專利名稱：11β-芳基-4-雌烯及其藥物上適宜的酸加成鹽的制藥應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的11β-芳基-4-雌烯及其藥物上適宜的酸加成鹽，以及它們的制備方法、含有該化合物的藥物組合物、在制備藥物上的應(yīng)用和為此所需的新的中間產(chǎn)物， 式中X表示氧原子，肟基N-OH或2個氫原子，R1表示氫原子或甲基，R2表示羥基，C1-C10-烷氧基-或C1-C10酰氧基，R3表示氫原子、-(CH2)nCH2Z基(其中n表示0，1，2，3，4或5，Z表示氫原子，氰基或殘基-OR5，其中R5表示H、C1-C10-烷基或C1-C10-酰基)，-(CH2)mC＝C-Y基(其中m表示0，1或2，Y表示氫原子、氟、氯、溴或碘原子，C1-C10-羥烷基-，C1-C10-烷氧基烷基-，C1-C10酰氧基烷基)，-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)kCH2R6(其中p表示0或1，k表示0，1或2，R6表示氫原子，羥基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-酰氧基)，或R2和R3一起構(gòu)成下式的殘基 R4表示氫原子、氰基、氯、氟、溴和碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C8-烷基，-?；?或烷氧基烷基，氨基 (其中R7和R8各自為氫原子或C1-C4烷基)，或相應(yīng)的氨基氧化物 或-OR9基或-S(0)iR9(其中i表示0，1或2，R9表示氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基苯基，烯丙基或2-二甲基氨基乙基)，或式Iα的雜芳基 (其中A表示氮原子、氧原子或硫原子，-B-D-E-依次表示-C-C-C-，-N-C-C-或-C-N-C-，R10表示氫原子，氰基，氯、氟、溴和碘原子，三烷基甲硅烷基，三烷基甲錫烷基直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C8-烷基，-芳基或烷氧基烷基，氨基 或-OR9或-S(O)iR9(其中i，R7，R8和R9的含義與前相同)，或式Iβ的雜芳基 (其中A表示氮原子，-B-D-E-依次表示-C-C-C-，-N-C-C-，-C-N-C-或-C-C-N，R10的含義與前相同)，或表示式Ir的苯基 (其中R10的含義與前相同)。
本發(fā)明還特別涉及X為氧原子的一類化合物。
通式I的R2，R3，R5和Y中所包括的烷氧基，酰氧基，烷基，?；土u烷基各含有1至10個碳原子，而且Y中的烷氧基烷基或酰氧基烷基含有2至10個碳原子。優(yōu)選的烷氧基有甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基，特別優(yōu)選的酰(氧)基有甲酰(氧)基，乙酰(氧)基和丙酰(氧)基。烷基首先是甲基，乙基，丙基，異丙基和叔丁基，優(yōu)選的羥烷基是相應(yīng)的在任意位置上由羥基取代的殘基。
n特別可以考慮的是0.1.2和3；當(dāng)Z＝CN時，尤其可優(yōu)先采用氰甲基(n＝0)。除了上述基團(tuán)外、Y還可優(yōu)先采用氫、氯或溴等原子。
R3中的鏈烯基優(yōu)先選用存在于E或Z構(gòu)型中的丙烯基和丁烯基，即當(dāng)R3為-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)k-CH2-R6時，k優(yōu)先考慮0或1，p表示0。
R6中的烷氧基或酰氧基，可以是直鏈，也可以是支鏈，優(yōu)先考慮甲氧基、乙氧基，丙氧基，異丙氧基，和甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基。
R4中的C1-C8-烷基和烷氧基烷基，首先選用甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基和含所述烷基殘基的烷氧基甲基或1或2-烷氧乙基，R4的C1-C8-酰基則特別優(yōu)先選用乙?；⒈；彤惗□；?。如果R4為氨基 ，則R7和R8最好各為甲基，但乙基也可特別選用，在這種情況下，氮原子的2個殘基或都是乙基或一個為甲基，另一個為乙基。
取代基R9特別優(yōu)先考慮甲基，乙基和2-(二甲基氨基)乙基。
式Iα中的雜芳基優(yōu)先考慮3-噻吩基，3-呋喃基和3-吡咯基，并且R10為氰基、甲氧基或二甲基氨基。
本發(fā)明式Iβ的雜芳基尤其可考慮3-或4-吡啶基，5-嘧啶基，5-噠嗪基或吡嗪基。式Ir中作為取代基R10的苯基優(yōu)先考慮氰基，甲氧基或二甲基氨基，而且這些取代基最好是在苯環(huán)的對位上。
本發(fā)明最佳的化合物如下11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3酮；11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；
11β-[4-(4-氰基苯基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(4-氰基苯基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基]-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(1-羥乙基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(1-羥乙基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-甲氧基甲基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-氰基甲基)-4-雌烯-3-酮；(11β，17β)-4’，5’-二氫-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮；(11β，17β)-3’，4’-二氫-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3，5-二酮；(11β，17β)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17α-[1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇；17β-羥基-3-氧-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；(E)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；(Z)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；17β-羥基-17α-(2-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮；17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；(Z)-11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；(Z)-11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-甲基-4-雌烯-3-酮；(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮；(11β，17β)-11-[4-(5-嘧啶基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮。
通式I的化合物涉及黃體酮競爭性拮抗物(抗促孕素)。除Δ4Δ9-3-氧-發(fā)色團(tuán)外，至不久前所知的全部甾類抗促孕素都優(yōu)先具有取代的11β-苯基(A.Belanger，D.Philibert und G.Teutsch，Steroids37，2742，1981；D.Philibert，T.Ojasoo und J.P.Raynand，Endocrinology10，1850，1977，EP-A057115； G.Teutsch，T.Ojasoo und J.P.Raynand，J.Steroid Biochem.，31，549，1988)。
最近也發(fā)現(xiàn)了源于甾類的抗促孕素，其中出現(xiàn)了11β-芳環(huán)的9-C原子和一個鄰位C原子之間的亞甲橋取代9，10-雙鍵(EP-A0283428)。顯然11β-芳基起著促孕素轉(zhuǎn)變?yōu)榭勾僭兴氐淖饔?。此外，至今還未能成功地制備出一種最相近于黃體酮的抗促孕素，即所謂“抗黃體酮”，這種抗黃體酮沒有9，10-雙鍵，而是除了11β-芳基外，具有“任意的”10β-取代基，例如氫原子。試圖通過用稀無機(jī)酸進(jìn)行短暫處理，使11β-[4-(取代基)-芳基]-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮異構(gòu)為具有4(5)-雙鍵的相應(yīng)化合物，然而毫無困難地實施這種異構(gòu)的條件，即在11-未被取代的系列中將5(10)-上的雙鍵移至4(5)-位上的條件全失敗了(G.Neef，G.Sauer und R.Wiechert，Tet，Let.，24，5205，1983)。
但是現(xiàn)在已找到這些條件，從而出乎意料地能夠成功地實現(xiàn)將5(10)-雙鍵移至4(5)-位上。
在惰性溶劑中和加熱條件下，用酸處理通式II的化合物，即可得到通式Ia的化合物 式中R1和R4與式I相同；R4’與R4相同，并且在所述嚴(yán)格的反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的A表示β-羥基或殘基R2；B表示α(-氫原子，α-穩(wěn)定的殘基R3；或A和B共同表示羰基中的氧原子。
為了進(jìn)行異構(gòu)化，最好加熱至80-120℃，并且是在惰性溶劑如甲苯中進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)時間至少45分鐘，但需要時也可以進(jìn)行24小時或更長時間。
所用的酸可以是無機(jī)酸，也可以是有機(jī)酸，有機(jī)酸中最好是對甲苯磺酸。
如果通式II起始化合物中的取代基R4，A和B能夠受異構(gòu)所需嚴(yán)格的反應(yīng)條件，那么通式Ia的化合物關(guān)系到通式I的最終產(chǎn)物。在這些反應(yīng)條件下，能夠去除4位碳原子上特殊的游離羥基。
但重要的是無論何種情況下，都在異構(gòu)化以后才在C-17-原子上引入取代基R2和R3，并在11β-苯基的4位上形成R4。
根據(jù)通式I化合物中最后所需的取代基R2，R3和R4，在異構(gòu)化以后，按需要可在過渡金屬催化劑存在下通過下列步驟制備通式III的化合物(其中Z為由酮縮二硫醇的被護(hù)酮基) a)在通式Ia的化合物中，當(dāng)A為β-羥基和B為α-氫原子時，根據(jù)需要將17-羥基氧化為17-酮基；和b)將3-酮官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為酮縮二硫醇，把所有其他存在的酮基都進(jìn)行縮酮；但是也可以先進(jìn)行步驟b，后進(jìn)行步驟a，然后c)如果3-酮縮硫醇的化合物中，Rf′甲氧基或羥基，并且在最后所需要的通式I化合物中R4不是甲氧基或羥基時，則根據(jù)需要可在甲氧基化合物分解后，將羥基化合物轉(zhuǎn)化為烷基為C1-C4-烷基的相應(yīng)的全氟烷基磺酸化合物，并且由該化合物直接通過與R4″為Sn(烷基)3或相應(yīng)取代的硼化物R4′-BL2(L表示羥基或烷基)(其中R4″與通式I的R4相同或為R4的互變前體，并且烷基為C1-C4取代的相應(yīng)錫(三烷基)化合物反應(yīng)，也可間接通過在11B-苯基的4位上被錫(三烷基)(其中烷基為C1-C4)取代的由全氟烷基磺酸鹽化合物與Sn2烷基b反應(yīng)得到的化合物，用R4″為Y(其中R4″與通式I的R4相同或為R4的互變前體，Y為離去基團(tuán)尤以鹵原子為佳，以溴原子更佳)的化合物進(jìn)一步處理11β-(4-三烷基甲錫烷基)-苯基化合物，然后d)如果在最后所需要的通式I的化合物中，在甾架的C-17-原子上R2和R3不是羥基或氫原子，或R2和R3不構(gòu)成羰基氧，則可按已知方法引入所需取代基R2和R3，或者先進(jìn)行步驟d，后再進(jìn)行步驟c，在保護(hù)基團(tuán)分解后，根據(jù)需要將游離羥基烷基化或酰基化，并按需要用鹽酸胲將3-酮基轉(zhuǎn)化為3-肟基＞N-OH，或?qū)?-酮基轉(zhuǎn)化為二氫化合物，以及制成藥物上適宜的酸加成鹽。
上述步驟a，b，c和d可按已知方法進(jìn)行。
譬如用奧盆諾爾方法或用鉻酸試劑(瓊斯試劑)或鉻酸-吡啶，將步驟a的羥基氧化為酮基。
作為3-酮官能團(tuán)的保護(hù)基，可優(yōu)先考慮1，2-亞乙基雙硫基，它是在對甲苯磺酸存在下通過3-酮化合物與1，2-乙二硫醇反應(yīng)引入甾族化合物3-C原子的。
先進(jìn)行氧化后再引入保護(hù)基，還是先引入保護(hù)基后再進(jìn)行氧化，兩者均可選用。
反應(yīng)步驟C用于在11β苯環(huán)的對位上形成取代基R4和R4′。如果R4是一個不能經(jīng)受嚴(yán)格的異構(gòu)化條件的取代基，例如烯丙基或乙烯基，則該步驟必不可少。
形成上述取代基的起始化合物可用11β-(4-羥基苯基)化合物，它是由相應(yīng)的甲氧基化合物用甲基硫醇鈉在如二甲基甲酰胺-類溶液中進(jìn)行醚裂得到的。
在堿存在下，如吡啶或4-(二甲基氨基)-吡啶，通過羥基化合物與全氟-(C1-C4)-烷基磺酸酐或-鹵化物的反應(yīng)，可以得到相應(yīng)的11β-[4-(全氟磺酰氧基)苯基]化合物(P.J.Stang，M.Hanack und L.R.Subramanian，Synthesis85，1982)。
在所述情況下，緊接著將11β-芳族化合物與R4″-Sn(烷基)3或R4″-BL2結(jié)合，可以采用兩種方法，一種方法是在過渡金屬催化反應(yīng)中(優(yōu)先用Pd°)，基本上幾乎同時通過所需取代基取代或在其前階段除去全氟烷基磺酸鹽離去基團(tuán)(芳基與錫化合物結(jié)合J.E.McMurry and S.Mohanraj，Tetrahedron Letters，24，No.27，S.2723-2726，1983；X.Lu und J.Zhu，Communi-cations，S.726-727，1987；Q.-Y.Chen und Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters27，No.10，S.1171-1174，1986；S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera undG.Ortar，Tetrahedron Letters，27，No.33，S.3931-3934，1986 ； A.M.Echavarren und J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.1987，109，S.5478-5486；與硼化物結(jié)合Synthesis936，1984；Chem.Pharm.Bull.，33，4755，-4763，1985；J.Org.Chem.，49，5237-5243，1984；Bull.Chem.Soc.Jpn.，61.3008-3010，1988)，另一種方法是由全氟烷基磺酸鹽化合物經(jīng)中間的過渡金屬的催化，制取相應(yīng)的三有機(jī)甲錫烷基化合物，優(yōu)先制取三正烷基甲錫烷基化合物(J.K.Stille，Angew.Chem.98，1986，S.504-519)。接著在反應(yīng)釜中，將其與鹵原子，最好是溴或碘取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳族化合物反應(yīng)(Y.Yamamoto，Y.Azuma，H.Mitoh，Communications，S.564-565，1986；T.J.Bailey.Tetrahedron Letters，27，No.37，S.4407-4410，1986)，需要時該芳族化合物也可帶其它取代基；這就表明11-苯基進(jìn)行了所需的取代或具有所需取代的前體。
這種與在11β-苯環(huán)的4位上與三氟甲磺酸鹽基的甾族化合物的大量反應(yīng)，已在EP-A-0283428中作過介紹。
游離羥基可按已知方法烷基化或?；?br> 二烷基胺可通過適當(dāng)?shù)难趸?，如過氧化氫或過酸，轉(zhuǎn)化為所需的N-氧化物(參閱Kontakte，達(dá)姆施塔特，1986，3，S.12)。
在11β-苯環(huán)帶二烷基胺取代基的化合物可在非質(zhì)子傳遞的溶劑中，如二噁烷，苯或甲苯，并在高溫條件下，與溴化氰反應(yīng)(按Braun的胺分解，這個方法類似于Org.Reactions7，198，1953，K.W.Bentley，Trchniques of Organic Chemistry 11，773，1963和Houben-Weyl，5/4，151，1960中所介紹的方法)，能夠以高得率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的(N-氰基-N-烷氨基芳基)衍生物。
根據(jù)最終產(chǎn)物中最后所需的 ?？砂匆阎椒ㄟ€原為相應(yīng)的二烷基胺化合物(例如用二異丁基氫化鋁的甲苯溶液還原為N-甲酰基-N-烷氨基苯基中間產(chǎn)物后，再用氫化鋁鋰還原)或N-H-N-烷基化合物(例如用氫化鋁鋰或用鋰的氨溶液)?？筛鶕?jù)需要，按文獻(xiàn)記載的已知方法將最后所得化合物?；?，然后可根據(jù)需要按已知方法用氫化鋁鋰，再還原為新的二烷基胺衍生物(參閱DE3623038)。
最后在步驟D中，如果一開始R2就不含甲氧基或羥基，R3不含氫原子，或R2和R3不共同構(gòu)成羰基氧，那么就可在17-C原子上引入最后所需要的取代基R2和R3。進(jìn)行這種引入的方法類似于文獻(xiàn)中記載的方法(例如J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company，1972，Vol.1und2；Terpenoidsand Steroids，Specialist Periodical Report，The ChemicalSociety，London，Vol.1-2)，通過親核加成到C-17酮上。
用通式MC≡C-Y’的金屬化合物(Y’表示炔基保護(hù)基)，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，可引入R3的取代基-C≡C-Y(Y的含義同上)。
金屬有機(jī)化合物也可就地形成并與17-酮反應(yīng)。因此，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，并旦在醇或氨的存在下，就能使乙炔和堿金屬尤其是鉀，鈉或鋰對17-酮發(fā)生作用。堿金屬也可以一種甲基鋰或丁基鋰的形式起作用。特別適宜的溶劑是二烴基醚，四氫呋喃，二噁烷，苯和甲苯。
17位上的3-羥基丙炔、3-羥基丙烯或3-羥基丙烷的引入可通過17-酮與炔丙醇(3-羥基丙炔)的二價陰離子反應(yīng)，例如與就地產(chǎn)生的炔丙醇二鉀鹽反應(yīng)，生成17α-(3-羥基丙炔-1-基)-17β-羥基衍生物，或與3-羥基丙炔的金屬衍生物反應(yīng)，例如與1-鋰-3-(四氫吡喃-2’-基氧)-丙炔-1-基-1-化合物反應(yīng)，生成17-[3-(四氫吡喃-2’-基氧)-丙炔-1-基]-17β-羥基衍生物，然后可將它們氫化為17-(3-羥丙基-或羥丙烯基)-17β-羥基化合物。氫化可在室溫常壓下，在加有貴金屬鉑或鈀的溶劑中進(jìn)行，如甲醇，乙醇，丙醇，四氫呋喃(THF)或乙酸酯。
按相應(yīng)的方法，用炔丙醇的同系物引入同系的羥基炔烴，羥基烯烴和羥基烷烴基團(tuán)。
在羥丙烯基為Z構(gòu)型雙鍵的化合物可通過用失活貴金屬催化劑氫化炔鍵形成(J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in SteroidChemistry，Van Nostrand Reinhold Company 1972，S.134；和H.O.HouseModern Synthetic Reactions 1972，S.19)。可以考慮的失活貴金屬催化劑，例如有在胺存在下的10％鈀-硫酸鋇或加乙酸鉛(II)的5％鈀-碳酸鈣。在吸收等量的氫以后終止氫化。
在羥基丙烯基中為E構(gòu)型的雙鍵化合物可按己知方法還原炔鍵形成。在文獻(xiàn)中已有大量介紹將炔烴轉(zhuǎn)化為交叉結(jié)構(gòu)烯烴的方法，例如用鈉的氨溶液還原(J.Am.Chem.Soc.63，1941，216)，用氨基鈉的氨溶液還原(J.Chem.Soc.1955，3558)，用鋰的低分子胺溶液還原(J.A.Chem.Soc.77，1955，3378)，用甲硼烷還原(J.Am.Chem.Soc，93，1971，3395和94，1972，6560)，用二異丁基氫化鋁和甲基鋰還原(J.Am.Chem.Soc.89，1967，5085)，尤其是用氫化鋁鋰/醇化物還原(J.Am.Chem.Soc.89，1967，4245)。另一個方法是在水或溶于弱酸的二甲基甲酰胺存在下，用硫酸鉻(II)還原炔鍵(J.Am.Chem.Soc.86.1 964，4358)，一般說來，還原是在氧化階段的替換中，通過過渡金屬化合物的作用完成。
羥基烷烯的引入也可直接通過加入相應(yīng)的金屬羥基烷烯基化合物完成，例如加入1-鋰-3-(四氫吡喃-2’-基氧)-丙-1(E)-烯(J.Org.Chem.40，2265)或1-鋰-3-(四氫吡喃-2’-基氧)-丙-1(Z)-烯(Synthesis 1981，999)。同系物也同樣可用這種方法引入。
17位上3-羥丙烷的引入同樣可以直接通過17-酮與3-鹵代丙醇的金屬衍生物反應(yīng)，此時羥基在金屬化步驟中作為醇化物(TetrahedronLetters 1978，3013)或被護(hù)官能團(tuán)(J.Org.Chem.37，1947)，得到17-(3-羥基丙基)-17β-羥基-化合物或末端羥基受保護(hù)的化合物。保護(hù)基例如有乙氧基乙基，四氫吡喃基和甲氧基甲基。
如果所需式I最終產(chǎn)物的R2/R3為下式 X＝1或2則可按已知方法采用瓊斯試劑，褐石，鉻酸吡啶鎓，氯鉻酸吡啶鎓，鉻酸吡啶或Fetizon試劑碳酸銀/硅藻土，氧化17-(3-羥丙基)-或17-(4-羥丁基化合物(Compt.rend.267.1968.900)。
R2/R3具有下式含義的式I的最終產(chǎn)物 X＝1或2則可通過相應(yīng)的17-(3-羥丙-1-(Z)-烯基-或17-(4-羥丁-1-(Z)烯基-17-β-羥基-離析物的閉環(huán)反應(yīng)得到。在鈀/活性炭接觸中將不飽和的5或6環(huán)螺醚氫化為飽和的螺醚。
按已知方法由17-酮通過17-螺環(huán)氧化物或用HCN分解螺環(huán)氧化物(按Z.Chem.18.1978，259-260所述方法)形成17-氰甲基支鏈。
17-羥乙?；ф湹囊胍部刹捎靡阎椒ǎ缭贘.Org.Chem.(47，1982，2993-2995)，Chem.Ber.(113，1984，1184)或美國專利US-4600538中所述方法。
游離羥基可按已知方法烷基化或?；?。
如果需要也可按步驟d所述，先引入取代基R2和R3，再接著按步驟C所述形成取代基R4，視第二步驟的條件是先引入取代基還是先形成取代基而定。
還留存的保護(hù)基可按常規(guī)方法分解。
得到的X為氧原子的通式I化合物，如果需要，可在叔胺存在下和-20至+40℃溫度條件下，通過與羥基胺鹽酸化物轉(zhuǎn)化為肟(式I的X為肟基NOH，羥基可以順式穩(wěn)定，也可以反式穩(wěn)定)。適宜的叔堿例如有三甲胺，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，1，5-二氮二環(huán)[4，3，0]壬-5烯(DBN)和1，8-二氮二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)，優(yōu)先選用吡啶。
為去除3-氧基而得到X為2個氫原子的通式I的最終產(chǎn)物例如可按DE-A-2805490中所述方法，通過還原分解酮縮硫醇來完成。
通式I的新化合物及其藥物上適宜的酸加成鹽都是非常有意義的藥物，對促孕素受體有很強(qiáng)的親和力，并且具有很高的抗促孕素和抗糖皮質(zhì)激素以及抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄性激素的性質(zhì)。這些重要的生物活性可以用于醫(yī)學(xué)目的。
這種具有顯著抗促孕素活性的活性物質(zhì)適宜于促使流產(chǎn)，因為它們排除受體保持妊娠所必須的黃體酮。因此，從用于控制性交后受孕能力的角度來看，具有很重要的意義。此外，新化合物還可用于治療子宮內(nèi)膜疾病。
上述活性物質(zhì)還可用于治療激素失調(diào)，閉經(jīng)和引產(chǎn)。
此外，它們還可用于治療由激素引起的癌癥。
本發(fā)明通式I的化合物及其藥物上適宜的酸加成鹽還具有抗糖皮質(zhì)素活性，因此可用作治療由皮質(zhì)素誘發(fā)的障礙(青光眼)和防治長期用糖皮質(zhì)素治療引起的副作用(柯興氏綜合癥)的藥物。上述活性物質(zhì)也可用于防治由于糖皮質(zhì)素分泌過多引起的障礙，主要是肥胖癥，動脈硬化，高血壓，骨質(zhì)疏松，糖尿病和失眠癥。
本發(fā)明通式I的化合物及其藥物上適宜的酸加成鹽，具有抗雄激素活性，可用于治療肥大癥和前列腺癌，還可用于特殊治療婦女雄激素征狀病理性產(chǎn)生毛發(fā)(多毛癥)，由于雄性激素產(chǎn)生的脫發(fā)癥以及痤瘡和皮脂溢患者的皮質(zhì)腺功能不斷提高，對治療這些病癥都能產(chǎn)生有利的影響。
本發(fā)明還涉及以通式I的化合物及其藥物上適宜的酸加成鹽為基礎(chǔ)的藥物，需要時可與常規(guī)的助劑和載體物質(zhì)合用。
本發(fā)明化合物及其鹽可按已知配制方法，制成經(jīng)腸道的，經(jīng)皮的，不經(jīng)腸道的，或局部使用的各種藥物制劑。可制成片劑，糖衣丸，膠囊，顆粒劑，栓劑，移植小丸，無菌注射水溶液或油劑，懸浮液或乳劑，軟膏劑，乳膏劑和凝膠劑。
上述活性物質(zhì)可與藥典中常規(guī)助劑相混合，例如阿拉伯膠，滑石，淀粉，甘露醇，甲基纖維素，乳糖，如Tweens或Myrj一類表面活性劑，硬脂酸鎂，水或非水載體，石蠟衍生物，濕潤劑，分散劑，乳化劑，防腐劑和矯味芳香劑(例如香精油)。
本發(fā)明還涉及至少含有一種本發(fā)明化合物或其藥物上適宜的酸加成鹽作為活性組分的藥物組合物。作為本發(fā)明產(chǎn)物的酸加成鹽，尤其可使用氫氯化物和甲磺酸鹽。劑量單位約含1-100mg活性物質(zhì)。本發(fā)明化合物的人用劑量每天約1-1000mg。
流產(chǎn)效果作為測定抗孕激素活性的標(biāo)準(zhǔn)。
在約200g重的雌鼠上進(jìn)行了試驗。在動物交配后，通過精子存在陰道涂片中，證明懷孕開始。證明精子已在陰道上的那一天定為懷孕天數(shù)1(＝dlp.c)。
在胚囊營巢d5p.c.至d7p.c后，用需要進(jìn)行試驗的各化合物或溶劑進(jìn)行動物處理。在d9p.c.，將動物殺死，觀察子宮中的植入體和吸收部位。將所有子宮都拍成照片。缺失植入體的、病態(tài)的、出血的、以至異常的營巢都確定為流產(chǎn)。
將試驗物質(zhì)溶于苯甲酸芐酯-蓖麻油混合物(比例1∶4)。每個單劑量的賦形劑的用量為0.2ml，皮下用藥。
通過化合物A至D與歐洲專利0057115所述化合物E在流產(chǎn)作用上的比較，本發(fā)明化合物的優(yōu)點非常明顯。對比化合物E(＝Ru486)與化合物A的區(qū)別僅在于多了一個9(10)雙鍵。
下表所列化合物為A11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮B(Z)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮C(Z)-11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮D(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮E(Z)-4’-[17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧-4-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈F11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(丙炔基)-4，9(10)-雌烯-3-酮。
懷孕老鼠的流產(chǎn)試驗(在d5p.c.d7p.c.進(jìn)行處理，在d9p.c.進(jìn)行尸體解剖)化合物 劑量 流產(chǎn)％(mg/動物/天，皮下) n流產(chǎn)/n總流產(chǎn)A 3，0 4/4(100)1，0 4/4(100)0，3 3/4 (75)B 3，0 4/4(100)1，0 4/4(100)0，3 4/4(100)C3，0 4/4(100)1，0 4/4(100)0，3 4/4(100)0，1 4/4(100)D3，0 4/4(100)1，0 4/4(100)0，3 4/4(100)E3.0 4/4(100)1.0 4/4(100)0.3 4/4(100)0.1 4/4(100)F3.0 4/4(100)1，0 2/4 (50)0，3 0/4 (0)對照溶劑0.2ml-0/5 (0)苯甲酸芐酯/蓖麻油(1∶4)n＝4只老鼠通式II所需中間產(chǎn)物按如下方法制備。
按EP-A-0110434或EP-A-0127864所述方法，制備全部合成所必需的原料化合物A3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5，10α-環(huán)氧-雌-9(11)-烯-17β-醇。
R4＝-N(CH3)2的化合物11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-5(10)-雌烯-3-酮(1M)系通式II的代表性化合物。
在如前所述的條件下，在合成步驟1L中采用另一種親核試劑作為丙炔，也可引入本發(fā)明的其他殘基R2/R3。
在實施例2中，給出了3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-10β，11β-(5-甲氧基-0-亞苯基硫)-雌烷-5α，17α-二醇的制備方法。如實施例1所述，需要時，在類似于實施步驟1L條件下采用其他親核試劑作為丙炔，可得到R4′為甲氧基的通式II的化合物。
按如下所述的反應(yīng)路線，可制備通式II的其他原料化合物(取代基R1，R2，R3，R4′和R4的含義與各通式中的相同)化合物D，E和L涉及通式II的化合物。
反應(yīng)步驟F→I是制備R4′為羥基的一些化合物，這個基團(tuán)可通過分解相應(yīng)的甲醚來引入。
步驟F→I和I→K類似于在異構(gòu)化后形成的三步圖，在11β-芳基的4位上進(jìn)行結(jié)合。
以下的實施例除另有說明外，均用硅膠柱層析進(jìn)行純化，所用洗脫劑是己烷/乙酸乙酯，需要時用高極性混合物。
實施例111β-[4-(二甲基氨基)-苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(1N)A.10β-[(3-氨基苯基)硫]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1A)將750mg 3-巰基苯胺溶于5ml無水THF中，在-40℃下加入3，73ml1.6mol正丁基的己烷溶液。移開冷卻裝置，攪拌30分鐘，再滴加500mg3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5α，10α-環(huán)氧-雌-9(11)-烯-17β-醇的無水THF(4ml)溶液，保持在0℃條件下，接著再在室溫下攪拌2小時。加入15ml NH4Cl飽和溶液于反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯提取，用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，真空抽去溶劑，柱層析后得到484mg 1A，泡沫狀。
B.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-10β-[[3-(甲酰氨基)苯基]硫)-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1b)將0.4ml乙酐和0.17ml甲酸混合，在室溫和氬氣氛下攪拌15分鐘，再加1.0g 1A的吡啶(p.a.5ml)溶液，在室溫和氬氣氛下攪拌2小時。
接著將反應(yīng)混合物置于乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液搖動至pH8左右，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。
柱層析后得到935mg 1B，泡沫狀。
C.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-10β-[[3-(甲基氨基)-苯基]硫]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1C)將9.4g 1B和2.5g氫化鋁鋰在400ml無水THF中，于80℃和氬氣氛下回流加熱1小時。
接著用水水解過量的氫化鋁鋰，并用乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去溶劑。
柱層析后得到8.4g 1C，泡沫狀。
D.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)-10β-[[3-(N-甲酰-N-甲基氨基]-苯基]硫]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1D)按實施例1B進(jìn)行處理。
用量8.6g 1C，3.39ml乙酐，1.4ml甲酸，45ml吡啶(p.a.)。
柱層析后得到6.0g 1D，泡沫狀。
E.10β-[[3-(二甲基氨基)苯基]硫]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1E)將3.95g 1D溶于150ml無水THF中，在0℃和氬氣氛下加入1.46ml10mol甲硼烷甲硫醚的THF溶液。在室溫下攪拌2.5小時。在0℃下緩慢加入4ml甲醇，在空氣中靜置過夜。然后用水和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。柱層析后得到3.6g1E，泡沫狀。
F.10β-[[2-溴-5-(二甲基氨基)苯基]硫]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1F)將5g 1E溶于200ml CCl4，在0℃下加入1.65gN-溴丁二酰亞胺，并在0℃和氬氣氛下攪拌2小時。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，加入NaHCO3飽和溶液，用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除溶劑。
柱層析后得到2.7g 1F，泡沫狀。
G.10β，11β-[5-(二甲基氨基)-0-亞苯基硫]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)雌烷-5α，17β-二醇(1G)將1.7g 1F，1.15ml三正丁基氫化錫和30mg偶氮二異丁腈于115ml甲苯(p.a.)中，在氬氣氛和300瓦熾熱燈光照條件下回流攪拌1小時。
柱層析后得到675mg 1G，泡沫狀。
H.11β-[4-(二甲基氨基)-2-(甲硫基)-苯基]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5(10)-雌烯-17β-醇(1H)300ml氨溶液凝縮在-70℃冷卻瓶中，在-70℃下滴加7.23g 1G的無水四氫呋喃(50ml)溶液，再分次加入521mg鋰，在保護(hù)氣體和同樣溫度下攪拌3小時。滴加1.5ml叔丁醇，再攪拌2小時。加1.5ml甲基碘后，加溫至室溫，用水稀釋?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛。盟礈煊袡C(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析后得到4.34g 1H，白色泡沫狀。
I.11β-[4-(二甲基氨基)-苯基]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5(10)-雌烯-17β-醇(1I)4碎片阮內(nèi)鎳用甲醇洗滌5次，加4.30g 1H的甲醇(200ml)溶液。反應(yīng)混合物在保護(hù)氣體和室溫條件下攪拌16小時，去溶液，殘留物用甲醇洗滌2次，再用二氯甲烷洗滌3次，合并溶液，用玻璃料吸去溶液，真空濃縮，殘留物經(jīng)柱層析后得到2.35g1I，白色泡沫狀。
K.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5(10)-雌烯-17-酮(1K)將2.3g 1I，2.45ml環(huán)己烷和350mg三異丙醇鋁的甲苯(50ml)溶液在保護(hù)氣體下于水分離器中煮14小時，反應(yīng)混合物冷卻后加水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物用氧化鋁(中性，III級)層析，并用己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到2.16g 1K，白色泡沫狀。
L.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-17α-(1-丙炔基)-5(10)-雌烯-17β-醇(1L)在0℃下，在1小時內(nèi)將丙炔引入75ml無水四氫呋喃，使之飽和，然后在0℃下滴加16ml 15％丁基鋰的己烷溶液，在保護(hù)氣體下攪拌1小時，滴加2.1g1K溶液后，在室溫下攪拌20小時，加水，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，殘留物用氧化鋁(中性，III級)層析，用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2.13g 1L，白色泡沫狀。
M.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-5(10)-雌烯-3-酮(1M)將2.11g 1L溶于100ml丙酮中，加入17ml 4n鹽酸水溶液，在保護(hù)氣體和室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)液用碳酸氫鈉飽和溶液中和，并用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)柱層析后得到1.59g1M，白色泡沫狀。
N.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(1N)將509mg對甲苯磺酸于95ml甲苯中，在保護(hù)氣體下加熱煮沸?？焖偌尤?.05g 1M的甲苯(5ml)溶液，在110℃下攪拌45分鐘，加入幾滴三乙胺，冷卻后用碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空干燥。柱層析后得到223mg命題化合物1N，白色泡沫狀。1H-NMR(CDCl3)δ7，27ppm(2H，d J＝8Hz，芳族)；6.67ppm(2H，dJ＝8Hz，芳族)；5.85ppm(IH，s寬，H-4)；3.33ppm(1H，dd b寬J＝6.0Hz，J＝5Hz，H11)2.94ppm(6H，s，H-NCH3)；1.89ppm(3H，s，H-CH3-C≡C-)；0.67ppm(3H，s，H-18).[α]D20＝17.0°(CHCl3；c＝0.505).
化合物1I也可按下述方法制備將1.66g2，2-二甲基-1，3-丙二醇、0.87ml三甲氧基甲烷和150mg對甲苯磺酸加入到2.5g的11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮(制備方法參閱Tet.Let 24，5205，1983)的二氯甲烷(18ml)溶液中。反應(yīng)混合物在保護(hù)氣體和室溫下攪拌14小時，用二氯甲烷稀釋，并用碳酸氫鈉洗滌，水相用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)柱層析后得到2.32g，1I。
實施例23，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-10β，11β-(5-甲氧基-0-亞苯硫基)-雌烯-5α，17β-二醇(2B)的制備A.10β-[(2-溴-5-甲氧基苯基)硫]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(2A)按實施例1A所述步驟進(jìn)行。
用量12.73g 3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5α，10α-環(huán)氧-雌-9(11)-烯-17β-醇于100ml無水四氫呋喃中，22.3g 2-溴-5-甲氧基苯硫酚于182ml無水四氫呋喃中，40ml 2.5mol丁基鋰正己烷溶液。
柱層析后得到17.99g 2A，熔點117-119℃。
B.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-10β，11β-(5-甲氧基-0-亞苯硫基)-雌烷-5α，17β-二醇(2B)按實施例1G步驟進(jìn)行。
產(chǎn)量1.09g 2B，熔點95-97℃。
實施例311β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(3E)的制備A.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(3A)將2.7g 11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮(參閱Tet.Let.24，5205，1983方法制備)的二氯甲烷(270ml)溶液與3.91g對甲苯磺酸，在保護(hù)氣體下，以一天的時間加熱煮沸，加幾滴三乙胺。冷卻后用碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.85g 3A，白色泡沫狀。
B.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-4-雌烯-17β-醇(3B)將0.11ml 1，2-乙二硫醇和3.62mg對甲苯磺酸加到500mg 3A的冰醋酸(5ml)溶液中，反應(yīng)混合物在室溫和保護(hù)氣體下攪拌1小時，然后用2n苛性鈉水溶液堿化。水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到399mg3B。
C.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-4-雌烯-17-酮(3C)將390mg 3B，0.42ml環(huán)己酮和76mg三異丙醇鋁的甲苯(10ml)溶液，在保護(hù)氣體下，在水分離器上煮30小時。冷卻后加水，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮，柱層析后得到330mg 3C，白色泡沫狀。
D.11β-[4-二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-17α-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧)-1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇(3D)在0℃下，將3.66ml15％的丁基鋰己烷溶液加到0.89ml2-(2-丙炔氧基)四氫-2H-吡喃的四氫呋喃(30ml)溶液中，在0℃和保護(hù)氣體下攪拌30分鐘。在同樣溫度下，滴加280mg 3C的四氫呋喃(10ml)溶液。然后在0℃下攪拌2小時，加氯化銨溶液，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到328mg 3D，白色泡沫狀。
E.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(3E)將300mg 3D和2.21g二羥乙酸水合物溶于18ml冰醋酸中，反應(yīng)混合物在保護(hù)氣體和室溫下攪拌1.5分鐘，加2.1ml的4n鹽酸水溶液，再攪拌10分鐘。用碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到135mg 3E。
由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后，得到112mg所述化合物，熔點142-145℃；[α]D20＝+4.0℃(CHCl3；C＝1.000)。
F.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(3F)78mg 3E的乙醇(2ml)和吡啶(2ml)溶液在13mg 10％pd/BaSO4催化劑存在下氫化3小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土吸出，再用乙醇和二氯甲烷洗滌，過濾物真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析并用二氯甲烷/甲醇混合物洗脫，分離得到63mg 3F，白色泡沫狀。
1H-NMR(CD2Cl2)δ7.27ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；6.67ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；5，78ppm(1H，si寬，H-4)；5.68ppm(1H，dddJ＝12.5Hz，J＝5.0Hz，J＝4.5Hz，H-CH＝)；5.63ppm(1H，dJ＝12，5Hz，H-CH＝)；4.32ppm(1H，ddJ＝13.OHz，J＝5，0Hz)；3.28ppm(1H，dd寬J＝6.0Hz，J＝5.0Hz，H-11；2.92ppm(6H，s，H-NCH3)；0.71ppm(3H，s，H-18).
實施例411β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(4K)的制備A.17β-羥基-11β-(4-羥苯基)-5(10)-雌烯-3-酮(4A)將3.27g甲硫醇鈉加到5g 17-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-5(10)-雌烯-3-酮(參閱Tet.Let.24，5205，1983方法制備)的無水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中，反應(yīng)混合物在160℃下攪拌90分鐘。冷卻后用水稀釋，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到4.29g 4A，白色泡沫狀。
B.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-5(10)-雌烯-17β-醇(4B)4.2g 4A、1.72g2，2-二甲基-1，3-丙二醇、1.5ml三甲氧基甲烷和250mg對甲苯磺酸的二氯甲烷(40ml)溶液，在保護(hù)氣體和室溫條件下攪拌14小時，加入碳酸氫鈉飽和溶液，水相用二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到3.25g 4B，白色泡沫狀。
C.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧]苯基]-5(10)-雌烯-17β-醇(4C)在-78℃和保護(hù)氣體下，將1.86ml三氟甲磺酸酐的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到3.2g 4B和4.75g4-(二甲基氨基)-吡啶的二氯甲烷(100ml)溶液中，在-78℃下攪拌2小時，倒入碳酸氫鈉飽和溶液，水相用二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到2.9g 4C，白色泡沫狀。
D.11β-(4-乙?；交?-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]5(10)-雌烯-17β-醇(4D)在2.84g 4C的N，N-二甲基甲酰胺(35ml)溶液中加393mg氯化鋰，在保護(hù)氣體和室溫條件下攪拌15分鐘，再加277mg四(三苯膦)鈀(0)和1.7ml(1-乙氧基乙烯基)三丁基錫烷。反應(yīng)混合物在110℃下攪拌3小時，冷卻后用120ml乙酸乙酯稀釋，再用硅藻土吸去。過濾物用氯化鈉飽和溶液洗滌4次，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.79g 4D，白色泡沫狀。
E.11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮(4E)將1.7g 4D溶于100ml丙酮，加5.4ml 4n鹽酸水溶液，在保護(hù)氣體和室溫下攪拌一小時，用碳酸氫鈉飽和溶液中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.31g 4E，白色泡沫狀。
F.11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(4F)485mg對甲苯磺酸的甲苯(100ml)溶液在保護(hù)氣體下加熱至90℃。500mg 4E溶于5ml甲苯后快速加入，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌1小時，冷卻后加入碳酸氫鈉飽和溶液。水相用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物用硅膠層析，乙酸乙酯/己烷洗脫，得到命題化合物4F 239mg，白色泡沫狀。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90ppm(2H，d)＝8Hz，H-芳族)；7.54ppm(2H，dJ＝8Hz，H-芳族)；5.87ppm(1H，s，H-4)；3.61ppm(1H.dd寬eit J＝9.0Hz，J＝7.5Hz，H-17)；3.42ppm(1H.dd寬eit J＝6.0Hz，J＝5.5Hz，H-11)；2.61ppm(3H，s，H-Ac)；0.52ppm(3H，s，H-18).
11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(4K)的制備G.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(2-甲基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]-4-雌烯-17β-醇(4G)將0.90ml 1，2-乙二硫醇和1.18g對甲苯磺酸加到2.12g 4F的冰醋酸(40ml)溶液中，反應(yīng)混合物在保護(hù)氣體和室溫條件下攪拌5小時，然后用2M苛性鈉水溶液使其堿化。水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。將原料產(chǎn)品溶于80ml二氯甲烷和160ml乙醇，與1.49g固體碳酸鉀一起回流加熱6小時，冷卻過濾溶液后合并。柱層析后得到2.02g 4G，白色泡沫狀。
H.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(2-甲基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]-]-4-雌烯-17-酮(4H)按3C所述方法，由1.95g 4G和2.42ml環(huán)己酮及438mg三異丙醇鋁的甲苯(35ml)溶液，制取1.81g的4H。
IR(KBr)1740cm-1(C＝O)。
I.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(2-甲基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-17β-醇(4I)按1L所述方法，由763mg 4H和5.8ml 15％丁基鋰的己烷溶液于50ml由丙炔飽和的四氫呋喃中，制取779mg的4I。
IR(KBr)2240cm-1(C≡C)。
K.11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(4K)將1.28g N-氯代琥珀酰亞胺和1.83g硝酸銀(I)置于50ml乙腈/水混合物(8∶2)中。在室溫和保護(hù)氣體下，迅速均勻地滴加700mg 4I于3ml丙酮和2ml乙腈溶液。15分鐘后，先后依次加入亞硫酸鈉飽和溶液，碳酸鈉飽和溶液，氯化鈉飽和溶液和二氯甲烷。混合物經(jīng)硅藻土過濾，硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到238mg命題化合物4K，淡黃色泡沫狀。
IR(KBr)2235cm-1(C≡C)，1678cm-1(C＝O)，1664cm-1(C＝O)1H-NMR(CDCl3)δ7.90ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7.54ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；5，88ppm(1H，s寬，H-4)；3，48ppm(1H，dd寬J＝6，5Hz，J＝6，0Hz，H-11)；2，80ppm(1H，m，H-10)；2，60ppm(3H，s，H-Ac)；1，89ppm(3H，s，H-CH3-C≡C-)；0，59ppm(3H，s，H-18)實施例5(Z)-11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(5C)的制備A.3，3-(1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(2-甲基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]-17α-[3-[四氫-2H-吡喃-2-基)氧)-1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇(5A)按3D所述，由1.0g 4H和2.74ml 2-(2-丙炔基氧)四氫-2H-吡喃和11.3ml 15％的丁基鋰己烷溶液于120ml四氫呋喃中，制取1.19g 5A。
B.11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(5B)按4K所述，將1.73g 5A與2.71g N-氯代琥珀酰亞胺、3.87g硝酸銀(I)的丙酮(10ml)溶液、24ml和96ml乙腈反應(yīng)。在60℃下，原料產(chǎn)物與127mg對甲苯磺酸吡啶鎓的含水乙醇(15ml)溶液攪拌2小時。溶液蒸發(fā)至一半體積時，用乙酸乙酯稀釋，用氯化鈉半飽和溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到265mg 5B，淺黃色泡沫狀。
IR(KBr)2235cm-1(C≡C)，1678cm-1(C＝O)，1665cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ7，91ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7，54ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；5，88ppm(1H，s寬，H-4)；4，37ppm(2H，s寬H-CH2OH)；3，48ppm(1H，dd寬J＝6.0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，81ppm(1H，m，H-10)；2，61ppm(3H，s，H-Ac)；0，62ppm(3H，s，H-18).
C.(Z)-11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(5C)按3F所述方法，245mg 5B用60mg 10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(4ml)和乙醇(4ml)溶液氫化，硅膠層析后得到170mg命題化合物5C，由二氯甲烷/二異丙醚結(jié)晶后得到146mg 5C，淺黃色晶體。
熔點225-230℃；[α]D22＝+76.4°(CHCl3；C＝0.500)。
IR(KBr)1680cm-1(C＝O)，1665cm-1(C＝O)。
實施例611β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-17β-醇(6C)的制備A.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-雌烯-17β-醇(6A)
將120ml氨溶液凝縮在-75℃冷卻瓶中，加入91mg鋰。20分鐘后，滴加770mg3B的四氫呋喃(4ml)溶液，分批加入182mg鋰，在-75℃下攪拌2小時，再滴加9ml乙醇。沉淀物在室溫下靜置過夜，然后用水稀釋后，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析后得到350mg 6A，白色泡沫狀。
1H-NMR(CD2Cl2)δ7，27ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；6，63ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；5，40ppm(1H，s寬H-4)；3，51ppm(1H，dd寬J＝9Hz，J＝6Hz，H-17)；3，22ppm(1H，dd寬J＝6Hz，J＝5Hz，H-11)；2，91ppm(6H，s，H-NCH3)；2，46ppm(1H，m，H-10)；0，50ppm(3H，s，H-18).
B.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-雌烯-17-酮(6B)按3C所述方法，由327mg 6A與400μl環(huán)己酮和409mg三異丙醇鋁的甲苯(10ml)溶液，制取225mg 6B。
IR(KBr)1740cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CD2Cl2)δ7，28ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；6，64ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族1)；5，43ppm(1H，s寬，H-4)；；3，29ppm(1H，dd寬J＝5，5Hz，，J＝5Hz，H-11)；2，91ppm(6H，s，H-NCH3)；2，50ppm(1H，m，H-10)；0，63ppm(3H，s，H-18).
C.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-17-醇(6C)按1L所述方法，由215mg 6B與2.1ml 15％丁基鋰的己烷溶液于20ml丙炔飽和的四氫呋喃中，制取207mg 6C。由戊烷/乙酸乙酯結(jié)晶得到168mg所述化合物。
熔點187℃；[α]D22＝-28.3°(CHCl3；C＝0.505)。
IR(KBr)2240cm-1(C≡C)。
實施例7(Z)-17β-羥基-17α(3-羥基-1-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(7I)的制備A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-5(10)-雌烯-17β-醇(17A)和B.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-(4-乙苯基)-5(10)-雌烯-17β-醇(7B)在保護(hù)氣體下，將747mg二乙基(3-吡啶基)甲硼烷(Aldrich)、392mgl氯化鋰，6ml 2M碳酸鈉溶液和267mg四(三苯膦)鈀(0)加到2.71g 4C的甲苯(40ml)和乙醇(18ml)溶液中。將該混合物在95℃加熱二小時，冷卻后在乙酸乙酯中吸收。有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.94g 7A和171mg 7B。
C.17β-羥基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-5(10)-雌烯-3-酮(7C)按4E所述方法，由1.9g 7A與7ml 4M含水鹽酸的丙酮(150ml)溶液中，得到1.07g 7C。
D.17β-羥基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(7D)將1.06g 7C溶于20ml三氯甲烷，在保護(hù)氣體下，加入944mg對甲苯磺酸，回流加熱3小時。溶液冷卻后，加入幾滴三乙胺，用二氯甲烷稀釋，并用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，硅膠層析后得到644mg(7D)。
IR(KBr)1667cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ8，87ppm(1H，d寬J＝2Hz，H-Py2)；8，58ppm(1H，dd寬J＝5，0Hz，J＝2Hz，H-Py6)；7，89ppm(1H，ddd J＝8Hz，J＝2HzJ＝2Hz，H-Py4)；7，54ppm(4H，m，H-芳族)；7，37ppm(1H，dd寬J＝8Hz，J＝5，0Hz，H-Py5)；5，88ppm(1H，s寬，H-4)；3，61ppm(1H，dd寬J＝9，0Hz，J＝7，0Hz，H-17)；3，40ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，86ppm(1H，m，H-10)；0，58ppm
E.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17β-醇(7E)按4G所述方法，由629mg 7D與123μl1，2-乙二硫醇和419mg對甲苯磺酸的冰醋酸(6ml)溶液和203mg碳酸鉀的二氯甲烷(8ml)和甲醇(45ml)溶液，制取569mg(7E)。
F.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17β-酮(7F)。
按3C所述方法，由550mg 7E與510μl環(huán)己酮和100mg三異丙醇鋁的甲苯(17ml)溶液，制取460mg 7F。
IR(KBr)1736cm-1(C＝O)。
G.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17α-[3-[(四氫-2H吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇(7G)按3D所述方法，由442mg 7F與1.30ml2-(2-丙炔氧基)四氫-2H-吡喃和5.36ml 15％丁基鋰的己烷溶液于70ml四氫呋喃中，制取460mg 7G。
H.17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(7H)。
按3E所述方法，由453mg 7G與3.27g二羥乙酸和2.98ml 4M含水鹽酸的丙酮(8ml)和冰醋酸(8ml)溶液，制取234mg 7H。
1H-NMR(CDCl3)δ8，88ppm(1H，d寬J＝2Hz，H-Py2)；8，59ppm(1H，dd寬；J＝4，5Hz，J＝2Hz，H-Py6)；7，90ppm(1H，ddd J＝8Hz，J＝2Hz，J＝2Hz，H-Py4)；7，53ppm(4H，m，H-芳族)；7，38ppm(1H，dd寬J＝8Hz，J＝4，5Hz，H-Py5)；5，89ppm(1H，s寬，H-4)；4，38ppm(2H，m，H-CH2OH)；3，48ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，88ppm(1H，m，H-10)；0，68ppm(3H，s，H-18).
I.(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(7I)按3F所述方法，225mg 7H用45mg的10％ Pd/BaSO4催化劑的吡啶(2ml)和乙醇(4ml)溶液氫化。硅膠層析后，得到160mg命題化合物7I。
IR(KBr)1663cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ8，88ppm(1H，d寬J＝2Hz，H-Py2)；8，59ppm(1H，dd寬J＝4，5Hz，.J＝2Hz，H-Py6)；7，91ppm(1H，ddd J＝8Hz，，J＝2Hz，J＝2Hz，H-Py4)；7，52ppm(4H，m，H-芳族)；7，40ppm(1H，dd寬J＝8Hz，J＝4，5Hz，H-Py5)；5，88ppm(1H，s寬，H-4)；5，72ppm(1H，ddd J＝11，5Hz，J＝5，5Hz，J＝5，5Hz，H-CH＝)；5，65ppm(1H，d寬J＝11，5Hz，H-CH＝)；4，28ppm(2H，m，H-CH2OH)；3，42ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝4，5Hz，H-11)；2，87ppm(1H，m，H-10)；0，73ppm(3H，s，H-18).
實施例817β-羥基-3-氧-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(8B)的制備A.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-17β-羥基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(8A)在-78℃和保護(hù)氣體下，將13.7ml15％丁基鋰的己烷溶液滴加到3.31ml二異丙胺的四氫呋喃(100ml)溶液中。30分鐘后，在同樣溫度下加入1，13ml乙腈。15分鐘后，在同樣溫度下滴加1.00g 7F的四氫呋喃(90ml)溶液，攪拌2小時。然后加入氯化鈉飽和溶液，再用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.05g 8A。
B.17β-羥基-3-氧-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(8B)按3E所述方法，由1.04g 8A與7.51g二羥乙酸和6.85ml 4M含水鹽酸的丙酮(18ml)和冰醋酸(18ml)溶液，制取644mg 8B。由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到597mg命題化合物。
熔點173-174℃；[α]D22＝+131.8°(CHCl3；C＝0.500)。
IR(KBr)2245cm-1(C≡N)，1664cm-1(C＝O)。
實施例9(E)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(9A)和(Z)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基-4-雌烯-17α-乙腈(9B)的制備A.(E)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(9A)和B.(Z)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(9B)在保護(hù)氣體和50℃下，將219mg 8B與50mg羥基氯化銨的吡啶(5ml)溶液攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物在水中吸收并用二氯甲烷提取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后，由二氯甲烷/二異丙醚結(jié)晶，得到97mg 9A{熔點227-229℃；[α]D22＝+192.4°(CHCl3/MeOH；C＝0.500)；IR(KBr)2250cm-1(C≡N)，1635cm-1(C＝NOH)}和61mg 9B{熔點198-200℃；[α]D22＝+230.4°(CHCl3；C＝0.500)；IR(KBr)2250cm-1(C≡N)，1635cm-1(C＝NOH)}。
實施例1017β-羥基-17α-(2-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(10B)A.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-17α-(2-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17β-醇(10A)在保護(hù)氣體下，將414mg鎂屑置于5ml二乙醚(40ml)，加入150μl 3-溴-1-丙烯和一些結(jié)晶碘，緩慢地滴加2.00g 7F和1.32g 3-溴-1-丙烯的二乙醚(40ml)和四氫呋喃(10ml)溶液，回流煮3小時。再加氯化銨飽和溶液，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.63g 10A。
B.17β-羥基--17α-(2-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(10B)按3E所述方法，由1.44g 10A與10.35g二羥乙酸和9.40ml 4M含水鹽酸的丙酮(25ml)和冰醋酸(25ml)溶液，制取592g 10B。由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到483mg命題化合物。
熔點127-128℃；[α]D22＝+128.7°(CHCl3；C＝0.470)。
IR(KBr)1668cm-1(C＝O)。
實施例1117β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(11C)A.(11β，17β)-3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11-[4-(3-吡啶基)苯基]-螺[雌-4-烯-17，2’-環(huán)氧乙烷(11A)在保護(hù)氣體和室溫下，將2.5g 7F與4.12g三甲基碘化锍和2.75g叔丁醇鉀的二甲基甲酰胺(100ml)溶液攪拌30分鐘。在冰浴冷卻下加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，柱層析后得到866mg 11A。
B.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-17α-(甲氧基甲基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17β-醇(11B)將1.20g鈉溶于15ml甲醇，滴加842mg 11A的甲醇(20ml)溶液，反應(yīng)混合物加熱煮沸5小時，然后蒸去甲醇，殘留物在水中吸收，用二氯甲烷提取，有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到486mg 11B。
C.17β-羥基-17α(甲氧基甲基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(11C)按3E所述方法，由470mg 11B與3.38g二羥乙酸和3.00ml 4M含水鹽酸的丙酮(8ml)和冰醋酸(8ml)溶液制取252mg 11C。由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到204mg命題化合物。
熔點145-146℃；[α]D22＝+120.8°(CHCl3；C＝0.465)。
IR(KBr)1665cm-1(C＝O)。
實施例1211β-(4-乙苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-酮(12F)的制備A.11β-(4-乙苯基)-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮(12A)按4E所述方法，由863mg 7B與3ml 4M含水鹽酸的丙酮溶液(70ml)制取576mg 12A。
B.11β-(4-乙苯基)-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(12B)按7D所述方法，由568mg 12A與500mg對甲苯磺酸的三氟甲烷(10ml)溶液制取443mg 12B。
IR(KBr)1665cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3＋Py－d5)δ7，31ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7，10ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；5，84ppm(1H，s寬，H-4)；3，59ppm(1H，dd寬J＝9，0Hz，J＝7，5Hz，H-17)；3，33ppm(1H，dd寬J＝6.0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，85ppm(1H，m，H-10)；2，62ppm(2H，qJ＝7，5Hz，H-Et)；1，23ppm(2H，tJ＝7，5Hz，H-Et)；0，55ppm(3H，s，H-18).
C.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β(4-乙苯基)-4-雌烯-17β-醇(12C)按4G所述方法，由433mg 12B與85μl 1，2-乙二硫醇和285mg對甲苯磺酸的冰醋酸(5ml)溶液、140mg碳酸鉀的二氯甲烷(6ml)和甲醇(30ml)溶液，制取399mg 12C。
D.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-(4-乙苯基)-4-雌烯-17-酮(12D)按3C所述方法，由390mg 12C與360μl環(huán)已酮和70mg三異丙醇鋁的甲苯(15ml)溶液，制取347mg 12D。
IR(KBr)1740cm-1(C＝O)。
E.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)-11β-(4-乙苯基)-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-17β-醇(12E)按1L所述方法，由100mg 12D與800μl 15％丁基鋰的己烷(10ml)溶液于10ml由丙炔飽和的四氫呋喃溶液，制取99mg 12E。
IR(KBr)2235cm-1(C≡C)。
F.11β-(4-乙苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(12F)按3E所述方法，由89mg 12E與64mg二羥乙酸和600μl 4M含水鹽酸的丙酮(2ml)和冰醋酸(2ml)溶液，經(jīng)二氯甲烷/己烷結(jié)晶后制取34mg12F。
熔點195-196℃；[α]D22＝-17.9°(CHCl3；C＝0.485)。
IR(KBr)2240cm-1(C≡-C)，1655cm-1(C＝O)。
實施例13(Z)-11β-(4-乙苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(13C)的制備A.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-(4-乙苯基)-17α-[3-[四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇(13A)按3D所述方法，由235mg 12D與0.70ml 2(2-丙炔基氧基)四氫-2H-吡喃和2.90ml 15％丁基鋰的己烷溶液于40ml四氫呋喃中，制取241mg13A。
B.11β-(4-乙苯基-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(13B)按3E所述方法，由230mg 13A與1.60g二羥乙酸和1.50ml 4M含水鹽酸的丙酮(5ml)和冰醋酸(5ml)溶液制取124mg 13B。
IR(KBr)2230cm-1(C≡C)，1660cm-1(C＝O)。
C.(Z)-11β(4-乙苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(13C)按3F所述方法，115mg 13B用25mg 10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(1ml)和乙醇(4ml)溶液氫化。經(jīng)硅膠層析和二氯甲烷/己烷結(jié)晶后，得到76mg命題化合物13C。
熔點98-101℃；[α]D22＝+76.6°(CHCl3；C＝0.500)。
IR(KBr)1665cm-1(C＝O)。
實施例14(Z)-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(14D)的制備A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-5(10)-雌烯-17β-醇(14A)在保護(hù)氣體下，將6.43g(3-呋喃基)三丁基錫烷(制備方法參閱Synthesis 1985，898)、510mg氯化鋰和693mg四(三苯膦)鈀(0)加到3.50g 4C的二噁烷(25ML)和吡啶(0.46ml)溶液中，加熱煮沸2小時，冷卻后在乙酸乙酯中吸收，經(jīng)硅藻土過濾。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到2.79g 14A。
B.11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(14B)按4E和7D所述類似方法，由2.70g 14A經(jīng)酮縮醇水解和異構(gòu)化，制取1.03g化合物14B。
1H-NMR(CDCl3)δ7，74ppm(1H，dd J＝1，3Hz)J＝0，8Hz，H-Fu2)；7，48ppm(1H，ddJ＝1，8Hz，J＝1，3Hz，H-Fu5)；7，42ppm(4H，m，H-芳族)；6，71ppm(1H，dd J＝1，8Hz，J＝0，8Hz，H-Fu4)；5，87ppm(1H，s寬，H-4)；3，60ppm(1H，dd J＝9，0Hz，J＝7，0Hz，H-17)；3，36ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，85ppm(1H，m，H-10)；0，57ppm(3H，s，H-18)C.11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(14C)按4G，3C，3D和3E所述類似方法，由1.00g 14B制取358mg命題化合物14C。
IR(KBr)2230cm-1(C≡C)，1660cm-1(C＝O)。
D.(Z)-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(14D)按3F所述方法，344mg 14c用70mg 10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(3ml)和乙醇(6ml)溶液氫化。經(jīng)硅膠層析和乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后，得到180mg命題化合物14D。
熔點164-166℃；[α]D22＝+99.0°(CHCl3；C＝0.200)。
IR(KBr)1662cm-1(C＝O)。
實施例15(Z)-11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(15D)A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-5(10)-雌烯-17β-醇(15A)在保護(hù)氣體下，將1.52g(2-呋喃基)硼酸(制備方法參閱J.Heterocycl.Chem.1975，195)、580mg氯化鋰，8.5ml 2M碳酸鈉溶液和340mg四(三苯膦)鈀(0)加到4.00g 4C的甲苯(65ml)和乙醇(25ml)溶液中，加熱煮沸4小時，冷卻后在乙酸乙酯中吸收。有機(jī)相用1M苛性鈉溶液和氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到2.57g15A。
B.11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(15B)按4E和7D所述類似方法，由2.52g 15A經(jīng)酮縮醇水解和異構(gòu)化后，制取1.10g化合物15B。
IR(KBr)1664cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3＋Py－d5)δ7，60ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7，47ppm(1H，ddJ＝1，8Hz，J＝0，8Hz，H-Fu5)；7，44ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；6，62ppm(1H，ddJ＝3，5Hz，J＝1，8Hz，H-Fu3)；6，48ppm(1H，dd J＝3，5Hz，J＝0，8Hz，H-Fu4)；5，85ppm(1H，s寬，H-4)；3，61ppm(1H，dd J＝9，0Hz，J＝7.0HZ，H-17)；3，38ppm(1H，dd寬J＝5，5Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，84ppm(1H，m，H-10)；0，56ppm(3H，s，H-18).
C.11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(15C)按4G，3C，3D和3E所述類似方法，由1.07g 15B制取313mg化合物15C。
IR(KBr)2235cm-1(C＝C)，1665cm-1(C＝O)。
D.(Z)-11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(15D)按3F所述方法，299mg 15C用61mg 10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(3ml)和乙醇(5ml)溶液氫化。經(jīng)硅膠層析和乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后，得到205mg命題化合物15D。
熔點148-149℃；[α]D22＝+126.5°(CHCl3；C＝0.350)。
IR(KBr)1660cm-1(C＝O)。
實施例16
(Z)-4’-[17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧-4-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈(16D)的制備A.4’-[3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-17β-羥基-5(10)-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈(16A)在室溫和保護(hù)氣體下，5.00g 4C的二噁烷(170ml)溶液與1.09g氯化鋰攪拌15分鐘，加入13ml六丁基二錫和494mg四(三苯膦)鈀(0)，加熱煮沸2小時，加入15.6g 4-溴代芐腈，將沉淀物再加熱煮沸24小時，冷卻后經(jīng)硅藻土過濾，再用乙酸乙酯洗滌，真空濃縮。柱層析后得到3.16g 16A。
B.4’-[17β-羥基-3-氧-4-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈(16B)按4E和7D所述類似方法，由3.10g 16A酮縮醇水解和異構(gòu)化，制取1.36g化合物16B。
IR(KBr)2233cm-1(C＝N)；1660cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3＋Py－d5)δ7，73ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7，70ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7，53ppm(4H，m，H-芳族)；5，87ppm(1H，s寬，H-4)；3，60ppm(1H，dd J＝9，0Hz，J＝7，5Hz，H-17)；3，43ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，85ppm(1H，m，H-10)；0，57ppm(3H，s，H-18).
C.4’-[17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-3-氧-4-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈(16C)按4G，3C，3D和3E所述類似方法，由1.32g 16B制取405mg化合物16C。
IR(KBr)2230cm-1(C≡N和C≡C)；1658cm-1(C＝O)D.(Z)-4’-[17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧-4-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈(16D)
按3F所述方法，386mg 16C用77mg 10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(4ml)和乙醇(6ml)溶液氫化。經(jīng)硅膠層析和乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后，得到242mg命題化合物16D。
熔點259-260℃；[α]D22＝+135.2°(CHCl3；C＝0.510)。
IR(KBr)2230cm-1(C≡N)；1664cm-1(C＝O)。
實施例1711β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-甲基-4-雌烯-3-酮(17E)的制備A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-(4-乙烯基苯基)-5(10)-雌烯-17β-醇(17A)在保護(hù)氣體下，將2.40ml、乙烯基三丁基錫烷、554ml氯化鋰和378mg四(三苯膦)鈀(0)加到4.00g 4C的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，在110℃加熱150分鐘，冷卻后在乙酸乙酯中吸收，經(jīng)硅藻土過濾，過濾物用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到3.11g 17A。
B.11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(17B)按4E和7D所述類似方法，由3.08g 17A經(jīng)酮縮醇水解和異構(gòu)化，制取1.09g化合物17B。
IR(KBr)1663cm-1(C＝O)。
C.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-(4-乙烯基苯基)-4-雌烯-17-酮(17C)按4G和3C所述類似方法，由1.06g 17B經(jīng)酮縮硫醇化和氧化，制取805mg化合物17C。
IR(KBr)1736cm-1(C＝O)。
D.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-(4-乙烯基苯基)-17α-甲基-4-雌烯-17β-醇(17D)
在0℃和保護(hù)氣體下，將11.9ml的1.6M甲基鋰的二乙醚溶液滴加到780mg 17C的四氫呋喃(20ml)溶液中，攪拌30分鐘，倒在氯化銨飽和溶液，水相用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到629mg 17D。
E.11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-甲基-4-雌烯-3-酮(17E)按3E所述方法，由605mg17D與4.23g二羥乙酸和3.70ml 4M含水鹽酸的丙酮(10ml)和冰醋酸(10ml)溶液，制取216mg命題化合物17E。D22＝+151.8°(CHCl3；C＝0.505)。
IR(KBr)1666cm-1C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ7，39ppm(2H，d J＝9，0Hz，H-芳族)；7，33ppm(2H，d J＝9，0Hz，H-芳族)；6，70ppm(1H，dd J＝17，0Hz，J＝10，5Hz，H-乙烯基)5，86ppm(1H，s寬eit，H-4)；5，73ppm(1H，d J＝17，0Hz，H-乙烯基)5，22ppm(1H，d J＝10，5Hz，H-乙烯基)；3，39ppm(1H，dd寬J＝9，5Hz，J＝4，5Hz，H-11)；2，87ppm(1H，m，H-10)；1，22ppm(3H，s，H-CH3)；0，66ppm(3H，s，H-18).
實施例18(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮(18D)的制備A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-(4-甲基苯基)-5(10)-雌烯-17β-醇(18A)在-78℃和保護(hù)氣體下，將27.8ml 1.6M甲基鋰的二乙醚溶液滴加到2.10g氰化銅(I)的二乙醚(40ml)和四氫呋喃(10ml)懸浮液中，加溫至-20℃，15分鐘后再冷卻至-78℃，在該溫度下滴加4.00g 4C的二乙醚(25ml)溶液，緩慢加溫至-20℃，在該溫度下攪拌2天，再加氯化銨飽和溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水和氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.65g 18A。
B.17β-羥基-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮(18B)按4E和7D所述類似方法，由1.61g 18A經(jīng)酮縮醇水解和異構(gòu)化，制取920mg化合物18B。
IR(KBr)1662cm-1(C＝O)。
C.17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮(18C)按4G，3C，3D和3E所述類似方法，由895mg 18B制取294mg化合物18C。D22＝-26.6°(CHCl3；C＝0.500)。
IR(KBr)2230 cm-1(C≡C)，1659cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ7，29ppm(2H，d J＝8，0Hz，H-芳族)；7，09ppm(2H，d J＝8，0Hz，H-芳族)；5，86ppm(1H，s寬，H-4)；4，37ppm(2H，m，H-CH2OH)；3，39ppm(1H，dd寬J＝6，5Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，85ppm(1H，m，H-10)；2，32ppm(3H，s，H-CH2)；0，76ppm(3H，s，H-18).
D.(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮(18D)按3F所述方法，265mg 18C與53mg10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(3ml)和乙醇(6ml)溶液氫化，經(jīng)硅膠層析后，得到193mg命題化合物18D。D22＝+75.8°(CHCl3；C＝0.510)。
IR(KBr)1664cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ7，29ppm(2H，d J＝8，0Hz，H-芳族)；7，09ppm(2H，d J＝8，0Hz，H-芳族)；5，85 ppm(1H，s寬，H-4)；5，71ppm(1H，ddd J＝12，0Hz，J＝5，5Hz，J＝5，5 Hz，H-CH＝)；5，62ppm(1H，d寬J＝12，0Hz，H-CH＝)；4，24ppm(2H，m，H-CH2OH)；3，33ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz ，J＝5，0Hz，H-11)；2，84ppm(1H，m，H-10)；2，32ppm(3H，s，H-CH3)；0，71ppm(3H，s，H-18).
實施例19(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(19D)的制備A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-5(10)-雌烯-17β-醇(19A)在室溫和保護(hù)氣體下，將4.40g 4C的二噁烷(300ml)溶液與1.35g氯化鋰攪拌15分鐘，加入8.3ml六丁基二錫和735mg四(三苯膦)鈀(O)，在100℃加熱90分鐘，再加2.3g5-溴代嘧啶，沉淀物加熱煮沸7小時。冷卻后經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，真空濃縮。柱層析后得到2.37g19A。
B.17β-羥基-11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(19B)按4E和7D所述類似方法，由2.31g 19A經(jīng)酮縮醇水解和異構(gòu)化，制取991mg化合物19B。
IR(KBr)1660cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3＋Py－d5)δ9，19ppm(1H，s寬，H-Py2)；8，99ppm(2H，s寬，H-Py4und Py6)；7，60ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；7，53ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；5，87ppm(1H，s寬，H-4)；3，60ppm(1H，dd J＝8，5Hz，J＝7，0Hz，H-17)；3，43ppm(1H，dd寬 J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，84ppm(1H，m，H-10)；0，57ppm(3H，s，H-18).
C.17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-11β-[4(-(5-嘧啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(19C)按4G，3C，3D和3E所述類似方法，由955mg 19B制取203mg化合物19C。
IR(KBr)2235cm-1(C≡C)，1665cm-1(C＝O)。
D.(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(19D)按3F所述方法，187mg 19C用37mg10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(2ml)和乙醇(4ml)溶液氫化，經(jīng)硅膠層析后，得到112mg命題化合物19D。
IR(KBr)1664cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ9，20ppm(1H，s寬，H-Py2)；8.98ppm(2H，s寬，，H-Py4，Py6)；7，59ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；7，52ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；5，88ppm(1H，s寬，H-4)；5，72ppm(1H，ddd J＝11，5Hz，J＝5，5Hz，J＝5，5Hz，H-CH＝)；5，65ppm(1H，d寬J＝11，5Hz，H-CH＝)；4，29ppm(1H，dd寬J＝14Hz，J＝5，5Hz，H-CH2OH)；4，26ppm(1H，dd寬J＝14Hz，J＝5，5Hz，H-CH2OH)；3，44ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，85ppm(1H，m，H-10)；0，72ppm(3H，s，H-18).
實施例20(11β，17β)-11-[4-(5-嘧啶基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮(20A)的制備A.(11β，17β)-11-[4-(5-嘧啶基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2，(3’H)-呋喃]-3-酮(20A)在0℃下，將320mg的19D所述化合物與400mg對甲苯磺酰氯和1ml三乙胺混合后，在室溫下攪拌12小時，再加碳酸氫鈉飽和溶液，用二氯甲烷提取。有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，經(jīng)柱層析后得到140mg20A。
1H-NMR(CDCl3)δ9，20ppm(1H，s寬，，H-Py2)；8，98ppm(2H4，s寬，H-Py4，Py6)；7，57ppm(2H，dJ＝9Hz，H芳族)；7，52ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；5，88ppm(1H，s寬H-4)；5，86ppm(1H，m，H-CH＝)；5，81ppm(1H，m，H-CH＝)；4，52ppm(1H，d寬J＝14Hz，H-CH2-OC)；4，49ppm(1H，d寬；J＝14Hz，H-CH2OC)；3，39ppm(1H，dd寬J＝9，0Hz)J＝4，0Hz，H-11)；2，84ppm(1H，m，H-10)；0，71ppm(3H，3，H-18).
權(quán)利要求
1.通式I的11β-芳基-4-雌烯及其藥物上適宜的酸加成鹽在藥物制備中的應(yīng)用， 式中X表示氧原子、肟基＞N-OH或2個氫原子，R1表示氫或甲基，R2表示羥基、C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，R3表示氫、-(CH2)nCH2Z基(其中n表示0、1、2、3、4或5，Z表示氫原子、氰基或殘基-OR5，其中R5表示H、C1-C10烷基或C1-C10?；?、-(CH2)mC≡C-Y基(其中m表示0、1或2，Y表示氫、氟、氯、溴或碘原子、C1-C10羥烷基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C10酰氧基烷基)、-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)kCH2R6(其中p表示0或1，k表示0、1或2，R6表示氫原子、羥基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-酰氧基)，或R2和R3一起構(gòu)成下式的殘基 X＝1或2R4表示氫原子、氰基、氯、氟、溴和碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C8-烷基、?；蛲檠趸榛?、氨基 (其中R7和R8各自為氫原子或C1-C4烷基)，或相應(yīng)的氨基氧化物 或-OR9基或-S(O)iR9(其中i表示0、1或2，R9表示氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或2-二甲基氨基乙基)，或式Iα的雜芳基 (其中A表示氮原子、氧原子或硫原子，-B-D-E-依次表示-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10表示氫原子、氰基、氯、氟、溴和碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C8烷基、芳基或烷氧基烷基、氧基 或-OR9或-S(O)iR9(其中i、R7、R8和R9的含義與前相同)，或式Iβ的雜芳基 (其中A表示氮原子，-B-D-E-依次表示-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N，R10的含義與前相同)，或表示式Iγ的苯基 (其中R10的含義與前相同)。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述11-β-芳基-4-雌烯是11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-4-雌烯-3酮；11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3酮；11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(4-氰基苯基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(4-氰基苯基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(1-羥乙基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(1-羥乙基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-甲氧基甲基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-氰基甲基)-4-雌烯-3-酮；(11β，17β)-4’，5’-二氫-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮；(11β，17β)-3’，4’-二氫-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3，5-二酮；(11β，17β)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17α-[1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇；17β-羥基-3-氧-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；(E)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；(Z)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；17β-羥基17α-(2-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮；17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；(Z)-11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)4-雌烯-3-酮；(Z)-11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-甲基-4-雌烯-3-酮；(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮；(11β，17β)-11-[4-(5-嘧啶基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮。
全文摘要
本文介紹通式I的化合物，其制備方法、含有該化合物的藥物組合物及其在治療疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物主要具有抗促孕素和抗糖皮質(zhì)素的活性。式中X，R
文檔編號C07J19/00GK1133296SQ9512142
公開日1996年10月16日 申請日期1995年12月8日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月23日
發(fā)明者A·克列夫, C·塞德杰斯, G·尼夫, E·奧托, W·艾爾格, S·拜耶 申請人:先靈公司