專利名稱：D-高-(16-烯)-11β-芳基-4-雌烯，其制備方法及其作藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ
所示，其中X代表氧原子、肟基
N-OH或兩個氫原子，R1代表一個氫原子或一個甲基，R2代表一個羥基、C1-C10烷氧基或C1-C10酸基，R3代表一個氫原子、-(CH2)nCH2Z基團(n為0、1、2、3、4或5，Z為一個氫原子、氰基或R5＝H的-OR5基團、C1-C10烷基或者C1-C10酰基)、-(CH2)mC≡C-Y基團(其中M為0、1或2，Y為一個氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、一個C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10酰氧基烷基)、-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)kCH2R6(其中P為0或1，K為0、1或2，R6為一個氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基)，或者R2與R3共同代表下列各式所示的基團
式中X＝1或2，R4代表一個氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子，代表一個三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基，代表一個直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、酰基或烴氧基烴基，代表一個氨基
(其中R7和R8各自分別為一個氫原子或一個C1-C4烷基)，或者代表一個相應的氧化氨基
或者代表i＝0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(其中R9為一個氫原子、一個甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或一個2-二甲基氨基乙基)，或者代表式Ⅰα
所示的雜芳基，其中A為一個氮原子、氧原子或硫原子，-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10為一個氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、一個直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、?；驘N氧基烴基，代表一個氨基
(其中R7和R8各自分別為一個氫原子或一個C1-C4烷基)或一個相應的氧化氨基
或者i＝0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(其中R9為一個氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或2-二甲基氨基乙基)，或者代表一個由式Ⅰβ
所示的雜芳基，式中A為一個氮原子，-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N-，R10的含義上面已予說明)，或者代表一個由式Ⅰγ
所示的苯基，式中R10的含義上面已予說明，R11代表一個氟原子、氯原子或溴原子，此時，R12和R13則共同為一個附加鍵，或者R11代表一個直鏈或支鏈的C1-C4烷基或一個氫原子，此時，R12和R13各為一個氫原子，或者二者共同為一個附加鍵，的化合物及其藥理學上相容的酸加合鹽、其制備方法、含這類化合物的藥劑、這類化合物在制備藥物中的應用，以及為此所需的新穎中間產物。
本發(fā)明尤其涉及其中X代表一個氧原子的那些化合物。
在式Ⅰ的R2、R3、R5及Y中所含的烷氧基、酰氧基、烷基、?；傲u烷基，應當各含1至10個碳原子，而Y中的烷氧烷基或酰氧烷基則應當含有2至10個碳原子。在此，優(yōu)先擇用的烷氧基可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，至于酰(氧)基，則甲酰(氧)基、乙酰(氧)基及丙酰(氧)基特別重要。
至于烷基，首先可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基及叔丁基，而羥烷基則以在任意位次上取代有羥基的上述相應基團為佳。
就n而言，尤其考慮取0、1、2及3;當Z＝CN時，則氰甲基(n＝0)尤其優(yōu)先擇用。除了上面已提及的各基團之外，Y也可優(yōu)先為氫原子、氯原子或溴原子。
至于R3中的鏈烯基，優(yōu)先為能以E構型或Z構型存在的丙烯基和丁烯基，也就是說，當R3代表-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)k-CH2-R6時，則K應當優(yōu)先為0或1，同時P＝0。
在就R6所提及的烷氧基或酰氧基(它們可為直鏈，也可為支鏈)之中，尤其優(yōu)先擇用甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或甲酰氧基、乙酰氧基以及丙酰氧基。
至于可代表R4的C1-C8烷基和烷氧烷基，首先為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基及環(huán)己基，或者具有上述烷基的烷氧甲基或1-或2-烷氧乙基;代表R4的C1-C8酰基，尤其可采用乙酰基、丙酰基及異丁?；?br> 如果R4代表氨基
則R7和R8各優(yōu)先為甲基，但乙基也具特別的重要性，此時，這兩個連在氮原子上的基團，抑或各為一個乙基，抑或一者為一個甲基，而另一者為一個乙基。取代基R9要特別著重指出的是甲基、乙基或2-(二甲基氨基)乙基。
按式Ⅰα可用的雜芳基，優(yōu)先為R10代表氰基、甲氧基或二甲氨基的3-噻吩基、3-呋喃基和3-吡咯基。
按本發(fā)明，式Ⅰβ的雜芳基尤其可考慮3-或4-吡啶基、5-嘧啶基、4-噠嗪基或吡嗪基。
式Ⅰγ中的苯基，尤以氰基、甲氧基或二甲氨基為取代基R10，其中又以這些取代基在苯基環(huán)的對位上為佳。
下面列舉的各化合物是本發(fā)明特別優(yōu)先擇用的化合物17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17aβ-羥基-17aα-(3-羥丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧-17a-高-4，16-二烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]-4-腈11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4-烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-4′，5′-二氫螺[17a-高雌-4-烯-17aβ，2′(3H)-呋喃]-3-酮(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-17a-高雌-4-烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]-4-腈17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮4′-[17-氯-17aβ-羥基-17aα-甲基-3-氧代-17a-高雌-4，16-二烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]4-腈(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-3-氧-17a-高雌-4，16-二烯-17aα-乙腈11β-(4-乙酰基苯基)-17-氟-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮本發(fā)明化合物的制備，按下列反應圖解進行
或其它的氧縮酮按照本發(fā)明，先將化合物A(Recl.Trav.Chim.Bays-Pas 107，331，(1988)轉化成式B所示的一種化合物，式B中L代表一個全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n＝1、2、3、4)。
使化合物B在催化量的一種過渡金屬催化劑存在下，與通式Z
所示的一種化合物進行反應，生成通式C所示的化合物。式Z中，M代表下列各基團中的一個基團-B(Alkyl)2-Sn(Alkyl)3Alkyl＝C1-C4烷基-B(OH)2-ZnHal-MgHal Hal＝Cl、Br、I而且R4′代表R4是提及的一種基團。式C中，R1的含義同式Ⅰ中對R1和式Z中對R4′所提及的含義。必要時，若式Ⅰ中的R4應與式C中的R4′含義不同，則使通式C所示且式中R4′代表一個溴原子或在將代表R4′的甲氧基轉化成一個全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n＝1、2、3、4)后的化合物與通式Ⅵ
所示，其中R4為式Ⅰ中最終所需的R4基團而M的含義如式Z中所述者的化合物進行反應。
化合物B中的L優(yōu)先為三氟甲基磺酰氧基。根據(jù)本發(fā)明的實施例，將鈀十二苯基膦(見下述文獻)用作使通式Z所示芳基化合物同含離去基團L的化合物進行偶合的過渡金屬催化劑。但使用鎳十二苯基膦或類似的過渡金屬催化劑也能獲得同樣好的結果。
當通式Z所示、其中R4′已與R4相同的待偶合芳基化合物不能制得，或者不適于進得偶合時，就必須選擇能將最終所需的取代基R4通過溴取代基或甲氧基取代基R4′在化合物C中進行官能作用而引入的變體。通式Z所示那類化合物同載帶離去基團的化合物之間進行的過渡金屬催化芳基偶合反應，舉例來說，已記載于以-Sn(Alkyl)3取代的芳族化合物J.E.McMurry及S.Mohanraj，Tetrahydron Letters，24，No.27.第2723-2726頁，1983年;X.Lu及J.Zhu，Communications，第726-727頁，1987年;Q.-Y.Chen及Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters 27，No.10，第1171-1174頁，1986年;S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera及G.Or-tar，Tetrahedron Letters 27，No.33，第3931-3934頁，1986年;A.M.Echavarren及J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.，1987，109，第5478-5486頁及J.Am.Chem.Soc.1988年，110，第1557頁;以-B(OH)2及-B(OAlkyl)2取代的芳族化合物Y.Hoshino，N.Miyaura及A.Suzuki，Bull.Chem.Soc.Jpn.61，第3008頁(1988年);H.Matsubasa，K.Seto，T.Tahara及S.Takahashi，Bull.Chem.Soc.Jpn，62，第3896頁(1989年);以-ZnCl取代的芳族化合物R.McCague，Tet.Lett，28，第701頁(1987年);A.Arcadi，A.Burini，S.Cacchi，M.Delmastro，F(xiàn).Marinelli，B.Pietroni，Syn.Les.，1，1990，第47頁。
適于在制備10β-H-甾族化合物時作原始產物用的通式D所示化合物，可方便地制得。制備時，式C所示、其中R4和R1具上述各式中所述含義的化合物，不需破壞芳系和5，6-雙鍵而還原成通式D所示、其中R4和R1具已述含義的化合物。
在化合物C還原時，生成11β-芳基化合物D(立體選擇性還原)。
為使化合物C中的9(11)-雙鍵進行還原，按照本發(fā)明可采用不同的方法按本發(fā)明，還原反應優(yōu)先在電子溶劑化溶劑或含增溶劑的溶劑中，用電正性金屬來進行。電子溶劑化溶劑可首先考慮用氨。
對于該還原反應來說，用等摩爾量的還原劑即已足夠。但也可以用大大過量的還原劑，而不破壞芳系及/或5，6-雙鍵。所有適用于Birch還原反應的金屬，都可作電正性金屬用。按本發(fā)明，優(yōu)先擇用鋰、鉀、鈉及鈣，其中尤其優(yōu)先擇用鋰。
用弱酸(醋酸、草酸)有選擇地分解17位上的酮保護基團，得到化合物E。
使式E所示的化合物，例如在六氯丙酮或硝基三氟苯乙酮存在下，用有機過酸加以環(huán)氧化，或者用過氧化氫加以環(huán)氧化。接下來的反應，抑或在環(huán)氧化物存在下進行，抑或通過使用配位氫化物條件下的還原性開鏈來進行，生成R14＝OH和R15＝H的F類化合物。爾后，可通過17-酮F的烯醇化合物，例如三烷基亞甲硅基醇醚(Trialkylsilylenol ether)，與其中X＝Y＝Cl，X＝Y＝Br，X＝F、Y＝Cl、X＝Cl、Y＝甲基或X＝Cl、Y＝H的CXY類碳烯(卡賓)化物所進行的反應，或者通過Simmons Smith反應及隨后的3-環(huán)加合物開鍵，可制得通式G所示、其中R11＝F、Cl、Br、甲基或氫的化合物。相應的各碳烯化物CXY，舉例來說，可以CH3CH2XY、CHX2Y或CH2XY為原料，用堿如叔丁醇鉀加以處理，或者以三氯醋酸或三溴醋酸的鈉鹽為原料，經(jīng)在適宜的溶劑如二甲氧基乙烷/四氯乙烯中加熱，或者以三氯醋酸酯或三溴醋酸酯為原料，譬如通過與甲醇鈉進行的反應，來制取。必要時，通過將化合物G氫化或使之與氫化的三烷基錫反應，也可制得其中R11在此代表甲基或氫的H類化合物。也可將17-氯化合物在事后通過與氫化鋁鋰的反應或Birch反應，轉化為相應的17-未取代的化合物。
此外，作為選擇，擴環(huán)作用也可以F類化合物為原料，經(jīng)Tiffenau-Demjenov重排來實現(xiàn)，而且在此情況下，直接得到H。
通式G和H所示的化合物，現(xiàn)在可以轉化成通式Ⅰ所示的化合物。
為此，先引入17a-碳原子上所需的取代基R2和R3。此種基團引入，是用相似于文獻中已知的方法(例如，J.Fried，J.A.Edwards，“Organic Reactions in Steroid Chemistry”，Van Nostrand Reinhold Company，1972年第1及2卷;“Terpenoids and Steroids”，Specialist Periodical Report，The Chemical Society，London，第1-2卷)，在C-17a-酮上通過親核加成來實現(xiàn)的。
引入取代基-C≡C-Y(其中Y的含義同上所述)作為R3，這是借助通式MC≡C-Y′(其中Y′為一個炔烴保護基團，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)所示的金屬配位化合物來實現(xiàn)的。
金屬有機化合物也可當場生成，并與17-酮進行反應。這樣，人們可以在適宜的溶劑中，使乙炔和堿金屬，尤其是鉀、鈉或鋰，在醇或氨存在下，譬如對17-酮產生影響。堿金屬也可諸如甲基鋰或丁基鋰的形式起作用。溶劑尤以二烷基醚、四氫呋喃、二噁烷、苯及甲苯為宜。
17a-位上3-羥基丙炔、-丙烯的引入，通過17a-酮與炔丙醇(3-羥基丙炔)的二價陰離子，例如當場產生的炔丙醇二鉀鹽發(fā)生反應，生成17aα-(3-羥基丙-1-炔基)-17β-羥基衍生物而實現(xiàn)，或者通過與3-羥基丙炔的金屬配位衍生物，例如與1-鋰-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔-1-化物發(fā)生反應，生成17a-[3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙-1-炔基]-17aβ-羥基衍生物而實現(xiàn)。后一種衍生物接著可氫化成17a-(3-羥基丙基-或羥基丙烯基)-17aβ-羥基化合物。這可以舉例來說，通過在室溫和常壓下，在溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃(THF)或乙酸乙酯中，添加貴金屬催化劑如鉑或鈀進行氫化而達到預定目的。
羥基鏈炔基、羥基鏈烯基和羥基鏈烷基這些同系基團的引入，用炔丙醇的同系物，以相應的方法來進行。
具有羥丙烯基中Z-構型雙鍵的化合物，經(jīng)用去活性化的貴金屬催化劑，使炔三鍵氫化而形成(J.Fried，J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company，1972年，第134頁;及H.O.HouseModern Synthetic Reactions，1972年，第19頁)。不活性化的貴金屬催化劑，舉例來說，可采用有胺存在的10%披鈀硫酸鋇或添加有乙酸鉛(Ⅱ)的5%披鈀碳酸鈣。氫化作用在吸收了1當量氫后，予以中止。
具有羥基丙烯基中E-構型雙鍵的化合物，經(jīng)用本身已知的方法，使炔三鍵發(fā)生還原反應而形成。文獻中記載了一系列將鏈炔烴轉變成反式結構烯烴的方法，例如在液氨中使之與鈉還原(J.Am.Chem.Soc.63(1941)，216)，在液氨中使之與氨基鈉反應(J.Chem.Soc.，1955，3558)，在低分子胺中使之與鋰反應(J.A.Chem.Soc.77(1955)，3378)，使之與硼烷反應(J.Am.Chem.Soc.，93(1971)，3395及94(1972)，6560)，使之與氫化二異丁基鋁和甲基鋰反應(J.Am.Chem.Soc.89(1967)5085)，以及特別是使之與氫鋁鋰/醇化物反應(J.Am.Chem.Soc.89(1967)，4245)。另一種可行的方法是，在弱酸性介質中，在有水或二甲基甲酰胺存在下，用硫酸鉻(Ⅱ)使三鍵還原(J.Am.Chem.Soc.86(1964)，4358)以及一般在改變氧化步驟的條件下，借助過渡金屬化合物的作用進行還原。
羥基亞烷基也可以通過加成一種相應的金屬配位羥基鏈烯基化合物，例如1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙-1(E)-烯(J.Org.Chem.40，2265)或1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙1(Z)-烯(Synthesis 1981，999)直接引入。用此方法同樣可引入同系物。
17a-位上3-羥基丙烷的引入，同樣可以直接通過17a-酮與3-鹵-丙醇的金屬化衍生物(其中羥基在金屬化步驟中以醇化物形式存在(Tetrahedron Letters 1978，3013)或以被保護的官能團形式存在(J.Org.Chem.37，1947)的反應，生成17-(3-羥基丙基)-17β-羥基化合物或生成端部羥基被保護的化合物來實現(xiàn)。保護基團，舉例來說，可考慮用乙氧乙基、四氫吡喃基及甲氧甲基。
如果要求式Ⅰ所示的最終產物中R2/R3的含義為
則將17a-(3-羥基丙基)-或17a-(4-羥基丁基)-化合物以本身已知的方法，例如用Jones′試劑、二氧化錳、重鉻酸吡啶鎓、氯鉻鹽吡啶鎓、鉻酸-吡啶或Fetizon試劑碳酸銀/硅藻土(Compt.rend.267900)加以氧化。
式Ⅰ所示、其中R2/R3含義為
的化合物，通過相應17a-(3-羥基丙-1(Z)-烯基-或17a-(4-羥基丁-1(Z)-烯基-17aβ-羥基-加合物的閉環(huán)反應來制備。不飽和的5-或6-環(huán)-螺醚在接觸鈀/活性炭時進行的氫化，生成飽和的螺醚。
17a-氰甲基側鏈的合成，以17a-酮為原料用本身已知的方法來進行，例如按照Z.Chem.18(1978)259-260中所述，經(jīng)17a-螺環(huán)氧化物并用HCN分解螺環(huán)氧化物。
17a-羥基乙?；鶄孺溡惨员旧硪阎姆椒▉硪?，例如分別按J.Org.Chem.47(1982)，2993-2995頁;Chem.Ber.113(1984)，1184及US4，600，538專利說明書中所記述的方法。
自由羥基可以本身已知的方法來烷基化或?；?br> 接下來的反應步驟是在11β-苯基環(huán)的對位上合成取代基R4或R4′。如果在化合物B與芳基化合物Z偶聯(lián)成化合物C時，不直接引入R4，就需要用這種預先進行的方法。原則上，此反應步驟可以在整個工藝流程的任何階段進行。即使在脫除保護基團之后，也可進行。此種合成的原料，采用其中R4＝OH的化合物。該化合物用相應的甲氧基化合物通過醚解，例如在某種溶劑如二甲基甲酰胺中，用乙硫醇鈉進行醚解而制得。
使羥基化合物在某種堿如吡啶或4-(二甲氨基)-吡啶存在下，與全氟-(C1-C4)烷基磺酸酐或酰鹵反應，就可制得相應的11β-[4-(全氟烷基磺酰氧基)苯基]-化合物(P.J.Stang，M.Hanack及L.R.Subramanian，Synthesis 85，(1982))。全氟烷基磺酸鹽的形成，當然也可以較前的某一階段進行。在接著使11β-芳基化合物與R4′′-Sn(Alkyl)3或R4′′-BL2偶聯(lián)時，抑或在用過渡金屬(優(yōu)先用Pd0)催化的反應中，在基本上幾乎同時取代的條件下，用所需的取代基或其先體基團來置換，全氟烷基磺酸鹽離去基團(用錫化合物進行的芳基偶聯(lián)J.E.McMurry及S.Mohanraj，Tetrahedron Letters，24，No.27，第2723-2726頁，1983年，X.Lu及J.Zhu，Communications，第726-727頁，1987年;Q-Y.Chen及Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters 27，No.10，第1171-1174頁，1986年;S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera及G.Ortar，Tetrahedron Letters，27，No.33，第3931-3934頁，1986年;A.M.Echavarren及J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.1987，109，第5478-5486頁;用硼化合物Synthesis 936(1984)，Chem.Pharm.Bull.33，4755-4763(1985);J.Org.Chem.49，5237-5243(1984);Bull.Chem.Soc.Jpn.61，3008-3010B(1988))，抑或用全氟烷基磺酸鹽化合物作為中間體并經(jīng)過渡金屬催化來制備相應的三有機基甲錫烷基化合物，尤其是三正烷基甲錫烷基化合物[J.K.Stille，Angew.Chem.98(1986)，第504-519頁]。接著，在釜反應中，使之與一種鹵素取代的，主要是溴取代和碘取代的，必要時還可以載帶其它取代基的碳環(huán)或雜環(huán)芳族化合物反應[Y.Yamamoto，Y.Azuma，H.Mitoh，Communications，第564-565頁，1986年;T.J.Bailey，Tetrahedron Letters，27，No.37，第4407-4410頁，1986年];11β-苯基中于是就有了所需的取代基或所需取代基的先體基團。同其中三氟甲烷磺酸鹽基存在于11β-苯基環(huán)4-位上的甾族化合物所進行的為數(shù)眾多的這種反應，在EP-A-0283428中已有記述。自由羥基可用本身已知的方法來烷基化或酰基化。二烷基胺可用適宜的氧化劑(例如過氧化氫或過酸)來轉化成所需的N-氧化物[例如參見Kontakte(Darmstadt)1986，3，第12頁]。
在11β-苯基環(huán)上有一個二烷基胺取代基的各化合物，可以通過與溴化氰在非質子傳遞溶劑如二惡烷、苯或甲苯中，在升溫下(按Braun氏胺分解)相似于例如Org.Reactions 7，198(1953)，K.W.Bentley，Techniques of Organic Chemistry 11，773(1963)及Houben-Weyl，5/4，151(1960)中所說明的規(guī)程進行反應，以良好的收率轉化成相應的(N-氰基-N-烷基氨基芳基)衍生物。
的最終所需含義而定，將之以本身已知的方法還原成相應的二烷基胺化合物(例如在甲苯中用氫化二異丁基鋁生成N-甲酰基-N-烷基氨基苯基中間產物，并接著用氫化鋁鋰)或-N-H-N-烷基化合物(例如用氫化鋁鋰或在液氨中用鋰)。接著，在需要時，使后者按文獻中已知的方法進行?；?，并在必要時，接著用已知的方法，例如用氫化鋁鋰還原成新的二烷基胺衍生物(參見DE 3623038)。
必要時，也可以先合成取代基R4，接著再引入取代基R2和R3，這要根據(jù)這兩步反應的工藝條件是否對起先引入或合成的取代基有不利影響而定。
仍然存在的保護基團，按常用的方法予以脫除。
所得X為氧原子的通式Ⅰ所示化合物，在需要時可通過在-20及-40℃之間的溫度下，在有叔胺存在下，與鹽酸胲的反應，轉化成肟(X為肟基
N～OH的式Ⅰ所示化合物，其中羥基可為順式或反式)。適用的叔堿，舉例來說，有三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]酮-5烯(DBN)及1.8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，其中以吡啶為佳。
脫除3-氧代基以生成通式Ⅰ所示且其中X為2個氫原子的最終產品，這可譬如按DE-A-2805490中說明的規(guī)程，通過硫縮酮的還原分解來進行。
通式Ⅰ所示的新化合物及其與藥理上相容酸的加成鹽，是很有價值的藥物。這是因為，它們對促孕素受體有著強烈的親合性，并具有出乎意料強烈的抗促孕素及抗糖皮質激素、抗礦質皮質素與抗雄激素諸性能。這些重要的生物學效能可用于醫(yī)藥目的。
這種具有顯著抗促孕素活性的生物活性物質，適合用來引起流產，因為它們排斥維持妊娠所需孕酮的受體。因此，它們在控制交媾后受胎能力方面的應用，使它們具有一定價值，并令人感興趣。
此外，這些新化合物還能用來治療子宮內膜異位。它們也能用來對抗激素無規(guī)則性、誘發(fā)月經(jīng)和引產。除此之外，它可以用來治療激素依賴性癌癥。
通式Ⅰ所示本發(fā)明化合物及其與藥理相容性酸的加成鹽，還具有抗糖皮質激素的活性，從而還能用作治療皮質激素所誘導失調(青光眼)及防治因長期用糖皮質激素治療所致副作用(壓擠綜合癥)的藥物。因此，它們也使防治因糖皮質激素分泌過多所致紊亂，主要如肥胖病、動脈硬化癥、高血壓、骨質疏松癥、糖尿病及失眼癥成為可能。
通式Ⅰ所示具有抗雄激素活性的本發(fā)明化合物及其與藥理相容性酸的加成鹽，可以在治療肥大癥和前列腺癌時使用。此外，它們還使特效治療婦女產生雄性征現(xiàn)象成為可能對治療多毛癥病理性長毛發(fā)、生男性征脫發(fā)及痤瘡皮脂腺功能亢進，均有良好作用。
因此，本發(fā)明還涉及以通式Ⅰ所示化合物及其藥理相容酸加成鹽為基料的藥物，必要時還含常用輔助劑及載體物質。
本發(fā)明化合物及其藥理相容酸加成鹽可按本身已知的蓋倫制藥學方法加工成腸內、經(jīng)皮、不經(jīng)胃腸或局部給藥的不同制劑。它們可以加工成片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑、植入劑、可注射的清毒水性或油性溶液劑、懸液劑或乳劑、軟膏劑、乳膏劑及凝膠劑。
此外，本發(fā)明的一種或多種生物活性物質，還可以同蓋倫制藥學上常用的輔助劑，例如阿拉伯膠、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纖維素、乳糖、表面活性劑如Tweens
或Myrj
、硬脂酸鎂、水性及非水性載體、鏈烷烴衍生物、潤濕劑、分散劑、乳化劑、防腐劑及矯味劑(例如香精油)混合。
因此，本發(fā)明還涉及至少含有一種本發(fā)明化合物或一種該化合物與藥理相容酸的加成鹽作生物活性物質的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明產物與酸的加成鹽，尤其要提及的是鹽酸鹽和甲基磺酸鹽。每劑量單位約含1-100mg(多種)生物活性物質。用于人體時，本發(fā)明化合物的劑量約為1-1000mg每天。
藥理試驗對孕激素受體的強烈親合性，由已知的及EP-A-0190759中所述的其它孕激素受體結合試驗得知。試驗了下列化合物17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(A)，17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(B)，17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(C)。
被試化合物的競爭因子如下(基準物3H-孕酮;兔子宮組織)。
被試化合物A BC競爭因子K 1.5 3.5 4.5為表明抗孕酮效應的特征，按EP-A-0283428中所述的試驗來測定妊娠大鼠的流產效果。
被試驗的，是化合物A、B及C(見表1)。被試化合物的投藥在d5-d7p.c.p.o.;尸檢在d9p.c.。
下列各實施例用來更詳盡地闡明本發(fā)明實施例117-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(1K)的制備A)3，3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]-11-[[三氟甲基)磺酰基]氧基]雌-5，9(11)-二烯(1A)350ml無水二氯甲烷溶入26.1g 3，3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]雌-5-烯-11-酮，并在保護氣氛下攙入18ml2，6-二叔丁基吡啶。該溶液冷至0℃后，緩緩滴入12.9ml三氟甲烷磺酸酐。爾后，在室溫下繼續(xù)攪拌該反應混合物20小時。為處理起見，將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，分離出有機相，并用二氯甲烷再萃取水相。匯集后的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。在用乙酸乙酯/已烷混合物在硅膠上色譜分離粗產物后，除得到16.4ml 2，6-二叔丁基吡啶和5.1g3，3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]雌-5-烯-11-酮之外，還得到27g白色泡沫狀標題所述化合物1A。20D＝+104°(CHCl3;c＝0.505)1H-NMR(CDCl3)δ＝5，58dbr(J＝5Hz，1H，H-6);3，7-4，0m(8H，Ketal);2，88dbr(J＝11Hz，1H，H-10);2，74dtr(J＝16，2.5Hz，1H，H-12);2，18-2，33m(2H，H-4);0.84s(3H，H-18).
B)3，3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]-11-(4-甲氧苯基)雌-5，9(11)-二烯(1B)在450ml無水甲苯和210ml無水乙醇所組成的混合物中，溶入27g 1A，并依次攙加3.1g鈀四苯基膦、4.5g氯化鋰、70ml 2M碳酸鈉溶液及9g(4-甲氧苯基)硼酸。爾后，在95℃下攪拌該反應混合物2小時，冷至室溫并攙加飽和氯化鈉溶液。分離出有機相，依次用5%氫氧化鈉溶液及水洗滌之，用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。剩留物在硅膠上用乙酸乙酯/已烷混合物色譜分離。得24g白色泡沫狀1B。
C)3.3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯(1C)在-70℃下冷凝1000ml氨，并加入1.80g鋰。在產生特征性藍色后，滴加24g溶于500ml無水四氫呋喃的1B。在繼續(xù)攪拌20分鐘后，加水分解剩余的鋰，蒸除氨，傾反應混合物于飽和氯化銨溶液中，并以乙酸乙酯萃取水相。匯集后的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水并真空濃縮。在用乙酸乙酯/已烷混合液在硅膠上色譜分離粗產物后，分離得19.6g標題所述化合物1C和1.8g3，3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]-11-(4-羥苯基)雌-5，9-(11)-二烯，均為白色泡沫狀物。
D)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯-17-酮(1D)在130ml二氯甲烷中懸浮50g硅膠，摻加5.9ml飽和草酸溶液，并繼續(xù)攪拌15分鐘。在該懸浮液中添加19.6g 1C，并在室溫下繼續(xù)攪拌該反應混合物4小時。接著，用熔結玻璃漏斗抽濾，再用甲醇/二氯甲烷洗滌剩留的附聚物，并用飽和碳酸氫鈉溶液搖振萃取所得濾液。用硫酸鈉使有機相脫水，并真空濃縮之。在硅膠上用乙酸乙酯/已烷混合液色譜分離剩留物。得13.77g白色泡沫狀1D。
E)3.3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-5，6α-環(huán)氧-5α-雌烷-17-酮(1E)使4.75g 1D溶于35ml二氯甲烷中。攙加3.8ml飽和碳酸氫鈉溶液，冷至0℃并添加1.23g間硝基三氟乙酰苯。接著，滴加4.66ml 30%過氧化氫。室溫下繼續(xù)攪拌4天。然后，在稍微冷卻下，小心地向該反應溶液中攙加飽和硫代硫酸鈉溶液。用二氯甲烷萃取，有機相用5%氫氧化鈉溶液洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉脫水。將其在真空中濃縮。用柱色譜法提純粗產物。得3.74g 1E。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，24d(J＝10Hz，2H，Ar);6，79d(J＝10Hz，2H，Ar);3，72-4，02m(4H，Ketal);3，80s(3H，OMe);3，25ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，97d(J＝5Hz，1H，H-6);0，60s(3H，H-18)
F)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-5α-雌-5，17β-二醇(1F)250ml無水乙醇中溶入3.74g 1E。小心地加入6.45g硼氫化鈉并回流加熱1小時。接著，將該反應溶液傾入水中。用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相、用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。得3.99g 1F，將其以粗產物形式在下一步驟中使用。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，29d(J＝10Hz，2H，Ar);6，78d(J＝10Hz，2H，Ar);3，85-3，97m(4H，Ketal);3，70s(3H，OMe);3，58ddbr(J＝14，7Hz，1H，H-17);3，12m(1H，H-11);0，47s(3H，H-18)G)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-5α-雌-17-酮(1G)在0℃下，向7.9ml吡啶溶于30ml二氯甲烷所成的溶液中，加入2.36g三氧化鉻，并繼續(xù)攪拌30分鐘。然后，滴入1.74g 1F溶于6ml二氯甲烷所成的溶液，并在0℃下繼續(xù)攪拌1小時。接著，將反應溶液用5%氫氧化鈉溶液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。粗產物經(jīng)在二異丙基醚中結晶而予提純。得1.21g標題所述化合物1G。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，29d(10Hz，2H，Ar);6，78d(J＝10Hz，2H，Ar);3，85-4，00m(4H，Ketal);3，78s(3H，OMe);3，18m(1H，H-11);0，58s(3H，H-18)H)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇(1H)
在-30℃下，由1.10ml二異丙胺和4.8ml 1.6M丁基鋰溶液(溶劑為已烷)在無水四氫呋喃中生成二異丙胺鋰。然后，在-40℃下滴入溶于10ml無水四氫呋喃的1.21g 1G，并繼續(xù)攪拌1小時。接著，滴入1.04ml三甲基甲硅烷基氯。室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將反應溶液傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水并濃縮之。所得的1H直接進一步使用。
I)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(1I)為此，將1H溶于由2.5ml乙二醇二甲醚和7.55ml四氯乙烯組成的混合液中，攙加980mg三氯乙酸鈉，并回流加熱20小時(約在8小時后再添加980mg三氯乙酸鈉)。接著，將反應溶液傾入水中。用二氯甲烷萃取。有機相用飽和氯化銨溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，并真空濃縮之。用柱色譜法，將粗產物在硅膠上以已烷/乙酸乙酯提純。得800mg 1I。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，31d(J＝10Hz，2H，Ar);6，98dd(J＝6，1.5Hz，1H，H-16);6，79d(J＝10Hz，2H，Ar);3，85-3，98m(4H，Ketal);3，22ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，64ddd(J＝19，5.5，4.5Hz，1H，H-15β);2，38dd(J＝15，1.5Hz，1H，H-12β);2，08dd(J＝19，2.5Hz，1H，H-15α);1，95dd(J＝15，5.5，1H，H-12α);0，73s(3H，H-18)K)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17
aβ-二醇(1K)在0℃下，向130ml無水四氫呋喃中導入丙炔，經(jīng)時40分鐘。用氬氣沖洗反應燒瓶，并接著在-8℃下，滴加10.3ml 1.6M丁基鋰溶液(溶劑為己烷)。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后滴加800mg 1I(溶于8.2mlTHF)。在0℃下再攪拌2小時。爾后，滴入30ml飽和氯化銨溶液。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉脫水，并真空濃縮。得781mg 1K。該粗產物不需提純即用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，31d(J＝10Hz，2H，Ar);6，78d(J＝10Hz，2H，Ar);5，79dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，86-4，00m(4H，Ketal);3.80s(3H，OMe);3，22ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，53dd(J＝14，6.5Hz，1H，H-15β);2，13dd(J＝14，2.5Hz，1H，H-15α);1，93s(3H，Me);0，56s(3H，H-18)L)17-氯-11β-(4-甲氧苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(1L)將779mg 1K溶于26ml丙酮。攙入1.95ml 2M含水鹽酸，并在室溫下攪拌2小時。接著，將反應溶液傾入飽和碳酸氫鈉溶液，并用二氯甲烷萃取。有機相用飽和氯化鈉洗滌，硫酸鈉脫水，并真空濃縮。以柱色譜法將粗產物在硅膠上用已烷與乙酸乙酯組成的混合液提純。得435mg白色泡沫狀標題所述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，35d(J＝10Hz，2H，Ar);6，83d(J＝10Hz，2H，Ar);5，86sbr(1H，H-4′);5，80dd(J＝5，1Hz，1H，H-16);3，80s(3H，OMe);3，39ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，89m(1H，H-10);1，92s(3H，Me);0，68s(3H，H-18)[α]20D＝-120°(CHCl3);c＝0，510)
實施例217-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(2G)的制備A)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-羥苯基)-5α-雌-5，17β-二醇(2A)將2.41g 1F溶于25ml無水二甲基甲酰胺。在氬氣流保護下攙加1.53g甲基硫醇鈉，并回流加熱2小時，接著，將反應溶液傾入約50ml冰水中。用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉脫水，并真空濃縮。以柱色譜法，將粗產物在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液提純。得1.37g白色泡沫狀2A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，23d(J＝10Hz，2H，Ar);6，71d(J＝10Hz，2H，Ar);3，85-3，97m(4H，Ketal);3，58dd(J＝12，5Hz，1H，H-17);3，12m(1H，H-11);0，46s(3H，H-18)B)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-[[三氟甲基)磺酰基]氧基]苯基]-5α-雌-5，17β-二醇(2B)將1.37g 2A溶于50ml無水二氯甲烷。攙加1.94g二甲氨基吡啶，冷至-78℃，并滴加0.7ml三氟甲基磺酸酐。接著，在-78℃下攪拌2小時，然后傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。再攪拌30分鐘，并用二氯甲烷萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉脫水，并真空濃縮。以柱色譜法，將粗產物在硅膠上用已烷與乙酸乙酯的混合物提純。得1.14g白色泡沫狀2B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，48d(J＝10Hz，2H，Ar);7，16d(J＝10Hz，2H，Ar);3，84-3，97m(4H，Ketal);3，58dd(J＝12.5，5Hz，1H，H-17);3，21ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);0，41s(3H，H-18)
C)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]苯基]-5α-雌烷-17-酮(2C)在4.07ml吡啶溶于15ml二氯甲烷所成的溶液中，加入1.22g三氧化鉻，并在0℃下再攪拌15分鐘。接著，滴加1.14g溶于5ml二氯甲烷的2B。在0℃下再攪拌1小時。然后，用5%氫氧化鈉水溶液，并用飽和氯化鈉溶液洗滌反應溶液，用硫酸鈉脫水并真空濃縮。以柱色譜法，將粗產物在硅膠上用已烷與乙酸乙酯的混合液提純。得1.03g 2C。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，48d(J＝10Hz，2H，Ar);7，18d(J＝10，2H，Ar);3，85-3，98m(4H，Ketal);3，28ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);0，54s(3H，H-18)D)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(2D)以0.78ml二異丙胺和3.46ml 1.6M丁基鋰已烷溶液，以及1.03g 2C為原料，先相似于實施例1H)制備3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]苯基]-17-[(三甲基甲硅基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇。然后，與660mg三氯乙酸鈉一起在由1.9ml乙二醇二甲基醚和5.2ml四氯乙烯組成的混合物中，經(jīng)回流加熱制得387mg 2D。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，51d(J＝10Hz，2H，Ar);7，18d(J＝10Hz，2H，Ar);7，01dd(J＝6，2Hz，1H，H-16);3，85-4，00m(4H，Ketal);3，31ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，66ddd(J＝19，6，4.5Hz，1H，H-15β);2，39dd(J＝15，1.5Hz，1H，H-12β);2，12dd(J＝19，2.5Hz，1H，H-15α);2，01dd(J＝15，6Hz，1H，H-12α)
E)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2E)如實施例1K)中所述，用4ml 1.6M丁基鋰已烷溶液、387mg 2D和溶于25ml無水四氫呋喃的丙炔，制得408mg 2E。該粗產物不需提純就進一步使用。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，49d(J＝10Hz，2H，Ar);7，16d(J＝10Hz，2H，Ar);5，38dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，85-4，00m(4H，Ketal);3，40ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，59dd(J＝14，6Hz，1H，H-15β);2，16dd(J＝14，2.5Hz，1H，H-15α);1，92s(3H，Me)，0，54s(3H，H-18)化合物2E也可用下列方法來制備AA)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-羥苯基)雌-5-烯-17-酮(2AA)相似于實施例2A)，使20g 1D和13.4g甲硫醇鈉在350ml二甲基甲酰胺中進行反應。反應結束后，傾入600ml冰水中，并繼續(xù)攪拌過夜。抽濾并用水多次洗滌濾液。得19g 2AA，不經(jīng)提純即將其用于下一步驟。
AB)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]雌-5-烯-17-酮(2AB)將8.9g 2AA溶于90ml二甲基甲酰胺。加入4.63g 1H-咪唑和4.93g二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基氯，并在室溫下繼續(xù)攪拌4小時。接著，將反應溶液傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌、過濾，并真空濃縮。所得粗產物，在硅膠上用己烷/乙酸乙酯混合物，以色譜色提純。得10.27g白色泡沫狀2AB。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，09d(J＝8Hz，2H，Ar);6，63d(J＝8Hz，2H，Ar);5，46-5，48m(1H，H-6);3，80-3，90m(4H，Ketal);3，30ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，88s(9H，t-Bu);0，50s(3H，C-18);0，10s(6H，SiMe2)AC)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5，6α-環(huán)氧基-5α-雌烷-17-酮(2AC)如實施例1E)中所述，使2.63g 2AB、549mg 3-硝基三氟乙酰苯、209ml 30%過氧化氫及1.7ml飽和碳酸氫鈉水溶液，在20ml二氯甲烷中反應。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯的混合液進行柱色譜分離后，得1.9g白色泡沫狀2AC。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，19d(J＝8Hz，2H，Ar);6，72d(J＝8Hz，2H，Ar);3，80-4，00m(4H，Ketal);3，22ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);2，96d(J＝5Hz，1H，H-6);0，96s(9H，t-Bu);0，60s(3H，C-18);0，20s(6H，SiMe2)AD)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5α-雌-5，17β-二酮(2AD)在0℃下，向溶于20ml無水四氫呋喃的550mg氫化鋁鋰中，添加溶于30ml無水四氫呋喃的3.85g 2AC。在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后小心地添加5ml飽和氯化銨水溶液。用硅藻土濾除已折出的沉淀物。濾液用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉脫水、過濾，并真空濃縮。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯進行柱色譜分離后，得3.26g白色泡沫狀2AD。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，20d(J＝8Hz，2H，Ar);6，70d(J＝8Hz，2H，Ar);3，80-4，00m(4H，Ketal);3，55m(1H，H-17);3，10ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，98s(9H，t-Bu);0，48s(3H，C-18);0，18s(6H，SiMe2)AE)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-5α-雌烷-17-酮(2AE)相似于實施例1G)，使3.37g 2AD、3.73g三氧化鉻及1.24ml吡啶進行反應。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進行柱色譜分離后，得3.23g白色泡沫狀2AE。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，20d(J＝8Hz，2H，Ar);6，70d(J＝8Hz，2H，Ar);3，85-3，95m(4H，Ketal);3，15ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，95s(9H，，t-Bu);0，57s(3H，C-18);0，15s(6H，SiMe2)AF)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17-[三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇(2AF)相似于實施例1H)，在60ml無水四氫呋喃中，用1.08g 2AE、0.7ml二異丙胺、3.13ml 1.6M丁基鋰已烷溶液及0.7ml三甲基甲硅烷基氯，制得1.16g 2AF，不經(jīng)提純即將其用于下一步驟。
AG)17-氯-11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(2AG)10ml三氯甲烷中溶入1.16g 2AF。攙入10mg氯化芐基三乙基銨及2.1g三氯乙酸鈉，并回流加熱3小時。接著，將反應混合物傾入水中。用二氯甲烷萃取，有機相用飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過濾，并真空濃縮之。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進行色譜分離后，得694mg白色泡沫狀2AG。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，25d(J＝8Hz，2H，Ar);6，98dd(J＝6，1.5Hz，1H，H-16);6，73d(J＝8Hz，2H，Ar);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，20ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，95s(9H，t-Bu);0，73s(3H，C-18);0，18s(6H，SiMe2)AH)17-氯-11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2AH)相似于實施例1K)，使694mg 2AG、3.7ml 1.6M丁基鋰已烷溶液和溶于30ml無水四氫呋喃的丙炔氣體進行反應。得652mg粗產物2AH，不經(jīng)提純即將其用于下一步驟。
AI)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-羥苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2AI)10ml無水四氫呋喃中溶入652mg 2AH。添加三水合氟化四丁銨820，并在室溫下繼續(xù)攪拌1.5小時。接著，將反應溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過濾并真空濃縮。得530mg 2AI，不經(jīng)提純即將其進一步使用。
AK)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2E)相似于實施例2B)，使530mg 2AI、0.23ml三氟甲烷磺酸酐及溶于15ml無水二氯甲烷的0.74g 4-二甲氨基吡啶進行反應。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進柱色譜分離后，得504mg白色泡沫狀2E。
F)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基)]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2F)在18ml甲苯和8ml乙醇混合液中溶入1.28g 2E。在氬氣氛下，添加408mg 二乙基(3-吡啶基)甲硼烷、235mg四(三苯基膦)鈀、170mg氯化鋰及2.6ml 2M碳酸鈉水溶液，并回流加熱1.5小時。接著，將反應溶液傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過濾并真空濃縮。粗產物用乙酸乙酯/已烷混合液在硅膠上進行色譜分離。得925mg白色泡沫狀2F。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8，87sbr(1H，Py);8，56dbr(J＝4.5Hz，1H，Py);7，90dtr(J＝7.5，1Hz，1H，Py);7，45-7，55m(4H，Ar);7，35dd(J＝7.5，4.5Hz，1H，Py);5，80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，30ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，96s(3H，Propin);0，61s(3H，C-18)
G)17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(2G)相似于實施例1L)，使925mg 2F與2ml 2N鹽酸溶液在25ml丙酮中進行反應。經(jīng)用已烷/乙酸乙酯混合液在硅膠上進行色譜分離，并在二異丙醚中再結晶后，得619mg白色結晶標題所述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8，87sbr(1H，Py);8，58dbr(J＝4.5Hz，1H，Py);7，89dtr(J＝7.5，1Hz，1H，Py);7，37dd(J＝7.5，4.5Hz，1H，Py);7，58d(J＝10Hz，2H，Ar);7，52d(J＝10Hz，2H，Ar);5，88sbr(1H，H-4);5，80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，51ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，36m(1H，H-10);1，93s(3H，Me);0，68s(3H，H-18)[α]20D＝-67，4°(CHCl3;c＝0，525)熔點＝195℃實施例311β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(3B)的制備A)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-(1-乙氧基乙烯基(ethenyl))苯基]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(3A)6ml二噁烷中溶入500mg 2E。在氬氣氛下，添加45mg四(三苯基膦)鈀、67mg氯化鋰及0.09ml吡啶，并回流加熱2小時。接著，在硅藻土上過濾反應溶液，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過濾并真空濃縮。得435mg白色泡沫狀3A。該粗產物不需進一步提純即用于下一步驟。
B)11β-(4-乙?；交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(3B)相似于實施例1L)，使435mg 3A和1.1ml 2N鹽酸水溶液在30ml丙酮中反應。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯進行柱色譜分離后，得275mg白色泡沫狀標題所述化合物3B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，90d(J＝8Hz，2H，Ar);7，53d(J＝8Hz，2H，Ar);5，87sbr(1H，H-4);5，80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，50ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);2，60s(3H，Acetyl);1，90s(3H，Propin);0，62s(3H，C-18)[α]20D＝-88，7°(CHCl3;c＝0，505)實施例417-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(4B)的制備A)17-氯-3，3[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二酮(4A)如實施例3A)中所述，使1.76g 2E、1.58g(3-呋喃基)三丁基甲錫烷(制法見Synthesis 898(1985))、155mg四(三苯基膦)鈀、231mg氯化鋰及0.29ml吡啶在21ml二噁烷中反應。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進行柱色譜分離后，得1.23g白色泡沫狀4A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，72dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2)7，45-7，50m(3H，Ar+Fu-5);6，70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5，79dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，29ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，94s(3H，Propin);0，62s(3H，C-18)
B)17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-烯-3-酮(4B)如實施例1L)中所述，使1.23g 4A與2.8ml 2M鹽酸水溶液在95ml丙酮中反應。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進行柱色譜分離后，得820mg白色泡沫狀標題所述化合物4B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，72dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7，47dd(J＝1.8，1.3Hz，1H，F(xiàn)u-5);7，38-7，45m(4H，Ar);6，70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5，87sbr(1H，H-4);5，80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，44ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1.93s(3H，Propin);0，70s(3H，C-18)熔點158，5°C(分解)[α]20D＝-67，8°(CHCl3;c＝0，510)實施例517-氯-11β[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(5C)的制備A)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17aα-甲基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠-氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(5A)在3.6ml 1.6M甲基鋰二乙醚溶液中，攙加5ml無水四氫呋喃。將溶液冷至0℃，并滴入687mg實施例2D)中制得，并溶于6ml無水四氫呋喃的化合物。在0℃下繼續(xù)攪拌1小時，然后小心地將反應溶液傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過濾并真空濃縮。粗產物用已烷/乙酸乙酯在硅膠上進行柱色譜法提純。得604mg白色泡沫狀5A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，50d(J＝8Hz，2H，Ar);7，18d(J＝8Hz，2H，Ar);5，77dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，30ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，30s(3H，C-20);0，58s(3H，C-18)B)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(5B)相似于實施例3A)，使604mg 5A、414mg(3-呋喃基)三丁基甲錫烷、41mg四(三苯基膦)鈀、61mg氯化鋰及0.08ml吡啶，在10ml二噁烷中進行反應。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進行柱色譜分離后，得363mg白色泡沫狀5B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，72dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7，48dd(J＝1.8，1.3Hz，1H，F(xiàn)u-5);7，42d(J＝8Hz，2H，Ar);7，39d(J＝8Hz，2H，Ar);6，70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5，73dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，28ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);1，31s(3H，C-20);0，62s(3H，C-18)C)17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(5C)如實施例1L)中所述，使363mg 5B和0.88ml 2N鹽酸水溶液在35ml丙酮中反應。經(jīng)柱色譜及在二異丙基醚中再結晶后，得240mg白色結晶狀標題所述化合物5C。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，73dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7，49dd(J＝1.8，1.3Hz，F(xiàn)u-5);7，45d(J＝8Hz，2H，Ar);7，40d(J＝8Hz，2H，Ar);6，70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5，89sbr(1H，H-4);5，78dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，45ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，33s(3H，C-20);0，71s(3H，C-18)熔點221.3℃(分解)[α]20D＝+106，0°(CHCl3;c＝0，530)實施例617aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(6E)的制備A)16β，17β-二氫-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17β-[(三甲基甲硅基)氧基]-3′H-環(huán)丙[16，17]-5α-雌烷-5-醇(6A)鋅-銀偶(Zink-Silber-Paar)的制備在100℃下，向由12mg乙酸銀(I)溶于12ml醋酸所成的溶液中，加入2g鋅粉(用2M鹽酸活化過)。在100℃下，繼續(xù)攪拌30秒，潷除醋酸，所得固體物用醋酸洗滌一次，并用無水二乙醚洗滌5次。爾后，在高真空下干燥6小時。
環(huán)丙烷化655mg鋅-銀試劑中攙入2.5ml無水二乙醚。接著，添加0.64ml二碘甲烷，并用油浴輕微加熱，直至觀察到放熱反應。除去熱源，并觀察不再加熱就進行的輕微回流沸騰。繼續(xù)攪拌，直至觀察不到反應(約25分鐘)，然后用8.5ml無水二乙醚稀釋，并繼續(xù)攪拌30分鐘。接著，添加513mg溶于5ml無水二乙醚的1H。回流煮沸30分鐘，使混合物冷卻到室溫，添加0.93ml吡啶，用硅藻土過濾真空濃縮。所得粗產物在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液以柱色譜法提純。得211mg白色泡沫狀6A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，28d(J＝8Hz，2H，Ar);6，79d(J＝8Hz，2H，Ar);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，80s(3H，OMe);3，18ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，00m(1H，三節(jié)環(huán));0，85m(1H，三節(jié)環(huán));0，74s(3H，C-18);0，70m(1H，三節(jié)環(huán));0，10m(9H，SiMe3)B)16ξ-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-17a-酮(6B)在0℃和氬氣氛下，向2.8ml無水二甲基甲酰胺中添加788mg無水氯化鐵(Ⅲ)。接著，滴加406mg溶于6ml二氯甲烷的6A及0.4ml吡啶，并繼續(xù)攪拌3小時，此時溫度慢慢升高至室溫。爾后，將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過濾并真空濃縮。得370mg6B。該粗產物不經(jīng)提純即用于下一步驟。
C)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(6C)回流煮沸一種由370mg6B和1.26g溶于9ml乙醇的乙酸鈉所組成的混合物3小時。接著，用乙酸乙酯烯釋反應混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過濾并真空濃縮。經(jīng)在硅膠上用己烷/乙酸乙酯混合液進行柱色譜提純后，得244mg白色泡沫6C。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，28-7，35m(3H，H-16+Ar);6，77d(J＝8Hz，2H，Ar);5，82ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-17);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，56ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，49s(3H，C-18)
D)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(6D)相似于實施例1K)，用244mg 6C、2.98ml 1.6M丁基鋰溶液及溶于15ml無水四氫呋喃的丙炔氣作原料進行反應，經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進行柱色譜提純后，得212mg白色泡沫狀6D。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，31d(J＝8Hz，2H，Ar);6，78d(J＝8Hz，2H，Ar);5，63ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16);5，50dbr(J＝10Hz，1H，H-17);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，22ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，92s(3H，丙炔);0，57s(3H，C-18)E)17aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(6E)如實施例1L)中所述，用212mg 6D及0.5ml 2N鹽酸水溶液作原料，在9ml丙酮中進行反應，經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進行柱色譜提純后，得120mg白色泡沫狀標題所述化合物6E。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，37d(J＝8Hz，2H，Ar);6，82d(J＝8Hz，2H，Ar);5，87sbr(1H，H-14);5，67ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16);5，52dnr(J＝10Hz，1H，H-17);3，80s(3H，OMe);3，40ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，92s(3H，丙炔);0，64s(3H，C-18)實施例717aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(7C)的制備A)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-5，17aβ-二醇(7A)
相似于實施例5A)，使490mg 1I及3.15ml 1.6M甲基鋰二乙醚溶液，在18ml無水四氫呋喃中反應。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進行柱色譜提純后，得405mg白色泡沫狀7A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，31d(J＝8Hz，2H，Ar);6，79d(J＝8Hz，2H，Ar);5，75dd(J＝5，1Hz，1H，H-16);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，21ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，31s(3H，C-20);0，61s(3H，C-18)B)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17β-二醇(7B)在-78℃下，在7ml氨中加入20mg鋰。在出現(xiàn)特征性藍色之后，快而勻地添加404mg溶于4ml無水四氫呋喃的7A，此時觀察到反應混合物顏色消褪。一旦觀察到重新出現(xiàn)藍色，則小心地添加水，并蒸除氨。接著用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過濾并真空濃縮。粗產物用已烷/乙酸乙酯混合液在硅膠上進行柱色譜提純。得347mg白色泡沫狀7B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，32d(J＝8Hz，2H，Ar);6，28d(J＝8Hz，2H，Ar);5，55ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16);5，34dbr(J＝10Hz，1H，H-17);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，21ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，25s(3H，C-20);0，59s(3H，C-18)C)17aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(7C)如實施例1L)中所述，以347mg 7B和1ml 2N鹽酸水溶液為原料，在20ml丙酮中進行反應，經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進行柱色譜提純后，得226mg白色泡沫標題所述化合物7C。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，36d(J＝8Hz，2H，Ar);6，82d(J＝8Hz，2H，Ar);5，86Sbr(1H，H-4);5，58ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16);5，39dbr(J＝10Hz，1H，H-17);3，80s(3H，OMe);3，45ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，25s(3H，C-20);0，66s(3H，C-18)實施例817aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮(8C)的制備A)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-17a-酮(8A)使244mg1I、5mg偶氮雙異丁腈及0.4ml氫化三丁基錫，在20ml無水甲苯中回流沸騰1.5小時。冷卻后進行真空濃縮，殘留物用已烷/乙酸乙酯混合物在硅膠上進行柱色譜法提純。得160mg白色泡沫狀8A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，31d(J＝8Hz，2H，Ar);6，29d(J＝8Hz，2H，Ar);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，79s(3H，OMe);3，20ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，80s(3H，C-18)B)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-5，17aβ-二醇(8B)相似于實施例1K)，用338mg 8A、4.65ml 1.6M丁基鋰已烷溶液及溶于20ml無水四氫呋喃的丙炔氣作原料進行反應，經(jīng)用已烷/乙酸乙酯混合液在硅膠上進行柱色譜法提純后，得246mg白色泡沫狀8B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，30d(J＝8Hz，2H，Ar);6，29d(J＝8Hz，2H，Ar);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，19ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，93s(2H，丙炔);0.60s(3H，C-18)C)17aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮(8C)相似于實施例1L)，使246mg 8B及0.6ml 2N鹽酸水溶液在10ml丙酮中反應，經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進行柱色譜法提純后，得184mg白色泡沫狀標題所述化合物8C。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，33d(J＝8Hz，2H，Ar);6，83d(J＝8Hz，2H，Ar);5，85-sbr(1H，H-4);3，80s(3H，OMe);3，35ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，90s(3H，丙炔);0.67s(3H，C-20)
權利要求
1.通式Ⅰ
所示的化合物，式中，X代表一個氧原子、肟基
或兩個氫原子，R1代表一個氫原子或一個甲基，R2代表一個羥基、C1-C10烷氧基或C1-C10酸基，R3代表一個氫原子、-(CH2)nCH2Z基團(n為0、1、2、3、4或5，Z為一個氫原子、氰基或R5=H的-OR5基團、C1-C10烷基或C1-C10酰基)、-(CH2)mC≡C-Y基團(其中m為0、1或2，Y為一個氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、一個C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10酰氧基烷基)、-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R6(其中P為0或1，k為0、1或2，R6為一個氫原子、羥基、C1
所示的雜芳基，其中A為一個氮原子、氧原子或硫原子，-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10為一個氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、一個直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、?；驘N氧基烴基，代表一個氨基-
(其中R7和R8各自分別為一個氫原子或一個C1-C4烷基)或一個相應的氧化氨基
或者i=0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(其中R9為一個氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或2-二甲基氨基乙基)，或者代表一個由式Ⅰβ
-C4烷氧基或C1-C4酸基)，或者R2與R3共同代表下列各式所示的基團
式中X=1或2，R4代表一個氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子，代表一個三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基，代表一個直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、酰基或烴氧基烴基，代表一個氨基
(其中R7和R8各自分別為一個氫原子或一個C1-C4烷基)，或者代表一個相應的氧化氨基
或者代表i=0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(其中R9為一個氫原子、一個甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或一個2-二甲基氨基乙基)，或者代表式Ⅰα所示的雜芳基，式中A為一個氮原子，-R-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N-，R10的含義上面已予說明)，或者代表一個由式Ⅰγ
所示的苯基，式中R10的含義上面已予說明，R11代表一個氟原子、氯原子或溴原子，此時，R12和R13各為一個氫原子，或者二者共同為一個附加鍵。
2.權利要求1所述的化合物，其中包括17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-[(4-3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙?；交?-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-17a-高雌-4，16-二烯-11β基]-[1，1′-二苯基]-4-腈、11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4-烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-4′，5′-二氫螺[17a-高雌-4-烯-17aβ，2′(3H)-呋喃]-3-酮、(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-17a-高雌-4-烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]-4-腈、17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、4′-[17-氯-17aβ-羥基-17aα-甲基-3-氧代-17a-高雌-4，16-二烯-11β-基][1，1′-二苯基]4-腈、(Z)-11β-(4-乙?；交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aα-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-3-氧代-高雌-4，16-二烯-17aα-乙腈、11β-(4-乙?；交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙?；交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮。
3.通式F
所示的中間產物，式中K代表1，2-亞乙基二氧基、1，3-亞丙基二氧基、1，3-亞丙基-(2，2-二甲基)-二氧基，或者代表一個另外的氧縮酮，R1代表一個氫原子或一個甲基，而且R4′代表式Ⅰ中R4基團中的一個基團。
4.藥物制劑，其中含有至少一種權利要求1或2中所述的化合物，并含有一種藥用載體。
5.權利要求1或2所述化合物在制造藥物中的應用。
6.通式Ⅰ
所示化合物的制備方法，式中X、R1、R2、R3、R4、R11、R12及R13的含義同權利要求1中所述，其特征在于，使通式J或K
所示的，其中K為一個以縮酮形式保護起來的酮基，R1和R11的含義同式Ⅰ中所述，R2′、R3′及R4′除R4的氰基外含義分別同式Ⅰ中的R2、R5和R4且已有的羥基、巰基、氨基、氧代基及/或端部乙炔基在必要時已予保護，以及R14為一個羥基且R15為一個氫原子的化合物，受一種能釋放3-氧代基及其它被保護基，并能在生成4(5)-雙鍵的條件下進行水解的酸性試劑作用;并接著在需要時，將存在于R2及/或R3及/或R4中羥基、巰基及/或氨基加以烷基化或?；?需要時，將一個氰基引入11β-芳基取代基中;需要時，將R4中可能含有的氨基或硫基加以氧化;需要時，用鹽酸胲進行反應，生成通式Ⅰ所示、其中X為肟基
N～OH的產物;或者將含3-氧代基的化合物轉化成通式Ⅰ所示、其中X為2個氫原子的產物，并在必要時制備藥理上相容的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明描述了通式(I)的化合物及其藥理學上相容的酸加成鹽、其制備方法、含這類化合物的藥劑、這類化合物在制備藥物中的應用，以及為此所需的新穎中間產物。該類新化合物及其鹽，是很有價值的藥物。它們可用來引起流產、治療子宮內膜異位、對抗激素無規(guī)則性、誘發(fā)月經(jīng)和引產；還能用作治療青光眼及肥胖病、動脈硬化癥、高血壓、骨質疏松癥、糖尿病及失眠等。此外，還可以治療肥大癥、前列腺癌和婦女產生雄性征現(xiàn)象。其中，R
文檔編號C07J1/00GK1074910SQ92101450
公開日1993年8月4日 申請日期1992年1月31日 優(yōu)先權日1992年1月31日
發(fā)明者W·施韋德, E·奧托, A·克利夫, W·埃爾格, K·奇瓦利斯茨, M·施奈德 申請人:先靈公司