專利名稱：抗癌藥物水朝陽內(nèi)酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的化學(xué)成分，具體是一種抗癌藥物的化學(xué)成分。
癌癥是威脅人類生命的兇惡敵人，長期以來人們一直在尋找有效的治療藥物，但至今尚未尋找到療效好而副作用小的藥物。
本發(fā)明的目的在于提供一種療效高、使用安全的抗癌藥物。
本發(fā)明提供的抗癌藥物名稱為水朝陽內(nèi)脂(簡稱化合物A)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是
該藥物是一種白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)187-189℃，分子式C17H22O5分子量306，易溶于氯仿，溶于熱的乙醚、石油醚及醇中，冷時(shí)微溶。溶于堿液，加酸析出，雷蒙德(Raymond)試劑呈紫色。鹽酸胺反應(yīng)陽性。于紫外210nm有最大吸收。紅外有酯和內(nèi)酯及環(huán)戊酮吸收峰(1785，1735，1710，1670Cm-1)。HNMR及13C NMR DEPT譜顯示17個(gè)碳及22個(gè)氫原子信號(hào)，由三個(gè)甲基(一個(gè)為?；?，四個(gè)亞甲基(其中一個(gè)為末端烯基)，五個(gè)次甲基(其中兩個(gè)與氧結(jié)合)，及五個(gè)季碳(一個(gè)酮碳，二個(gè)酯碳，一個(gè)烯碳)組成。質(zhì)譜給出了306的分子量，提示該藥物為一倍半萜內(nèi)酯。
1、乙酰基的位置將化合物經(jīng)水解后，得去乙?；乃馕顰a經(jīng)IR圖檢查已無乙酰基峰而出現(xiàn)羥基峰(3490-3380強(qiáng))。將Aa與A的核磁共振圖比較發(fā)現(xiàn)σ5.51Hd向高場移動(dòng)到σ4.15ppm，并出現(xiàn)可被重水變換的羥基峰σ4.71HBr。經(jīng)去偶試驗(yàn)，當(dāng)照射σ5.51HD峰時(shí)，σ3.05ppm峰出現(xiàn)簡化。當(dāng)照射3.05峰時(shí)，σ4.5、5.5、5.9、6.15等峰均出現(xiàn)改變，從而確定乙?；挥贑6位，σ5.9、6.15的末端烯基位于內(nèi)脂環(huán)C11位上。從C6位氫峰形為d峰可知C5位為季碳。
2、酮基的位置13C NMR譜給出了σ-218.2的酮碳峰，IR(1735Cm-1)提示分子中有環(huán)戊酮，因此酮基應(yīng)在A環(huán)上，從氫譜上無2H單峰及偶合關(guān)系和裂分的復(fù)雜程度推測酮基不在C3位上，而可能位于C2或C4上，從去偶試驗(yàn)知A環(huán)上的氫化學(xué)位移均在σ1.25-σ2.23之間。當(dāng)照射σ1.17的甲基峰時(shí)，σ1.5、1.7、2.3等峰均出現(xiàn)簡化改變。而照射C8位的σ5.5時(shí)，以上峰基本無改變。再比較A與近似物(1.化學(xué)學(xué)報(bào)41(3)254，1983;2.J，arg，chem 39(14)2013，1974;3.J，arg，chem 461356，19814.C.A 8163800d，1974)的碳譜發(fā)現(xiàn)，化合物AC5位的化學(xué)位移較靠低場，為σ56.06。表明C5除受C6位羥基影響外，附近還有一個(gè)影響較大的基團(tuán)。而C1位的化學(xué)位移為σ46.66，與C2位無取代的化合物位移相似，因此認(rèn)為酮基位于C4位。
3、質(zhì)譜、紫外、紅外、核磁測試數(shù)據(jù)如表所示表1、紫外吸收光譜吸收峰及解析列表
表2、紅外吸收光譜吸收峰及解析列表
表3 水解物Aa紅外吸收光譜吸收峰及解析列表
<p>表4、水解物Aa紫外吸收光譜的吸收峰及解析列表
表5、水解物Aa的13C核磁共振解析表(400MHz重氫吡啶)
表6、化合物A的核磁共振氫譜解析表儀器Bruker-400 溶劑氯仿
表7、化合物A的質(zhì)譜數(shù)據(jù)及解析表
表8、水解物Aa質(zhì)譜數(shù)據(jù)及解析表
表9、化合物A的13C核磁共振解析表(400MHz氯仿)
表10、水解物Aa核磁共振氫譜解析表儀器Bruker-400 溶劑重氫吡啶
實(shí)施例本化合物可用下述方法提取將水朝陽草1Kg(Inula helianthus Aquatica C′Y′Uu ex ling)置索氏提取器中，加入石油醚(60-90℃)2Kg，水浴鍋上加熱，回流提取，冷時(shí)即有結(jié)晶析出，過濾，經(jīng)甲醇反復(fù)重結(jié)晶，即得水朝陽內(nèi)酯類成分，再經(jīng)硅膠柱層(樣品∶硅膠＝1∶200，氯仿洗脫，硅膠G薄層層析檢查(展開劑氯仿，顯色劑雷蒙德-Raymond試劑)，合并相同部分，甲醇結(jié)晶，可分得約占上柱量90%的水朝陽內(nèi)酯，內(nèi)酯得率可達(dá)3-5‰。
藥效學(xué)研究證明，體外試驗(yàn)對(duì)人的肺、胃、腸、宮頸、鼻咽、膀胱等癌細(xì)胞及白血病細(xì)胞均有明顯的殺傷作用及生長抑制作用，ID30為0.1mg/kg，ID50為1mg/kg，ID90為4mg/kg。推薦臨床用量為1mg/kg，對(duì)正常細(xì)胞無明顯損傷作用。體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)小鼠體內(nèi)腫瘤，如艾氏腹水癌，S180，U14，肝癌，胰腺癌等多種腫瘤均有療效，對(duì)腹水癌療效P＜0.01，實(shí)體瘤療效P＜0.05。腹腔、灌胃、肌注等途徑給藥均有效，有效劑量iP為30mg/kg，im為30mg/kg，Po為200mg/kg。
安全性研究毒理學(xué)研究證明，小鼠LD50ip為270mg/kg，po為1400mg/kg，大鼠及狗的急性慢性毒性及長期毒性試驗(yàn)未見血象，心，肝，腎功能及骨髓，腦等的毒性反應(yīng)，給狗快速靜脈注射可引起血壓下降，但可用間羥胺及麻黃鹼有效地防治，其中三只狗各重復(fù)進(jìn)行三次試驗(yàn)，每次間隔一個(gè)月，每次試驗(yàn)用藥量(一日內(nèi))達(dá)人劑量的10倍，第三次試驗(yàn)結(jié)束處死，取心、肝、脾、腎、肺等臟器組織石臘切片檢查，未見異常改變，研究結(jié)果證明，本發(fā)明提供的水朝陽內(nèi)酯是國際首創(chuàng)的抗癌新藥，具有穩(wěn)定性良好，具有抑癌作用，而毒性小，可試用于臨床。是一種具有很好開發(fā)前景的抗癌藥物。
權(quán)利要求
1.一種治療人體疾病的藥物，其特征是該藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)為，
該藥物是一種白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)187-189℃，分子式C17H22O5，分子量306，易溶于氯仿，溶于熱的乙醚，石油醚及醇中，冷時(shí)微溶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物，其特征是這種藥物可用下述方法提取，將水朝陽草1Kg(Inula helianthus Aquatica C′Y′Uu ex ling)置索氏提取器中，加入石油醚(60-90℃)2Kg，水浴鍋上加熱，回流提取，冷時(shí)即有結(jié)晶析出，過濾，經(jīng)甲醇反復(fù)結(jié)晶，即得水朝陽內(nèi)酯類成分，再經(jīng)硅膠柱層(樣品∶硅膠＝1∶200，氯仿洗脫，硅膠G薄層層析檢查(展開劑氯仿，顯色劑雷蒙德-Raymond試劑)，合并相同部分，甲醇結(jié)晶，可分得約占上柱量90%的水朝陽內(nèi)酯，內(nèi)酯得率可達(dá)3-5‰。
3.一種治療人體疾病的藥物，其特征是對(duì)人的肺、胃、腸、宮頸、鼻咽、膀胱等癌細(xì)胞及白血病細(xì)胞均有明顯的殺傷作用及生長抑制作用。
全文摘要
抗癌藥物水朝陽內(nèi)酯。該藥物是一種白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)187—189℃，分子式C
文檔編號(hào)C07D307/93GK1089945SQ9310068
公開日1994年7月27日 申請(qǐng)日期1993年1月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月4日
發(fā)明者陳昆昌, 胡美英, 梁明達(dá), 賈偉 申請(qǐng)人:昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院