型。
[0021] 本發(fā)明的積極效果體現(xiàn)在：
[0022] ( -）、一類如通式(I)或（II)所示結(jié)構(gòu)的含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、或其光學(xué)異構(gòu) 體、或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物、或其溶劑合物、或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療前列腺癌藥 物中的用途。
[0023](二）、對前列腺腫瘤細(xì)胞具有非常強(qiáng)的抑制活性，提示該類化合物具有抗前列腺 癌的活性，可用于制備抗前列腺癌疾病的藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0024]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對 本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實(shí)施 例。
[0025]在下述實(shí)施例中更具體地解釋本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例是為了舉例說 明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所有實(shí)施例中1H-NMR圖譜采用核磁共振 儀(Brucker公司）記錄、化學(xué)位移以ppm表示，分離用硅膠均為200-300目（青島海洋化工有 限公司），洗脫液的配比均為體積比。
[0026]
[0027] 丙叉基穿心蓮內(nèi)酯（c)的制備:將4g穿心蓮內(nèi)酯加入100ml丙酮中，攪拌至固體溶 解，再向體系加入13ml 2，2_二甲氧基丙烷，加畢，攪拌5min，再向體系加入對甲苯磺酸吡啶 〇.14g，加畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。反應(yīng)完畢，將體系減壓蒸餾，至無丙酮，殘留物用50ml乙酸乙 酯溶解，再依次用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗，50ml水洗，50ml飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干 燥，過濾，濃縮，殘余物柱層析（乙酸乙酯/正己烷=3:7)，得白色固體4.3g，4 NMR(400MHz， CDCl3)5：6.98(t ,J = 4Hz,lH),5.04(m,lH),4.77(d ,J=120Hz,2H),4.60-4.44(m,lH),4.28 (m,2H),3.95(dJ=12Hz,lH),3.50(m,lH),3.18(d,J=12Hz,lH),2.57-2.55(m,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.77(m,6H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.25(s,3H),0.97(s,3H)〇
[0028]
1234567 化合物dl的制備:將1.7g對甲苯磺酰氧基乙酸和6ml二氯亞砜加入50ml反應(yīng)瓶中， 回流反應(yīng)2h。反應(yīng)畢，減壓蒸除過量的二氯亞砜，再將15ml重蒸二氯甲烷加入殘留物中，攪 拌使其溶解。 2 化合物d的制備：在另一 100ml反應(yīng)瓶中加入1.8g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、1.2ml三乙 3 胺、20ml二氯甲烷，攪勻，降溫至0°C，將前述制備的酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系 4 中，滴畢，在室溫反應(yīng)lh。反應(yīng)完畢，將體系用50ml水洗，50ml飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉 干燥，過濾，旋干，柱層析，得油狀液體2g。4匪R(400MHz，CDC13) δ : 7.81 (d，J = 8Hz，2H)， 5 7.37(d ,J = 8Hz,2H),7.07(t ,J = 4Hz,lH),4.89(s,lH),4.64(d ,J = 4Hz,2H),4.60-4.44(m, 6 lH),4.08(ddJ = 8Hz,2H),3.50-3.48(m,lH),3.18(d,J=12Hz,lH),2.46(s,3H),2.45- 7 2.37(m,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.71(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H), 0.97(s,3H)〇
[0031]
[0032] 化合物1的制備：向100ml反應(yīng)瓶中依次加入0.5ml 2-巰基吡啶、0.27g甲醇鈉、 50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0°C。另將3.0g化合物dl溶于10ml丙酮 中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh，再回流反應(yīng)15min。反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲 醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲燒溶解，60ml水洗，60ml飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉干燥， 過濾，旋干，柱層析，得白色固體2.48,!!匪R(400MHz，CDCl 3)S:8.39(d，J = 8Hz，lH)，7.46 (t，J=12Hz，lH)，7.33(s，lH)，7.13(d，J = 8Hz，lH)，6.98(t，J = 8Hz，lH)，4.96(m，lH)，4.88 (d,J=16Hz,2H) ,4.74(d,J = 8Hz,2H) ,3.96(d,J=12Hz,lH) ,3.53-3.47(m,lH),3.17(d,J =12Hz,lH),2.35(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.41(s,3H),1.36(s,3H), 1.26(s,3H),0.90(s,3H)〇
[0033]
[0034] 化合物13的制備:將lg化合物6和30ml 70%HAc溶液加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?45min。反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲燒 (50ml X 3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.7g。4 NMR(400MHz，αχη3)δ :8.39(d，J = 8Hz，1H)，7.46(t，J=12Hz，lH)，7.33(s，1H)，7.13((1, J = 8Hz,lH) ,6.98( t,J = 8Hz,lH) ,4.96(m,lH) ,4.88(d, J= 16Hz , 2H), 4.74(d ,J = 8Hz , 2H), 3.96(d ,J=12Hz,lH),3.53-3.47(m,lH) ,3.17(d ,J= 12Hz , 1H), 2.35(m, 2H), 2.06-1.88(m, 2H)，1·77-1·62(m，6H)，1·26(s，3H)，0·64(s，3H)。
[0035]
化合物2的制備：與化合物1的制備過程類似，向100ml反應(yīng)瓶中依次加入0.5ml對 甲苯硫酚、〇.27g甲醇鈉、50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0°C。另將3.0g 化合物dl溶于10ml丙酮中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh,再回流反應(yīng)15min。反 應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml飽和NaCl 溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體2.5g。4 NMR(400MHz，CDC13)δ : 7.17(s,2H),7.15(s,2H),7.07(tJ = 8Hz,lH),4.83(d,J = 6Hz,2H),4.71(s,lH),3.97-3.95(m,2H),3.58-3.40(m,lH),3.17(d,J=8Hz,lH),2,35(m,2H),2.30(s,3H),2.0-1.90 (m，lH)，1.85-1.71(m，6H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(s，3H)，0.90(s，3H)。
[0037]
[0038] 化合物14的制備：與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物2和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min.反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O-Sgc/H NMR(400MHz，CDCl3)S:7.17-7.15(m，2H)，7.07(m，2H)，7.03(t，J = 8Hz,lH) ,4.90(s,lH) ,4.70(s,2H) ,4.16(d, J = 6Hz , 1H), 3.99(d, J= 10Hz , 1H), 3.53(m, lH),3.32(d,J=10Hz,lH),2.40(m,2H),2.30(m,lH),1.94-1.92(m,2H),1.83-1.81(m,6H), 1.26(s,3H),0.64(s,3H)〇
[0039]
1234 化合物3的制備：與化合物1的制備過程類似，向100ml反應(yīng)瓶中依次加入0.6ml對 氟苯硫酚、〇.27g甲醇鈉、50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0°C。另將3.0g 化合物dl溶于10ml丙酮中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh,再回流反應(yīng)15min。反 應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml飽和NaCl 2 溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體2.2g。4 NMR(400MHz，CDC13)δ : 3 7.28(m,2H),7.10(s,2H),6.96(t ,J = 12Hz,lH),4.82(d ,J = 8Hz,2H),4.73(s,lH),4.16(d, J = 8Hz,2H) ,3.96(d,J=12Hz,lH),3.53-3.52(m,lH) ,3.18(d,J=12Hz,lH),2.41(dd,J = 4 12Hz,2H),1.97-1.94(m,2H),1.86-1.73(m,6H),l.41(s,3H),l.37(s,3H),1.26(s,3H), 0.93(s,3H)〇
[0041]
[0042] 化合物15的制備：與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物3和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min。反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O-ggc/H Mffi(400MHz，CDCl3)S:7.27(m，2H)，7.03(s，2H)，6.97(t，J = 8Hz， lH),4.89(s,lH),4.72(s,lH),4.64(s,lH),4.18(d ,J = 6Hz,lH),3.95(d ,J=10Hz,lH), 3.53-3.52(m,lH),3.32(d,J=10Hz,lH),2.43-2.40(m,2H),2.24(m,lH),1.94-1.92(m, 2H)，1·83-1·81(m，6H)，1·26(s，3H)，0·64(s，3H)。
[0043]
1234 化合物4的制備：與化合物1的制備過程類似，向100ml反應(yīng)瓶中依次加入0.6ml對 硝基苯硫酚、〇.27g甲醇鈉、50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0°C。另將 3.0g化合物dl溶于10ml丙酮中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh，再回流反應(yīng) 2 15min。反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml 飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體2.0g。4 NMR(400MHz， αχη3)δ :8.09((1, J = 8Hz，2H)，7.37(s，2H)，7.28(t，J=12Hz，lH)，4.96(m，2H) ,4.81 (s， 3 1H) ,4.29(d,J = 8Hz,2H),3.94(d,J=12Hz,lH) ,3.53-3.50(m,lH),3.16(d,J=12Hz,lH), 2.42(dd,J=12Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.83-1.69(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H), 4 1.26(s,3H),0.93(s,3H)〇
[0045]
[0046] 化合物16的制備：與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物4和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min。反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O-ggc/H NMR(400MHz，CDCl3)S:8.06(d，J = 8Hz，2H)，7.36(s，2H)，7.26(t，J = 12Hz，lH)，4.96(m，2H)，4.80(s，lH)，4.28(d，J = 8Hz，2H)，3.92(d，J=12Hz，lH)，3.53-3.50(m,lH) ,3.16(d,J=12Hz,lH),2.42(dd,J=12Hz,2H) ,1.99-1.90(m,2H), 1.83-1.69 (m,6H),1.26(s,3H),0.62(s,3H)〇
[0047]
1234 化合物5的制備：與化合物1的制備過程類似，向100ml反應(yīng)瓶中依次加入0.6ml對 2 甲氧基苯硫酚、0.27g甲醇鈉、50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0°C。另將 3.0g化合物dl溶于10ml丙酮中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh，再回流反應(yīng) 3 15min。反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml 飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體2.6g。4 NMR(400MHz， CDC13)5 : 7.25-7.23(m, 2H) ,6.96(s,2H) ,6.80( t,J=12Hz,lH) ,4.77 (d,J=100Hz,2H), 4.70(s,lH),3.96(d ,J=12Hz,lH),3.78(s,4H),3.46-3.43(m,lH),3.17(d ,J=12Hz,lH), 2.35(dd,J=16Hz,2H),2.02-1.88(m,2H),1.86-1.72(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H), 4 1.22(s,3H),0.90(s,3H)〇
[0049]
[0050] 化合物17的制備：與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物5和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min.反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O.Sg。1!!匪R(400MHz，CDC1 3)，δ7·24-7·22(πι，2Η)，6.91(t，J = 8Hz，lH)， 6.81-6.79(m,2H),4.88(s,lH),4.69(s,lH),4.59(s,lH),4.19(d ,J = 6Hz,lH),3.85(d ,J = Ι0Hz,ΙΗ),3.34-3.32(m,2H),2.40(m,2H),2.26(m,lH),1.94-1.88(m,2H),1.85-1.72(m, 6H)，1.26(s，3H)，0.64(s，3H)。
[0051]
1234 化合物6的制備:與化合物1的制備過程類似，向250ml反應(yīng)瓶中依次加入1.12ml苯 硫酚、0.68g甲醇鈉、120ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0 °C。另將7.6g化合 物dl溶于30ml丙酮中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh，再回流反應(yīng)15min。反應(yīng)完 畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮，殘留物用150ml二氯甲烷溶解，150ml水洗，150ml飽和NaCl溶 液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體7g。4匪R(400MHz，⑶Cl 3) δ : 7.27 2 (s,2H),7.25-7.18(m,2H) ,7.16(s,lH) ,7.07(t,J = 8Hz,lH) ,54.87(d,J = 5Hz,2H) ,4.72 3 (s,lH),4.07(d ,J=12Hz,2H),3.53-3.50(m,lH),3.16(d ,J=12Hz,lH),2.33(dd ,J=10Hz, 4 2H),1.99-1.90(m,2H),1.85-1.71(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s, 3H)〇
[0053]
[0054] 化合物18的制備：與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物1和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min.反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O-ggc/H NMR(400MHz，CDC13)S:7.26(s，1H) ,7.17-7.15(m，2H) ,7.07-7.05 (m,2H),7.03(t ,J = 8Hz,lH),4.90(s,lH) ,4.70(s,2H) ,4.16(d ,J = 6Hz , 1H), 4.07(d ,J = 10Hz,lH),3.53-3.50(m,lH),3.16(d,J=10Hz,lH),2.39(m,2H),2.26-2.24(m,lH),1.94-1·92(m，2H)，1·83-1·81(m，6H)，1·25(s，3H)，0·64(s，3H)。
[0055]
化合物7和8的制備：與化合物1的制備過程類似，向100ml反應(yīng)瓶中依次加入0.5ml 2-巰基噻吩、0.27g甲醇鈉、50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0°C。另將 3.0g化合物dl溶于10ml丙酮中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh，再回流反應(yīng) 15min。反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml 飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體1 (化合物7) 1.4g和白色 固體2(化合物8)0.5g。化合物7的1H NMR(400MHz，CDCl3)S:7.37(d，J = 2Hz，lH)，7.27(s， lH),6.96(d ,J=12Hz,2H),6.98(t ,J = 12Hz,lH),4.67(d ,J = 12Hz,2H),4.72-4.69(m,2H), 3.96(d,J=12Hz,lH),3.79(d,J = 8Hz,lH) ,3.56-3.53(m,lH) ,3.18(d,J=12Hz,lH),2.41 (dd,J=12,2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),1.26 (8,3!〇,0.93(8,3!〇。化合物8的 1!1匪1?(4001抱，0)(：13)3:7.39((1，了 = 8抱，1!〇,7.07(8，1!〇， 7.00(s，lH)，6.82(m，lH)，4.88(m，lH)，4.73(s，2H)，4.54(d，J=12Hz，lH)，3.96(m，2H)， 3.43(m，lH)，3.16(d，J=12Hz，lH)，2.5(m，2H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)，1.18(s，3H),0.90 (s，3H)〇
[0057]
[0058] 化合物19的制備：與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物7和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min。反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O-Tgc/H NMR(400MHz，CDCl3)S:7.37(d，J = 2Hz，lH)，7.27(s，lH)，6.96(d，J = 12Hz,12H),6.98(t ,J=12Hz,lH),4.67(m,2H),4.72-4.69(m,2H),3.96(d ,J=12Hz,lH), 3.79(d,J = 8Hz,lH) ,3.56-3.53(m,lH) ,3.18(d,J=12Hz,lH) ,2.41(dd,J=12,2Hz,2H), 2·02-1·91(m，2H)，1·86-1·76(m，6H)，1·26(s，3H)，0·64(s，3H)。
[0059]
[0060] 化合物20的制備：與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物7和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min.反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O-Tgc/H NMR(400MHz，CDCl3)S:7.39(d，J = 8Hz，lH)，7.07(s，lH)，7.00(s， lH)，6.82(m，lH)，4.88(m，lH)，4.73(s，2H)，4.54(d，J=12，lHz)，3.96(m，2H)，3.43(m，lH)， 3.16(d，J = 12，lHz)，2.5(m，2H)，1.18(s，3H)，0.62(s，3H)。
[0061]
[0062]化合物9的制備:與化合物1的制備過程類似，向100ml反應(yīng)瓶中依次加入0.5ml 2-巰基噻唑、0.27g甲醇鈉、50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0°C。另將3.0g 化合物dl溶于10ml丙酮中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh,再回流反應(yīng)15min。反 應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml飽和NaCl 溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體2.3g。4 NMR(400MHz，CDC13)δ : 7.60(d，J = 8Hz，lH)，7.50(d，J = 8Hz)，6.98(t，J=12Hz，lH)，4.67(d，J=12Hz，2H)，4.72-4.69(m,2H) ,3.96(d,J=12Hz,lH) ,3.79(d,J = 8Hz,lH) ,3.56-3.53(m,lH) ,3.18(d,J = 12Hz,lH),2.41(dd,J=12,2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.41(s,3H), 1.38(s,3H),1.26(s,3H),0.93(s,3H)〇
[0063]
[0064] 化合物21的制備：與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物8和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min。反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O-egc/H NMR(400MHz，CDCl3)S:7.60((1, J = 8Hz，lH)，7.50((1,J = 8Hz) ,6.98 (t，J=12Hz，lH)，4.67(d，J=12Hz，2H)，4.72-4.69(m，2H)，3.96(d，J=12Hz，lH)，3.79(d，J = 8Hz, 1H),3.56-3.53(m,lH) ,3.18(d,J=12Hz,lH) ,2.41 (dd,J= 12,2Hz,2H) ,2.02-1.91 (m，2H)，1.86-1.76(m，6H)，1.26(s，3H)，0.62(s，3H)。
[0065]
1234 化合物10的制備：與化合物1的制備過程類似，向100ml反應(yīng)瓶中依次加入0.6ml 2-巰基吡嗪、0.27g甲醇鈉、50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0°C。另將 3.0g化合物dl溶于10ml丙酮中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh，再回流反應(yīng) 2 15min。反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml 飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體2.5g。4 NMR(400MHz， CDCl3)5：8.84(s,lH),8.72(d ,J = 8Hz,lH) ,8.64(d ,J = 8Hz, 1H) ,6.98(t ,J = 8Hz , 1H) ,4.96 3 (m,lH),4.88(d,J=16Hz,2H) ,4.74(d,J = 8Hz,2H) ,3.96(d,J=12Hz,lH) ,3.53-3.47(m, 4 lH),3.17(d,J=12Hz,lH),2.35(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.41(s,3H), 1.36(s，3H)，1.26(s，3H)，0.90(s，3H)。
[0067]
[0068] 化合物22的制備：與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物9和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min。反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O-Tgc/H NMR(400MHz，CDC13)S:8.82(s，1H)，8.70((1,J = 8Hz，lH),8.66((1,J = 8Hz,lH),6.98(t ,J = 8Hz,lH),4.94(m,lH),4.89(d ,J=16Hz,2H),4.76(d ,J = 8Hz,2H), 3.94(d ,J=12Hz,lH),3.52-3.48(m,lH) ,3.16(d ,J= 12Hz , 1H), 2.36(m, 2H), 2.06-1.88(m, 2H)，1·77-1·62(m，6H)，1·26(s，3H)，0·64(s，3H)。
[0069]
1234 化合物11的制備：與化合物1的制備過程類似，向100ml反應(yīng)瓶中依次加入0.7ml 2-巰基嘧啶、0.27g甲醇鈉、50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0 °C。另將 3.0g化合物dl溶于10ml丙酮中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh，再回流反應(yīng) 2 15min。反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml 飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體2.5g。4 NMR(400MHz， αχη3)δ: 8· 50-8.46(m，2H) ,7.42-7.39(m，lH)，6.97(t，J = 8Hz，lH)，4.95(s，lH)，4.86(s， 3 lH),4.77(m,2H),4.70(d,J=6Hz,lH),4.15-4.07(m,lH),3.96-3.93(m,lH),3.53-3.47(m, 4 lH),3.18-3.13(m,lH),2.40(m,2H),2.17(m,lH),1.95-1.92(m,2H),1.77-1.75(m,6H), 1.40(s,3H),1.36(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)〇
[0071]
[0072] 化合物23的制備:與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物10和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min。反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O.eg。1!! Mffi(400MHz，CDCl3)S:8.50-8.46(m，2H)，7.42-7.39(m，lH) ,6.97 (t，J = 8Hz，lH)，4.95(s，lH)，4.86(s，lH)，4.77(m，2H)，4.70(d，J = 6Hz，lH)，4.15-4.07(m， 1H),3.96-3.93(m，lH)，3.53-3.47(m，lH)，3·18-3.13(m，lH)，2.40(m，2H)，2·17(m，lH)， 1·95-1·92(m，2H)，1·77-1·75(m，6H)，1·26(s，3H)，0·66(s，3H)。
[0073]
化合物12的制備：向100ml反應(yīng)瓶中依次加入0.8ml間氯苯硫酚、0.27g甲醇鈉、 50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0°C。另將3.0g化合物dl溶于10ml丙酮 中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，加畢，室溫反應(yīng)lh，再回流反應(yīng)15min。反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲 醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲燒溶解，60ml水洗，60ml飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉干燥， 過濾，旋干，柱層析，得白色固體2·88</Η NMR(400MHz，CDCl3)S:7.62(s，lH)，7.22-7.30(m， 3H)，7.07(t，J = 8Hz，lH)，4.80(d，J = 5Hz，2H)，4.72(s，lH)，4.04(d，J=12Hz，2H)，3.50-3.58(m,lH),3.20(d ,J=12Hz,lH), 2.33(dd,J= 10,2Hz,2H), 1.99-1.90(m,2H), 1.84-1.72 (m,6H),1.40(s,3H),1.36(s,3H),1.26(s,3H),0.92(s,3H)〇
[0075]
[0076] 化合物24的制備:與化合物13的制備方法類似，將1 g化合物10和30ml 70 % HAc溶液 加入50ml反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?5min。反應(yīng)畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) pH至中性，再用二氯甲烷(50ml X3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層 析，得白色固體O-Sgc/H NMR(400MHz，CDC13)S:7.62(s，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.07(t，J = 8Hz,lH) ,4.80(d,J = 5Hz,2H),4.72(s,lH),4.04(d,J=12Hz,2H),3.50-3.58(m,lH),3.20 (d,J=12Hz,lH) ,2.33(dd,J= 10,2Hz,2H), 1.99-1.90(m,2H) ,1.84-1.72(m,6H) ,1.26(s, 3H),0.64(s,3H)〇
[0077] 藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)采用前列腺腫瘤細(xì)胞PC-3,待細(xì)胞生長至對數(shù)生長期時(shí)用胰酶消化細(xì) 胞，10wt%FBS的培養(yǎng)液中和胰酶后，800g，5min離心收集細(xì)胞，除去上層液體，用含有10% FBS的RPMI-1640培養(yǎng)液重懸細(xì)胞沉淀，并調(diào)節(jié)細(xì)胞濃度至4X104/ml，在96孔培養(yǎng)板中加入 細(xì)胞懸液1〇〇μ1，使每孔細(xì)胞數(shù)為4 X103個，設(shè)空白組(不含細(xì)胞和藥品）和對照組(含有細(xì) 胞，但無藥品）。37°(：，5%0)2條件下培養(yǎng)24h，使細(xì)胞貼壁，重新進(jìn)入生長周期。設(shè)置5組藥品 的濃度梯度，每組5個復(fù)孔，藥物終濃度設(shè)為100，50，25，12.5，6.25ng/mL (脂溶性藥物3mg用 lml EtOH溶解為30mg/ml的母液，再根據(jù)需要用細(xì)胞培養(yǎng)液進(jìn)行稀釋，使EtOH的含量不超過 1%)，加入藥物前，更換細(xì)胞培養(yǎng)液，將對應(yīng)濃度的藥物同細(xì)胞培養(yǎng)液混合均勻后添加入96 孔板對應(yīng)的細(xì)胞中（每孔1〇〇μ1);對照組加入相同體積的培養(yǎng)液。在37°C，5%⑶:^條件下培 養(yǎng)繼續(xù)培養(yǎng)48h后更換新的細(xì)胞培養(yǎng)液并在每孔中加入10μ1 CCK-8細(xì)胞增殖檢測試劑，37 °C，5 % C02條件下孵育3h后，在450nm波長下用酶標(biāo)儀測定對應(yīng)吸光度值(Α值）。陽性對照藥 采用臨床上抗腫瘤藥物紫杉醇(泰素)為對照藥品。
[0078] 生長抑制率=(對照組的A值-實(shí)驗(yàn)組的A值)/(對照組-空白組）的A值X 100%。部 分化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表。
[0079] 部分優(yōu)選化合物對前列腺癌細(xì)胞的抑制作用
[0080]
[0081]
[0082] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所制備的大部分化合物具有優(yōu)良的抑制前列腺癌細(xì)胞生長的活 性。其中，部分化合物與臨床使用的抗腫瘤藥物泰素對前列腺癌細(xì)胞的抑制活性相當(dāng)，而有 的化合物的活性甚至更好，是潛在的抗前列腺癌藥效活性物質(zhì)。
[0083] 以上實(shí)施方式僅用于說明本發(fā)明，而并非對本發(fā)明的限制，有關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，還可以作出各種變化和變型。因此所有 等同的技術(shù)方案也屬于本發(fā)明的范疇。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類如通式（I)或（II)所示結(jié)構(gòu)的含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備治療前列腺癌藥 物中的用途：所述的R為苯環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)為吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噻唑環(huán)、嘧啶環(huán)、噻吩環(huán)或哌啶環(huán)； 苯環(huán)或雜環(huán)上用烷基、鹵原子、硝基、甲氧基或羥基取代基進(jìn)行取代，取代基的位置為鄰位、 間位或?qū)ξ唬Y(jié)構(gòu)中的12位是手性碳，其構(gòu)型為R構(gòu)型或S構(gòu)型。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述如通式（I)或（II)所示結(jié)構(gòu)的含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的光學(xué) 異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物在制備治療前列腺癌藥物中的用途。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述如通式（I)或（II)所示結(jié)構(gòu)的含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的溶劑 合物在制備治療前列腺癌藥物中的用途。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述如通式（I)或（II)所示結(jié)構(gòu)的含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的藥學(xué) 上可接受的鹽在制備治療前列腺癌藥物中的用途。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一類如通式（I)或（II)所示結(jié)構(gòu)的含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物在 制備治療前列腺癌藥物中的用途，其特征在于該含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物為包括如下結(jié) 構(gòu)：
【文檔編號】A61P35/00GK106038560SQ201610363970
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月26日
【發(fā)明人】程純?nèi)? 劉義, 馬清萍, 梁仁明, 梁興勇, 丁杰
【申請人】四川理工學(xué)院