專利名稱：2－位取代碳青霉烯衍生物的中間體及其制備方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于制備具有優(yōu)異的抗菌活性和廣抗菌譜的碳青霉烯衍生物的新型合成中間體以及其制備方法。
相關技術(shù)碳青霉烯衍生物具有高抗菌活性和優(yōu)異的廣抗菌譜，因而已經(jīng)作為非常有用的β-內(nèi)酰胺試劑而積極地研究。
在WO 02/42312中，本發(fā)明人已經(jīng)報道了他們的發(fā)現(xiàn)在碳青霉烯環(huán)的2-位上具有7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑基團的碳青霉烯衍生物(即式(A)化合物)對于包括MRSA(抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌)、PRSP(抗青霉素的肺炎鏈球菌)、流感嗜血桿菌、和產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌在內(nèi)的革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌具有高抗菌活性，并且同時對于DHP-1(腎脫氫肽酶-1)具有高穩(wěn)定性。在該出版物中，作為所述衍生物的制備方法公開了下面方案A中所示的制備方法。
方案A
其中R1代表氫原子或代表羥基的保護基團；R2代表羧基的保護基團；以及L3代表離去基團。
根據(jù)該制備方法，通過以下方式制備式(A)化合物將式(i)化合物與式(ii)化合物在鈀催化劑、膦配體和添加劑的存在下反應以得到式(iii)化合物，隨后將式(iii)化合物與式(iv)化合物反應以得到式(v)化合物，然后使式(v)化合物脫保護。
然而，用于該方法中的式(ii)化合物和用于制備該化合物的反應試劑例如三烷基氯化錫屬于有機錫化合物并且已知是高毒性的。此外，用于式(i)化合物與式(ii)化合物的反應中的鈀催化劑和膦配體一般價格昂貴。因此，希望獲得一種能夠以非常安全且成本更加有效的方式制備式(A)的碳青霉烯衍生物的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明人已經(jīng)成功地制備了式(1)代表的化合物作為式(A)代表的碳青霉烯衍生物的合成中間體，其將在后文得到描述。具體地，將在后文描述的式(2)代表的化合物可以通過在可形成碳青霉烯環(huán)的條件下處理式(1)代表的化合物以通過閉環(huán)反應形成碳青霉烯環(huán)而制備作為式(A)代表的碳青霉烯衍生物的前體。采用式(1)化合物的制備方法無需使用任何高毒性的化合物例如有機錫化合物，并且大體上不使用昂貴的化學品例如鈀催化劑?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)作出了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種可以以高效、安全和成本有效的方式制備式(A)代表的碳青霉烯衍生物的方法和用于所述制備方法中的合成中間體。
根據(jù)本發(fā)明，提供了式(1)代表的化合物 其中，R1代表氫原子或羥基的保護基團，R2代表氫原子、羧基的保護基團或羧酸根陰離子中的陰離子，Z1和Z2一起代表氧原子或羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基，Y代表氧原子或基團P(R3)3，其中可以相同或不同的R3代表可選地被鹵原子取代的C1-6烷基，或者可選地被鹵原子或C1-6烷基取代的芳基，其中所述烷基可被鹵原子取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備其中Y代表基團P(R3)3的式(1)代表的化合物的方法，所述方法包括下列步驟將通過用格氏試劑處理式(4’)化合物制備的反應混合物與式(5)化合物反應
其中，Z11和Z12一起代表氧原子或羰基的保護基團，或者Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基，和X代表鹵原子；以及 其中R11代表羥基的保護基團，R2和R3如式(1)中定義的，和R4代表可選被取代的C1-6烷基，或者可選地被選自鹵原子、可選被取代的C1-6烷基、可選被取代的C1-6烷氧基和-NR5R6的基團取代的芳基，其中可以相同或不同的R5和R6代表C1-6烷基，或R5和R6一起代表-(CH2)n-，其中n為2-6的整數(shù)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，制備其中Y代表基團P(R3)3的式(1)代表的化合物的方法進一步包括通過步驟(c)和(d)制備式(4’)化合物(c)用Vilsmeyer配合物將式(14)化合物甲?；缘玫绞?18)化合物
其中X代表鹵原子，和 其中X代表鹵原子，和(d)將式(18)化合物與式(19)的3-金屬吡啶反應以得到式(4’)化合物，其中Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表羥基，以及保護該化合物中的羥基或氧化該化合物中的羥基和保護所得的化合物中的羰基，以得到式(4’)化合物 其中M代表鋰、MgBr或MgI。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，制備其中Y代表基團P(R3)3的式(1)代表的化合物的方法進一步包括通過步驟(a)和(b)制備式(14)化合物(a)將式(15)化合物與鹵化劑反應以得到式(16)化合物和可選地在除去所述保護基團之后，將式(16)化合物中的氨基甲?；缘玫绞?17)化合物
其中R8代表氫原子或者氨基的保護基團，和X代表鹵原子，和(b)將式(17)化合物與環(huán)化用脫水劑反應以得到式(14)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種制備其中Y代表氧原子的式(1)代表的化合物的方法，所述方法包括下列步驟將式(8)化合物與式(9)化合物在堿存在下反應 L2COCOOR2(9)其中R7代表氫原子或者氨基的保護基團，R1、R2、Z1和Z2如式(1)中定義的，和L2代表離去基團。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，制備其中Y代表氧原子的式(1)代表的化合物的方法進一步包括通過步驟(f)制備式(8)化合物(f)將通過用堿金屬堿、或者堿和一價至四價金屬化合物處理式(6’)化合物而制備的化合物與式(7)化合物反應，和可選地除去保護基團和/或引入保護基團和/或進行氧化以得到式(8)化合物 其中Z11和Z12一起代表氧原子，或者羰基的保護基團，或者Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基；以及 其中R11代表羥基的保護基團，R7代表氫原子，或者氨基的保護基團，和L1代表離去基團。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，制備其中Y代表氧原子的式(1)代表的化合物的方法進一步包括通過步驟(c)、(d)和(e)制備式(6’)化合物(c)用Vilsmeyer配合物將式(14)化合物甲?；缘玫绞?18)化合物 其中X代表鹵原子，(d)將式(18)化合物與式(19)3-金屬吡啶反應以得到式(4’)化合物，其中Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表羥基，以及保護該化合物中的羥基，或者氧化該化合物中的羥基和保護所得到化合物中的羰基，以得到式(4’)化合物 其中M代表鋰、MgBr或MgI，和
(e)將通過用格氏試劑處理式(4′)化合物制備的化合物與丙酸衍生物反應以得到式(6’)化合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，制備其中Y代表氧原子的式(1)代表的化合物的方法進一步包括通過步驟(a)和(b)制備式(14)化合物(a)將式(15)化合物與鹵化劑反應以得到式(16)化合物，其可選地在除去保護基團之后進行氨基的甲?；?，以得到式(17)化合物 其中R8代表氫原子，或者氨基的保護基團，和X代表鹵原子，和(b)將式(17)化合物與環(huán)化用脫水劑反應以得到式(14)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種制備其中Y代表基團P(R3)3的式(1)代表的化合物的方法，所述方法包括下列步驟用鹵化劑將通過式(8)化合物與式(10)化合物或其反應性等價物反應而制備的式(11)化合物中的羥基鹵化，和將所得的化合物與式(13)化合物反應
HC(＝O)-COOR2(10) P(R3)3(13)其中R11代表羥基的保護基團，R1、R2和R3如式(1)中定義的，R7代表氫原子，Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基，Z11和Z12一起代表氧原子，或羰基的保護基團，或者Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備式(2)化合物的方法，所述方法包括下列步驟在可形成碳青霉烯環(huán)的條件下處理式(1)化合物以通過閉環(huán)反應形成碳青霉烯環(huán)，和可選地進行保護脫除基團和/或氧化
其中R1代表氫原子，或者代表羥基的保護基團，R代表氫原子、羧基的保護基團或羧酸根陰離子中的陰離子，Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種制備式(A)化合物的方法，其包括下列步驟通過上述用于制備式(2)化合物的方法由式(1)化合物制備式(2)化合物 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述制備式(A)代表的化合物的方法進一步包括將式(2)化合物與式(iv)化合物反應以得到式(3)化合物的步驟L3CH2CONH2(iv) 其中L3代表離去基團，R1代表氫原子，或者代表羥基的保護基團，和R代表氫原子、羧基的保護基團或羧酸根陰離子中的陰離子。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述制備式(A)代表的化合物的方法，進一步包括通過脫保護反應除去式(3)化合物中的保護基團以得到式(A)化合物的步驟。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述制備式(A)化合物的方法進一步包括通過所述式(1)化合物的制備方法中的一種制備式(1)化合物的步驟。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種式(4)代表的化合物 其中Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或者受保護的羥基，和X代表鹵原子。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種式(6)代表的化合物 其中Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基。
根據(jù)本發(fā)明，進一步提供了式(8)代表的化合物 其中R1代表氫原子，或者代表羥基的保護基團，Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保護基團，或者
Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基，和R7代表氫原子，或者氨基的保護基團。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種式(14a)代表的化合物 本發(fā)明的又一方面提供了根據(jù)本發(fā)明的式(1)化合物作為生產(chǎn)抗菌劑用合成中間體的用途。
發(fā)明詳述除非另作說明，此處所用的作為基團或基團一部分的術(shù)語“烷基”指的是單獨或組合的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。例如“C1-6烷基”中的“C1-6”意味著該烷基具有1-6個碳原子。
“C1-6烷基”優(yōu)選為C1-4烷基，更優(yōu)選C1-3烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
此處所用的作為基團或部分基團的術(shù)語“烷氧基”指的是單獨或組合的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基。
“C1-6烷氧基”優(yōu)選為C1-4烷氧基，更優(yōu)選C1-3烷氧基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
此處所用的作為基團或基團一部分的術(shù)語“烯基”指的是單獨或組合的直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基。優(yōu)選地，烯基為直鏈或支鏈烯基。所述基團中烯基部分所包含的雙鍵數(shù)目沒有特殊的限制，并且所述雙鍵可以是Z-構(gòu)型或E-構(gòu)型。烯基例如為C2-6烯基。“C2-6烯基”優(yōu)選為C2-5烯基，更優(yōu)選C2-4烯基。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、戊烯基、2-戊烯基、環(huán)戊烯基、己烯基、2-己烯基和環(huán)己烯基。
此處所用的術(shù)語“鹵原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。優(yōu)選地，所述鹵原子為氯、溴或碘原子。
此處所用的作為基團或基團一部分的術(shù)語“芳基”指的是6-至14-元的單環(huán)至三環(huán)芳族碳環(huán)。優(yōu)選地，芳基為5-至7-元的芳族單環(huán)碳環(huán)或8-至12-元的芳族雙環(huán)碳環(huán)。芳基的實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基萘基。本發(fā)明中，芳基尤其優(yōu)選為苯基。
此處所用的作為基團或基團一部分的術(shù)語“芳烷基”指的是由上述芳基取代的C1-6烷基。此處在所述烷基或芳基部分中，所述基團上的一個或多個氫原子可以被一個取代基取代或者被相同或不同的多個取代基取代。取代基的實例包括硝基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基。所述芳烷基中的C1-6烷基部分優(yōu)選為C1-4烷基，更優(yōu)選C1-3烷基，甚至更優(yōu)選C1-2烷基。芳烷基的實例包括芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基和4-硝基芐基(pNB)。
此處所用的作為基團或基團一部分的術(shù)語“?；敝傅氖侵辨?、支鏈或環(huán)狀?；Ｋ鲺；梢岳鐬镃1-8?；瑑?yōu)選C1-6?；鼉?yōu)選C1-4?；ｕ；膶嵗柞；?、烷基羰基、芳烷基羰基、芳基羰基，具體地例如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁酰基、甲苯?；⒓籽醣郊柞；捅郊柞；?。
此處所用的短語“可選被取代的”烷基指的是所述烷基上的一個或多個氫原子可選地被一個取代基取代或者被相同或不同的多個取代基取代。對于本領域中普通技術(shù)人員來說顯而易見的是取代基的最大數(shù)目可以根據(jù)所述烷基上可取代的氫原子數(shù)而確定。這對于烷氧基、烯基或其他基團也成立。
對可由R1或R11代表的羥基的保護基團沒有特殊的限制，只要所述羥基的保護基團通常被用于碳青霉烯衍生物的合成中并可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)剡M行選擇。所述羥基的保護基團包括例如甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基；以及氧基羰基如4-硝基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基和烯丙氧基羰基。優(yōu)選地，可由R1或R11代表的羥基的保護基團是甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，更優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。
R1或R11優(yōu)選選自氫原子、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基，更優(yōu)選選自氫原子和叔丁基二甲基甲硅烷基。
對可由R2或R代表的羧基的保護基團沒有特殊的限制，并可以是任何保護基團，只要它對本領域普通技術(shù)人員來說公知作為羧基的保護基團。優(yōu)選地，所述羧基的保護基團是易于除去的。所述羧基的保護基團包括例如芳烷基如4-硝基芐基(pNB)、4-甲氧基芐基和二苯甲基；烯基例如烯丙基；以及甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基。優(yōu)選地，所述由R2或R代表的羧基的保護基團為烯丙基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基或二苯甲基，更優(yōu)選烯丙基或4-硝基芐基。
R2或R可代表羧酸根陰離子中的陰離子(-COO-)。在這種情況下，所述羧酸根陰離子可以呈鹽的形式。所述鹽是藥學上可接受的鹽。所述藥學上可接受的鹽包括無機鹽例如具有金屬如鋰、鈉、鉀、鈣或鎂的鹽；銨鹽；或具有有機堿例如三乙基胺或二異丙基乙基胺的鹽。
R2或R優(yōu)選選自氫原子、羧酸根陰離子中的陰離子、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、二苯甲基、烯丙基和叔丁基二甲基甲硅烷基，更優(yōu)選選自烯丙基、4-硝基芐基和4-甲氧基芐基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，R代表氫原子、羧酸根陰離子中的陰離子或羧基的保護基團，而R2代表易于除去的羧基的保護基團。
當Y代表基團P(R3)3時，可以由R3代表的“可選地被鹵原子取代的C1-6烷基”可以例如是氯化烷基，以及其具體實例包括甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、氯甲基和二氯乙基。優(yōu)選的是丙基、正丁基和叔丁基。
可由R3代表的“可選地被鹵原子或C1-6烷基(其可選地被鹵原子取代)取代的芳基”可以是例如可選地被鹵原子或未取代的C1-6烷基取代的芳基。優(yōu)選地，R3為4-氟苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、對甲基苯基或未取代的苯基，更優(yōu)選未取代的苯基。
Y優(yōu)選代表氧原子或基團P(C6H5)3。
可通過將Z1和Z2結(jié)合在一起形成的羰基的保護基團沒有特殊的限制，并可以是羰基的任何保護基團，只要其對本領域普通技術(shù)人員來說是公知的。優(yōu)選地，所述羰基的保護基團是易于除去的。所述羰基的保護基團包括例如二烷氧基如二甲氧基或二乙氧基；亞烷基二氧基例如亞乙二氧基或三亞甲基二氧基；亞烷基二硫基例如亞乙二硫基或三亞甲基二硫基；腙例如二甲腙或苯基腙；以及肟、O-甲基肟、O-芐基肟和亞甲基。優(yōu)選地，所述羰基的保護基團是二烷氧基例如二甲氧基或二乙氧基，或者腙例如二甲腙。
當Z1和Z2之一代表氫原子時，對可由另一基團代表的受保護的羥基的保護基團沒有特殊的限制，并可以是羥基的任何保護基團，只要其對本領域普通技術(shù)人員來說是公知作為所述保護基團的。所述羥基的保護基團包括例如甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基；氧基羰基如4-硝基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基或烯丙氧基羰基；以及芳烷基如芐基或4-甲氧基芐基。優(yōu)選地，所述可由R1或R11代表的受保護的羥基是受甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基保護的羥基，更優(yōu)選受三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基保護的羥基。
優(yōu)選地，Z1和Z2一起代表選自氧原子、二甲氧基、二乙氧基和二甲腙的基團。作為選擇，Z1和Z2之一代表氫原子，而另一個代表羥基，或代表受選自叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基中的基團保護的羥基。
更優(yōu)選地，Z1和Z2一起形成氧原子、二甲氧基、二乙氧基或二甲腙，或者作為選擇，Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表受三乙基甲硅烷基保護的羥基。
在可由R4代表的“可選被取代的C1-6烷基”中，例如可以提及鹵原子例如氯原子或溴原子作為所述取代基。相應地，可由R4代表的“可選被取代的C1-6烷基”優(yōu)選是“可選地被鹵原子取代的C1-6烷基”。其具體實例包括甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、2-氯-1，1-二甲基乙基、2-氯乙基和1-溴異丁基。所述“可選被取代的C1-6烷基”更優(yōu)選是叔丁基和2-氯-1，1-二甲基乙基。
可由R4代表的“可選地被選自鹵原子、可選被取代的C1-6烷基、可選被取代的C1-6烷氧基和-NR5R6中的基團取代的芳基”中，所述芳基優(yōu)選是苯基。
可以相同或不同的R5和R6代表C1-6烷基，或者作為選擇，R5和R6一起代表-(CH2)n-，其中n是2～6的整數(shù)，優(yōu)選是4～6的整數(shù)。
作為可由R4代表的“芳基”的取代基的“可選被取代的C1-6烷基”優(yōu)選是“鹵原子、C1-6烷基、或者可選地被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基”。作為所述取代基的“可選被取代的C1-6烷氧基”優(yōu)選是“鹵原子、C1-6烷基、或者可選地被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基”。
在可由R4代表的芳基中，當其一個或多個氫原子被取代基取代時，該取代基的具體實例包括鹵原子例如氯、溴和氟原子；直鏈烷基例如甲基、乙基和正丙基；支鏈烷基例如異丙基和叔丁基；直鏈烷氧基例如甲氧基、乙氧基和異丙氧基；N，N-二(C1-6烷基)氨基例如N，N-二甲基氨基和N，N-二乙基氨基；以及三-至七-元環(huán)狀烷基氨基例如1-吡咯烷基和1-哌啶基。優(yōu)選的取代基包括C1-6烷氧基和N，N-二(C1-6烷基)氨基或三-至七-元環(huán)狀烷基氨基。
可由R4代表的芳基優(yōu)選是未取代的苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。更優(yōu)選地，可由R4代表的芳基是4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
對可由R7和R8代表的氨基的保護基團沒有特殊的限制，并可以是氨基的任何保護基團，只要所述保護基團對于本領域普通技術(shù)人員來說是公知的。此處可用的氨基的保護基團包括例如酰基如甲?；⑼榛驶?如乙?；?和芳基羰基(如苯甲?；?；芳烷基例如芐基；氧基羰基例如烷基羰基(如叔丁氧基羰基)，和芳基羰基(如芐氧基羰基)；磺?；缤榛酋；?如甲磺?；?，和芳基磺?；?如苯磺?；?；以及甲硅烷基例如三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。優(yōu)選的是甲?；⑹宥⊙趸驶?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等。
由L1代表的離去基團的實例包括酰氧基例如烷基羰基氧基(如乙酰氧基)或芳基羰基氧基(如苯甲酰氧基)；芳基磺酰氧基例如苯磺酰氧基；烷基磺?；缂谆酋；?；烷酰硫基例如乙酰硫基；烷硫基例如甲硫基；烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；环蓟鶃喕酋；绫絹喕酋；煌榛酋；缂谆酋；?；芳基磺?；绫交酋；灰约胞u原子例如氯、溴和碘原子。所述由L1代表的離去基團優(yōu)選是甲硫基、乙酰硫基、氯原子或乙酰氧基，更優(yōu)選乙酰氧基。
由L2代表的離去基團的實例包括鹵原子例如氯、溴和碘原子；烷基磺酰氧基例如甲磺酰氧基；以及芳基磺酰氧基例如苯磺酰氧基。優(yōu)選地，所述由L2代表的離去基團是甲磺酰氧基或氯原子，更優(yōu)選氯原子等。
由L3代表的離去基團的實例包括鹵原子例如氯、溴和碘原子；可選地被鹵原子取代的烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、-OSO2CF3或-OSO2PhCH3，以及可選地被烷基取代的芳基磺酰氧基。優(yōu)選地，所述由L3代表的離開基團是-OSO2CF3或碘原子，更優(yōu)選碘原子。
X代表鹵原子，例如氯、溴或碘原子，優(yōu)選溴或碘原子，更優(yōu)選溴原子。
M代表鋰、MgBr或MgI，優(yōu)選MgBr。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，R1代表氫原子，或代表羥基的保護基團，R代表氫原子、羧酸根陰離子中的陰離子、或者羧基的保護基團，R2代表羧基的保護基團，X代表溴或碘原子，Y代表氧原子或基團P(C6H5)3，以及Z1和Z2一起代表氧原子或易于除去的羰基的保護基團，或者作為選擇，Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，式(1)中，R1代表氫原子，或代表羥基的保護基團，R2代表羧基的保護基團，Y代表氧原子或基團P(C6H5)3，Z1和Z2一起代表氧原子或羰基的保護基團，或作為選擇，Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中，式(1)中，R1代表氫原子或羥基的保護基團，R2代表易于除去的羧基的保護基團，Z1和Z2一起代表氧原子或易于除去的羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基，以及Y代表氧原子或基團P(R3)3，其中可以相同或不同的R3代表可選地被鹵原子取代的C1-6烷基，或可選地被鹵原子或C1-6烷基取代的芳基，其中所述烷基可被鹵原子取代。
由式(1)代表的化合物的具體實例包括(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例23的化合物)；(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例25的化合物)；(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮(實施例27的化合物)；(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮(實施例29的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(實施例31的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基-(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(實施例32-35的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(實施例36等的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二乙氧基-(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例37的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例40的化合物)；以及(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮(實施例42的化合物)。
優(yōu)選地，式(1)代表的化合物包括(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例23的化合物)；(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例25的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(實施例31的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基-(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(實施例32-35的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例36等的化合物)；以及(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二乙氧基-(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例37的化合物)。
更優(yōu)選地，式(1)代表的化合物包括(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例23的化合物)；(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例25的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基-(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(實施例32-35的化合物)；以及(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(實施例36等的化合物)。
優(yōu)選的由式(3)代表的化合物的具體實例包括2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑；2-溴-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑；
2-溴-7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑；和2-溴-7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑。
優(yōu)選的由式(6)代表的化合物的具體實例包括2-丙?；?7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑；2-丙?；?7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑；和2-丙?；?7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑。
優(yōu)選的由式(8)代表的化合物的具體實例包括(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮；(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮；(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮；(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮；和(3S，4R)-3-[(1R)-1-(三乙基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
用于制備式(1)化合物和式(A)化合物的方案根據(jù)本發(fā)明用于制備式(1)化合物的方法以及用于制備式(A)化合物的方法如下列方案B中所示。
方案B
方案B (I)式(14)化合物的制備式(14)化合物可以通過下列方案I中所示的方法合成。
方案I 其中R8代表氫原子或氨基的保護基團；以及X代表鹵原子，優(yōu)選溴原子。
本發(fā)明中，式(14)化合物可通過如方案I中所示的下列步驟(a)和(b)制備(a)將式(15)化合物與鹵化劑反應以得到式(16)化合物，可選地除去所述保護基團，然后將氨基甲?；缘玫绞?17)化合物；和(b)將式(17)化合物與環(huán)化用脫水劑反應以得到式(14)化合物。
具體地，根據(jù)方案I中所示的方法，在步驟I-1中，式(16)化合物通過將式(15)化合物與鹵化劑反應而制備。在步驟I-2中，當R8代表氫原子或不同于甲?；谋Ｗo基團時，提供將R8轉(zhuǎn)化成甲?；?，或者必要的話除去式(16)化合物中的保護基團，然后將氨基甲?；?，從而制備式(17)化合物。接著，在步驟I-3中，式(14)化合物通過將式(17)化合物與環(huán)化用脫水劑反應而制備。
當X代表溴原子時，式(14)可以由式(14a)表示 (步驟I-1)步驟I-1中的式(15)化合物可以是市售可得的產(chǎn)品，或者作為選擇，可以通過常規(guī)方法合成。例如，式(15)化合物可以通過日本專利未審公開出版物No.311071/1996中描述的方法合成。
該步驟中，將式(15)化合物鹵化。式(16)化合物可以通過將式(15)化合物與鹵化劑在對反應呈惰性的溶劑中在堿和添加劑的存在下反應而制得。
對步驟I-1中所用的溶劑沒有特殊的限制，并且可以由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)剡x擇，只要該溶劑對該步驟中的所述反應呈惰性。溶劑的具體實例包括氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二噁烷、乙腈和水。其可以作為由兩種或更多種溶劑組成的混合溶劑使用。優(yōu)選地，所述溶劑可以是由四氫呋喃和水組成的混合溶劑。
可用的堿包括例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和乙酸鈉。優(yōu)選地，所述堿是氫氧化鈉。
添加劑包括例如鹽類如氯化鈉和溴化鈉；以及緩沖劑如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、乙酸和乙酸鈉。優(yōu)選地，所述添加劑是溴化鈉或磷酸二氫鈉。所用添加劑的量優(yōu)選為式(15)化合物重量的5～50倍。
所述鹵化劑可以是常用的。優(yōu)選的是氯化劑、溴化劑、碘化劑等。所述鹵化劑更優(yōu)選是溴化劑。溴化劑包括例如溴和N-溴琥珀酰亞胺。更優(yōu)選地，所述鹵化劑是溴。所用鹵化劑的量相對于式(15)化合物而言優(yōu)選是5～10摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在0℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常所述反應時間為10分鐘至24小時。
所得到的式(16)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此處所述常規(guī)后處理對本領域普通技術(shù)人員而言是公知的，并且其實例包括淬滅(停止反應)和萃取。此外，可以通過任選施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(步驟I-2)步驟I-2中，當式(16)化合物中的R8代表氫原子或不同于甲酰基的保護基團時，將R8轉(zhuǎn)化成甲酰基，或者可選地除去式(16)化合物的保護基團，然后將氨基甲?；?，從而制備式(17)化合物。
除去氨基的保護基團的反應可以根據(jù)該保護基團的類型而變化。然而，該反應可以通過采用常規(guī)有機合成化學中脫除氨基的保護基團的反應作為參考而進行。例如，當式(16)化合物中的氨基的保護基團R8是叔丁氧基羰基時，作為所述保護基團的叔丁氧基羰基可通過以下方式除去在對該反應呈惰性的溶劑(例如，甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、己烷或苯甲醚)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，以相對于式(16)化合物而言0.1～100摩爾當量的量采用酸例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、或三氟乙酸和/或路易斯酸例如三氯化鋁、溴兒茶酚硼烷或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯使得式(16)化合物反應10分鐘至24小時。
甲?；霭被姆磻梢酝ㄟ^采用常規(guī)有機合成化學中用于甲?；被姆磻鳛閰⒄斩M行。例如，氨基可以通過例如以下方式甲?；斒?16)化合物中的R8代表氫原子時，以原樣使用該式(16)化合物，或者使得式(16)化合物反應以脫除氨基的保護基團，然后在對該反應呈惰性的溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、水、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、甲苯或己烷)中或者不用任何溶劑，于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，以相對于式(16)化合物而言1～100摩爾當量的量采用甲酸酯例如甲酸乙酯或甲酸正丙酯、混合的酸酐例如甲酸乙酸酐或甲酸新戊酸酐、或活性酯例如甲酸4-硝基苯基酯使得該化合物反應10分鐘至24小時。
式(17)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(步驟I-3)步驟I-3是式(17)化合物的環(huán)化反應，其可以例如通過日本專利未審公開出版物No.311071/1996中描述的方法進行。步驟I-3中，式(14)化合物可以通過在對該反應呈惰性的溶劑中或不存在任何環(huán)化用溶劑的條件下，使得式(17)化合物與脫水劑反應而制備。
對步驟I-3中所用的溶劑沒有特殊的限制，并且可以由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)剡x擇，只要該溶劑對所述反應呈惰性。其具體實例包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。所述溶劑優(yōu)選甲苯。
脫水劑包括例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、多磷酸、硫酸、亞硫酰二氯、三氟乙酸酐、和三氟甲磺酸酐。所述脫水劑優(yōu)選是磷酰氯。所用脫水劑的量優(yōu)選為相對于式(17)化合物而言1～100摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常所述反應溫度在-20℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常所述反應時間為10分鐘至24小時。
式(14)化合物可以進行常規(guī)后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(II)式(4)和式(6)化合物的制備式(4)和式(6)化合物可以例如通過下列方案II中所示的方法合成。
方案II
其中X、Z11和Z12如上文定義的。
本發(fā)明中，如方案II中所示的，式(4’)化合物可通過下列步驟(c)和(d)制備(c)使用Vilsmeyer配合物甲?；?14)化合物以得到式(18)化合物。
(d)將式(18)化合物與式(19)的3-金屬吡啶反應以得到其中Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表羥基的式(4’)化合物(式(4a)化合物)并保護該化合物中的羥基，或者氧化該化合物中的羥基和保護所得到的羰基以得到式(4’)化合物的步驟 其中M代表鋰、MgBr或MgI。
當式(6’)化合物是必要的時，該化合物可通過進一步進行步驟(e)而制備(e)將通過用格氏試劑處理式(4’)化合物制備的化合物與丙酸衍生物反應以得到式(6’)化合物。
(步驟II-1)步驟II-1是式(14)化合物的甲?；磻?，其可以例如通過在日本專利未審公開出版物No.311071/1996中描述的方法進行。步驟II-1中，式(18)化合物可以通過將式(14)化合物與單獨制備的Vilsmeyer配合物在對該反應呈惰性的溶劑中反應而制備。
對步驟II-1中所用的溶劑沒有特殊的限制，并且可以由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)剡x擇，只要該溶劑對所述反應呈惰性。其具體實例包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺和硝基苯。所述溶劑優(yōu)選二氯甲烷。
所述Vilsmeyer配合物指的是在本領域普通技術(shù)人員公知的用于甲酰化反應(即Vilsmeyer反應)中的反應物，并且可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)剡x擇。所述Vilsmeyer配合物可以是例如通過將N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲?；鶈徇?、或N，N-二異丙基甲酰胺與鹵化劑例如磷酰氯、碳酰氯、乙二酰氯、或亞硫酰二氯反應而制備的亞甲基亞胺鎓鹽化合物。所用Vilsmeyer配合物的量優(yōu)選為相對于式(14)化合物而言1～10摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常所述反應溫度在-20℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常所述反應時間為10分鐘至24小時。
如此獲得的式(18)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(步驟II-2)步驟II-2是將式(18)化合物中的甲?；c式(19)的3-金屬吡啶反應的步驟。此處式(4a)化合物可通過將式(18)化合物與單獨制備的3-金屬吡啶在對該反應呈惰性的溶劑中反應而制備。
對步驟II-2中所用的溶劑沒有特殊的限制，并且可以由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)剡x擇，只要該溶劑對所述反應呈惰性。溶劑的具體實例包括乙醚、四氫呋喃、二噁烷、甲苯和己烷。所述溶劑優(yōu)選四氫呋喃。
所述3-金屬吡啶可通過本領域普通技術(shù)人員公知的方法制備。例如，所述3-金屬吡啶可通過將3-溴吡啶、3-碘吡啶等與有機鋰化合物例如正丁基鋰或叔丁基鋰、或格氏試劑例如溴化乙基鎂或碘化甲基鎂、以及金屬鎂等在溶劑例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、甲苯或己烷中于-100℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下反應10分鐘至24小時而制備。
步驟II-2中，所用的3-金屬吡啶的量優(yōu)選為相對于式(18)化合物而言1～2摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常所述反應溫度在-100℃至所用溶劑的回流溫度得范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常所述反應時間為10分鐘至24小時。
式(4a)的化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(步驟II-3)步驟II-3是保護式(4a)化合物中的羥基以得到其中Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基的式(4)化合物(式(4’)化合物)的步驟。
對步驟II-3中可用的羥基的保護基團沒有特殊的限制，并且其實例包括三烷基甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基；氧基羰基例如4-硝基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基或烯丙氧基羰基；以及芳烷基例如芐基和4-甲氧基芐基。所述保護基團優(yōu)選三乙基甲硅烷基。
用于保護羥基的該反應可根據(jù)所述保護基團的類型而變化。然而，該反應可通過采用常規(guī)有機合成反應中保護羥基的反應作為參考而進行。例如，當所述保護基團是三乙基甲硅烷基時，式(4’)化合物可通過以下方式制備以相對于式(4a)化合物而言1～10摩爾當量的量用三乙基甲硅烷化試劑(例如，三乙基甲硅烷基氯或三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯)在對該反應呈惰性的溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或二甲基甲酰胺)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下在堿(例如，三乙胺、二異丙基乙基胺或咪唑)存在下將式(4a)化合物反應10分鐘至24小時而制備。
如此制得的式(4’)化合物(其中Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基式(4)化合物)可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(步驟II-4)步驟II-4是氧化式(4a)中的羥基以得到式(4b)化合物(其中Z1和Z2一起代表氧原子的式(4)化合物)的步驟。
步驟II-4中，所述羥基的氧化反應可以是任何氧化反應，并且可由本領域普通技術(shù)人員通過采用常規(guī)有機合成化學中氧化羥基的反應作為參考而適當?shù)剡M行，只要該反應對除了羥基以外的原子以及任何官能團呈惰性。例如，當所述氧化反應使用二氧化錳進行時，式(4b)化合物可通過將式(4a)化合物與用量為式(4a)化合物1～10倍重量的二氧化錳在對該反應呈惰性的溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下反應10分鐘至24小時而制備。
如此制得的式(4b)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(步驟II-5)步驟II-5是保護式(4b)化合物中的羰基以得到其中Z1和Z2一起代表羰基的保護基團的式(4)化合物(式(4’)化合物)的步驟。
對步驟II-5中可用的羰基的保護基團沒有特殊的限制，并且其實例包括二烷氧基例如二甲氧基或二乙氧基；亞烷基二氧基例如亞乙基二氧基或三亞甲基二氧基；亞烷基二硫基例如亞乙基二硫基或三亞甲基二硫基；腙例如二甲腙或苯基腙；以及肟、O-甲基肟、O-芐基肟，或亞甲基。所述羰基的保護基團優(yōu)選是二烷氧基例如二甲氧基或二乙氧基；或腙例如二甲腙，更優(yōu)選二甲氧基。
所述保護羰基的反應可根據(jù)所述保護基團的類型而變化。然而，所述反應可通過采用常規(guī)有機合成反應中保護羰基的反應作為參考而進行。例如，當所述羰基的保護基團是二甲氧基時，式(4’)化合物可通過以用量為相對于式(4b)化合物而言1～30摩爾當量的酸例如硫酸或甲苯磺酸在用量為相對于式(4b)化合物而言1～100摩爾當量的原甲酸三甲酯的存在下在甲醇中于-20℃至回流溫度范圍內(nèi)的溫度下處理式(4b)化合物10分鐘至24小時而制備。
式(4’)化合物(其中Z1和Z2一起代表羰基的保護基團的式(4)化合物)可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
其中Z1和Z2一起代表氧原子或羰基的保護基團，或者作為選擇，Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基以及X代表鹵原子的式(4)化合物可以通過利用步驟II-1至II-5而適當?shù)氐靡灾苽洹?br> (步驟II-6和II-7)步驟II-6是在對該反應呈惰性的溶劑中用格氏試劑處理式(4’)化合物的步驟。步驟II-7是將步驟II-6中制得的化合物與丙酸衍生物反應以得到式(6’)化合物的步驟。
對步驟II-6中所用的溶劑沒有特殊的限制，并且可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)剡x擇，只要該溶劑對所述反應呈惰性。此處可用的溶劑的具體實例包括二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯和甲苯。所述溶劑優(yōu)選四氫呋喃。
對所用的格氏試劑沒有特殊的限制，并且可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)剡x擇。所述格氏試劑的具體實例包括氯化烷基鎂、溴化烷基鎂、碘化烷基鎂和溴化芳基鎂。所述格氏試劑優(yōu)選溴化烷基鎂。所用格氏試劑的量優(yōu)選是相對于式(4’)化合物而言1～2摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在-100℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
所述反應混合物可以原樣用于步驟II-7中。
步驟II-7中可用的丙酸衍生物例如選自N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、丙酸酐、丙酰氯和丙酸(吡啶-2-基硫醇)酯。所述丙酸衍生物優(yōu)選是N-甲基-N-甲氧基丙酰胺。所用丙酸衍生物的量優(yōu)選是相對于式(4’)化合物而言1-3摩爾當量。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述格氏試劑選自氯化烷基鎂、溴化烷基鎂、碘化烷基鎂和溴化芳基鎂，以及所述丙酸衍生物選自N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、丙酸酐、丙酰氯和丙酸(吡啶-2-基硫醇)酯。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在-100℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
式(6’)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
其中Z1和Z2一起代表氧原子或羰基的保護基團，或者作為選擇，Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基的式(6)化合物可以通過利用步驟II-6和II-7以及常規(guī)方法而適當?shù)氐靡灾苽洹?br> (III)其中Y代表氧原子的式(1)化合物的制備其中Y代表氧原子的式(1)化合物可例如通過下列方案III中所示的方法合成。
方案III 其中R1、R11、Z1、Z2、Z11、Z12、R7和L1如上文定義的。
本發(fā)明中，式(1)化合物可通過方案III中所示的下列步驟(f)和(g)制備(f)將通過用堿金屬堿、或者堿和金屬(I)至(IV)化合物處理式(6′)化合物得到的化合物與式(7)化合物反應，可選地脫除保護基團和/或引入保護基團和/或進行氧化，以得到式(8)化合物；和(g)將式(8)化合物與式(9)化合物在堿存在下反應
L2COCOOR2(9)其中R2代表羧基的保護基團；和L2代表離去基團。
具體地，根據(jù)方案III中所示的方法，在步驟III-1中，通過在對該反應呈惰性的溶劑中可選地在添加劑的存在下用堿金屬堿、或者堿和金屬(I)至(IV)化合物處理式(6’)化合物而將式(6’)化合物轉(zhuǎn)化成金屬烯醇化物。接著，在步驟III-2中，通過將該化合物與式(7)化合物反應而制備式(8)化合物。如果需要的話，在步驟III-3中，進行脫除保護基團的步驟和/或氧化步驟和/或引入保護基團的步驟。其后，在步驟III-4中，通過將式(8)或式(8’)化合物與式(9)化合物反應制備其中Y代表氧原子的式(1)化合物。
(步驟III-1)步驟III-1中，包括其中用堿金屬堿處理式(6’)化合物以得到相應金屬烯醇化物的方法(下文中常稱為“方法A”)或其中用堿和金屬(I)至(IV)化合物處理式(6’)化合物以得到相應金屬烯醇化物的方法(下文中常稱為“方法B”)。
方法A對方法A中所用的溶劑沒有特殊的限制，并且可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)剡x擇，只要該溶劑對所述反應呈惰性。溶劑的具體實例包括乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯和己烷。所述溶劑優(yōu)選是四氫呋喃。
此處可用的優(yōu)選添加劑包括鋰鹽例如氯化鋰、溴化鋰和乙酸鋰。所用添加劑的量優(yōu)選為相對于式(6’)化合物而言1～10摩爾當量。
所用的堿金屬堿可以是任何堿金屬堿，只要其是具有堿金屬的堿并且具有足夠高的堿性以從式(6’)化合物中羰基的α-位奪取氫原子以形成所述烯醇化物。堿金屬堿的具體實例包括堿金屬氨化物例如二異丙基氨化鋰、異丙基環(huán)己基氨化鋰、二環(huán)己基氨化鋰、雙三甲基甲硅烷基氨化鋰、雙三甲基甲硅烷基氨化鈉、雙三甲基甲硅烷基氨化鉀、二異丙基氨化溴代鎂、二異丙基氨化碘代鎂、雙三甲基甲硅烷基氨化溴代鎂、雙三甲基甲硅烷基氨化碘代鎂、N-異丙基-N-苯基氨化鋰和N-異丙基-N-萘基氨化鋰；堿金屬氫化物例如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬醇鹽例如叔丁醇鉀和叔丁醇鈉；以及有機鋰化合物例如正丁基鋰、甲基鋰和苯基鋰。其可以兩種或更多種組合的方式使用。所述堿金屬堿優(yōu)選是雙三甲基甲硅烷基氨化鋰。所用堿金屬堿的量優(yōu)選為相對于式(6’)化合物而言1～3摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在-100℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
方法B對方法B中所用的溶劑沒有特殊的限制，并且可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)剡x擇，只要該溶劑對所述反應呈惰性。溶劑的具體實例包括乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、二氯甲烷、乙腈和二甲基甲酰胺。所述溶劑優(yōu)選是二氯甲烷。
此處可用的堿包括例如無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣和碳酸氫鈉；叔胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺、三正丁基胺、N-乙基哌啶和N-甲基嗎啉；芳族胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶；堿金屬氨化物例如二異丙基氨化鋰、異丙基環(huán)己基氨化鋰、二環(huán)己基氨化鋰、雙三甲基甲硅烷基氨化鋰、雙三甲基甲硅烷基氨化鈉、雙三甲基甲硅烷基氨化鉀、二異丙基氨化溴代鎂、二異丙基氨化碘代鎂、雙三甲基甲硅烷基氨化溴代鎂、雙三甲基甲硅烷基氨化碘代鎂、N-異丙基-N-苯基氨化鋰和N-異丙基-N-萘基氨化鋰；以及堿金屬醇鹽例如叔丁醇鉀和叔丁醇鈉。所述堿優(yōu)選是三乙胺、N-乙基哌啶、吡啶或2，6-二甲基吡啶。所用堿的量優(yōu)選是相對于式(6’)化合物而言1～5摩爾當量。
此處可用的金屬(I)至(IV)化合物包括例如四氯化鈦、三氯化異丙氧基鈦、二氯化二異丙氧基鈦、氯化三異丙氧基鈦、四異丙氧基鈦、二氯化二環(huán)戊二烯基鈦、四氯化鋯、二氯化二環(huán)戊二烯基鋯、三氟甲磺酸錫(II)、三氟甲磺酸銀、三氟甲磺酸銅(II)、三氟甲磺酸鋅(II)、氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、氯化鎂、溴化鎂、氯化錫(II)、三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸二正丁硼、三氯化硼、三異丙氧基硼和亞乙基氯硼化物。所述金屬(I)至(IV)化合物優(yōu)選是三氟甲磺酸錫(II)。所用金屬(I)至(IV)化合物的量優(yōu)選為相對于式(6’)化合物而言1～5摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在-100℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
如此獲得的反應混合物可以原樣用于步驟III-2中。
(步驟III-2)步驟III-2是將步驟III-1中制得的反應混合物與式(7)化合物反應以得到式(8)化合物的步驟。
所用的式(7)化合物是本領域普通技術(shù)人員公知的化合物并且可以是市售可得的化合物，或作為選擇，可通過本領域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法適當?shù)睾铣?。?7)化合物優(yōu)選是(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮(下列式(20)的化合物)，因為該化合物以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)并且由此其可大量得到。
其中Ac代表乙?；?。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在-100℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
如此獲得的式(8)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(步驟III-3)步驟III-3可以是任選的步驟。步驟III-2中制備的式(8)化合物如果需要的話可以進行脫除保護基團的步驟和/或引入保護基團的步驟和/或氧化步驟。
例如，當式(8)中的Z1和Z2一起代表羰基的保護基團時，該化合物可通過脫除式(8)化合物中的保護基團而轉(zhuǎn)化成其中Z11和Z12一起代表氧原子的式(8’)化合物。所述脫除保護基團的反應可根據(jù)所述保護基團的類型而變化。然而，該反應可通過采用常規(guī)有機合成化學中脫除羰基的保護基團的反應作為參考而進行。例如，當作為保護基團Z1和Z2代表甲氧基時，作為保護基團的二甲氧基可通過以下方式脫除將式(8)化合物與酸(例如鹽酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)以相對于式(8)化合物而言0.1～100摩爾當量的量在對該反應呈惰性的溶劑(例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下反應10分鐘至24小時。在這種情況下，R1中羥基的保護基團可同時被脫除以使R1成為氫原子。
當式(8)中Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基時，該化合物可通過脫除羥基的保護基團而轉(zhuǎn)化成其中Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表羥基的式(8’)化合物。所述脫除羥基的保護基團的反應可根據(jù)該保護基團的類型而變化。然而，該反應可通過使用常規(guī)有機合成化學中脫除羥基的保護基團的反應作為參考而進行。例如，當所述羥基的保護基團是三乙基甲硅烷基時，作為保護基團的三乙基甲硅烷基可通過以相對于式(8)化合物而言0.1～100摩爾當量的量用酸(例如鹽酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)或氟試劑(例如四丁基氟化銨)在對該反應呈惰性的溶劑(例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下將式(8)化合物反應10分鐘至24小時而脫除。此處R1中的羥基的保護基團可同時被脫除以使R1成為氫原子。
當式(8)中的Z1和Z2并非一起代表氧原子時，該化合物可通過氧化式(8)化合物而轉(zhuǎn)化成其中Z11和Z12一起代表氧原子的式(8’)化合物。所述氧化反應可通過采用常規(guī)有機合成化學中的氧化反應作為參考而進行。例如，當二氧化錳用于所述氧化反應中時，其中Z11和Z12一起代表羰基的式(8’)化合物可通過將式(8)化合物與用量為式(8)化合物1～10倍重量的二氧化錳在對該反應呈惰性的溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下反應10分鐘至24小時而制備。
當式(8)化合物中的R1代表氫原子時，該羥基可受到保護。盡管保護羥基的反應可根據(jù)所述保護基團的類型而變化，但是所述反應可通過采用常規(guī)有機合成化學中保護羥基的反應作為參考而進行。例如，當所需的保護基團是三乙基甲硅烷基時，其中R1代表受保護的羥基的式(8’)化合物可通過以下方式制備將其中R1代表氫原子的式(8)化合物與三乙基甲硅烷化試劑(例如三乙基甲硅烷基氯或三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯)以相對于式(8)化合物而言1～10摩爾當量的量在對該反應呈惰性的溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或二甲基甲酰胺)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下在堿例如三乙胺、二異丙基乙基胺或咪唑的存在下反應10分鐘至24小時。
當式(8)化合物中的R7代表氨基的保護基團時，該化合物可通過脫除該保護基團而轉(zhuǎn)化成其中R7代表氫原子的式(8)化合物。所述脫除氨基的保護基團的反應可根據(jù)該保護基團的類型而變化。然而，該反應可通過使用常規(guī)有機合成化學中脫除氨基的保護基團的反應作為參考而進行。例如，當所述氨基的保護基團是三乙基甲硅烷基時，該保護基團可通過以下方式脫除將式(8)化合物與酸(例如鹽酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)或氟試劑(例如四丁基氟化銨)以相對于式(8)化合物而言0.1～100摩爾當量的量在對該反應呈惰性的溶劑(例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下反應10分鐘至24小時。
如此獲得的其中R1代表受保護的羥基的式(8’)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
在式(8)的Z1和Z2中，該式包括的所有形式可通過步驟III-3相互轉(zhuǎn)化。同樣地，在R1和R7取代基中，該式包括的所有形式是可相互轉(zhuǎn)化的。由此，如果需要的話，式(8)化合物可轉(zhuǎn)化成式(8’)化合物。同樣地，如果需要的話，式(8’)化合物也可轉(zhuǎn)化成式(8)化合物。
步驟(III-4)步驟III-4是將式(8)或式(8’)化合物與式(9)化合物在堿存在下反應以得到其中Y代表氧原子的式(1)化合物的步驟。
對步驟III-4中所用的溶劑沒有特殊的限制，并且可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)睾铣?，只要該溶劑對所述反應呈惰性。溶劑的具體實例包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、甲苯、乙腈和二甲基甲酰胺。所述溶劑優(yōu)選是二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯。
式(9)化合物可以是市售可得的產(chǎn)品，或者作為選擇，易于由通過本領域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法合成得到的。所用式(9)化合物的量優(yōu)選為基于式(8)化合物而言1～3摩爾當量。
此處可用的堿例如包括無機堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣和碳酸氫鈉；叔胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺、三正丁基胺、N-乙基哌啶和N-甲基嗎啉；芳族胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶；以及堿金屬氨化物例如二異丙基氨化鋰、異丙基環(huán)己基氨化鋰、二環(huán)己基氨化鋰、雙三甲基甲硅烷基氨化鋰、雙三甲基甲硅烷基氨化鈉、雙三甲基甲硅烷基氨化鉀、二異丙基氨化溴代鎂、二異丙基氨化碘代鎂、雙三甲基甲硅烷基氨化溴代鎂、雙三甲基甲硅烷基氨化碘代鎂、N-異丙基-N-苯基氨化鋰和N-異丙基-N-萘基氨化鋰。所述堿優(yōu)選是三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。所用堿的量優(yōu)選是相對于式(8)或式(8’)化合物而言1～3摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在-80℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
如此獲得的其中Y＝O的式(1)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(IV)其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物的制備(a)其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物可例如通過下列方案IV所示的方法合成。
方案IV 其中R1、R11、R2、R3、Z1、Z2、Z11和Z12如上文定義的；以及Xa代表鹵原子。
在本發(fā)明中，如方案IV中所示，其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物的制備方法包括將式(8)化合物(優(yōu)選地式(8’)化合物)與式(10)化合物或其反應性等價物反應以得到式(11)化合物、用鹵化劑將式(11)化合物中的羥基鹵化和將所得到的化合物(通常為式(12)化合物)與式(13)化合物反應。式(10)化合物和式(13)化合物如下HC(＝O)-COOR2(10)P(R3)3(13)其中R2和R3如上文定義的。
此處所用的式(10)化合物的“反應性等價物”可以是能夠引起與使用式(10)化合物時所引起的反應相當?shù)姆磻娜魏位衔?，并可由本領域普通技術(shù)人員容易地進行選擇。所述“反應性等價物”的具體實例包括式(10)化合物的水合物及其半縮醛。例如，一水合物(HOCH(OH)COOR2)可以被提及作為適合的式(10)化合物的水合物。所述式(10)化合物的“反應性等價物”優(yōu)選為一水合物，更優(yōu)選乙醛酸(4-硝基芐基)酯一水合物或乙醛酸烯丙基酯一水合物。
具體地，根據(jù)方案IV中所示的方法，在步驟IV-1中，式(11)化合物通過將式(8’)化合物與式(10)化合物或其反應性等價物反應而制備。在步驟IV-2中，式(12)化合物通過將式(11)化合物中的羥基與鹵化劑在堿存在下反應而制備。在步驟IV-3中，式(1)化合物通過將式(12)化合物與式(13)化合物反應而制備。
(步驟IV-1)對步驟IV-1中所用的溶劑沒有特殊的限制，并可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)睾铣?，只要該溶劑對所述反應呈惰性。溶劑的具體實例包括苯、甲苯、二甲苯、二噁烷和二甲基甲酰胺。所述溶劑優(yōu)選是甲苯。
式(10)化合物或其反應性等價物可以是市售可得的產(chǎn)品，或作為選擇，是易于由本領域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法合成而可得到的。所用式(10)化合物或其反應性等價物的量優(yōu)選為相對于式(8’)化合物而言1～3摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在室溫至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
如此獲得的式(11)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
步驟(IV-2)對步驟IV-2中所用的溶劑沒有特殊的限制，并可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)睾铣?，只要該溶劑對所述反應呈惰性。溶劑的具體實例包括乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯和二甲基甲酰胺。所述溶劑優(yōu)選是四氫呋喃。
所述鹵化劑可以是任何常規(guī)的鹵化劑。鹵化劑的具體實例包括亞硫酰二氯、亞硫酰二溴、磷酰氯和磷酰溴。優(yōu)選地，所述鹵化劑為亞硫酰二氯。所用鹵化劑的量優(yōu)選為相對于式(11)化合物而言1～3當量。
此處可用的堿包括例如叔胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺、三正丁基胺、N-乙基哌啶和N-甲基嗎啉；以及芳族胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶。所述堿優(yōu)選是吡啶或2，6-二甲基吡啶。所用堿的量優(yōu)選為相對于式(11)化合物而言1～3摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在-50℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
式(12)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(步驟IV-3)對步驟IV-3中所用的溶劑沒有特殊的限制，并可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)睾铣?，只要該溶劑對所述反應呈惰性。溶劑的具體實例包括己烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷和二甲基甲酰胺。所述溶劑優(yōu)選是二甲基甲酰胺。
式(13)化合物的實例包括三正丁基膦、三叔丁基膦、三苯基膦和三對甲苯基膦。式(13)化合物優(yōu)選是三苯基膦。式(13)化合物可以是市售可得的產(chǎn)品，或作為選擇，是易于由本領域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法合成可得到的。所用式(13)化合物的量優(yōu)選為相對于式(12)化合物而言1～3摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在室溫至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(V)其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物的制備(b)其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物也可例如通過下列方案V中所示的方法合成。
方案V 其中R1、R11、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z11、Z12和X如上文定義的。
本發(fā)明中，如方案V中所示，其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物的制備方法包括將通過用格氏試劑處理式(4′)化合物制備的反應混合物與式(5)化合物反應。
具體地，根據(jù)方案V中所示的方法，在對所述反應呈惰性的溶劑中，在步驟V-1中，用格氏試劑處理式(4)化合物(優(yōu)選式(4′)化合物)，并接著在步驟V-2中，通過將該反應混合物與式(5)化合物反應而制備其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物。
(步驟V-1)對步驟V-1中所用的溶劑沒有特殊的限制，并且可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)睾铣桑灰撊軇λ龇磻识栊?。溶劑的具體實例包括二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯和甲苯。所述溶劑優(yōu)選是四氫呋喃。
所述格氏試劑包括例如氯化烷基鎂、溴化烷基鎂、碘化烷基鎂和溴化芳基鎂。所述格氏試劑優(yōu)選溴化烷基鎂。所用格氏試劑的量優(yōu)選是相對于式(4’)化合物而言1～2摩爾當量。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述用格氏試劑的處理使用溴化烷基鎂作為格氏試劑在選自二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯和甲苯的溶劑中進行。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在-100℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
如此得到的反應混合物同樣可用于步驟V-2中。
(步驟V-2)對步驟V-2中所用的溶劑沒有特殊的限制，并可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)睾铣桑灰撊軇λ龇磻识栊?。溶劑的具體實例包括二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯和甲苯。所述溶劑優(yōu)選是甲苯或四氫呋喃。
式(5)化合物可通過WO01/53305中所述的方法合成得到。優(yōu)選的式(5)化合物的實例包括(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二甲基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮、或者(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二乙基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮。所用式(5)化合物的量優(yōu)選為相對于式(4’)化合物而言1～3摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在-100℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間是10分鐘至24小時。
如此得到的其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
當式(1)中的Z1和Z2一起代表羰基的保護基團時，該化合物可通過脫除所述保護基團而轉(zhuǎn)化成其中Z1和Z2一起代表氧原子的式(1)化合物。脫除所述保護基團的反應可根據(jù)該保護基團的類型而變化。然而，該反應可通過采用常規(guī)有機合成化學中脫除羰基的保護基團的反應作為參考而進行。例如，當Z1和Z2代表甲氧基時，作為保護基團的二甲氧基可通過以下方式脫除將式(1)化合物與酸(例如鹽酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)以相對于式(1)化合物而言0.1～100摩爾當量在對該反應呈惰性的溶劑(例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下反應10分鐘至24小時。在這種情況下，R1中的羥基的保護基團可同時被脫除以使R1成為氫原子。
當式(1)中的Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基時，該化合物可通過脫除羥基的保護基團而轉(zhuǎn)化成其中Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基的式(1)化合物。當進行附加的氧化反應時，該化合物可轉(zhuǎn)化成其中Z1和Z2一起代表氧原子的式(1)化合物。所述脫除羥基的保護基團的反應可根據(jù)該保護基團的類型而變化。然而，該反應可通過使用常規(guī)有機合成化學中脫除羥基的保護基團的反應作為參考而進行。例如，當所述羥基的保護基團是三乙基甲硅烷基時，作為保護基團的三乙基甲硅烷基可通過以下方式脫除以相對于式(1)化合物而言0.1～100摩爾當量的量用酸(例如鹽酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)或氟試劑(例如四丁基氟化銨)在對該反應呈惰性的溶劑(例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)于-20℃至所用溶劑回流溫度范圍內(nèi)的溫度下使得式(1)化合物反應10分鐘至24小時。此處R1中的羥基的保護基團可同時被脫除以使R1成為氫原子。所述氧化反應可通過采用常規(guī)有機合成化學中的氧化反應作為參考而進行。例如，當二氧化錳用于所述氧化反應中時，其中Z1和Z2一起代表羰基的式(1)化合物可通過將式(1)化合物與用量為式(1)化合物1～10倍重量的二氧化錳在對該反應呈惰性的溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下反應10分鐘至24小時而制備。
如此得到的式(1)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
式(2)化合物可通過在能夠形成碳青霉烯環(huán)的條件下處理式(1)化合物而制備。碳青霉烯環(huán)形成的條件對本領域普通技術(shù)人員而言是公知的。
(VI)式(2)化合物的制備(a)式(2)化合物可通過如下所示的方法由其中Y代表氧的式(1)化合物合成。
方案VI 其中R1、R2、R、Z1和Z2如上文定義的。
本發(fā)明中，式(2)化合物的制備方法包括在碳青霉烯環(huán)形成的條件下處理式(1)化合物以通過閉環(huán)反應而形成碳青霉烯環(huán)和可選地使所得到的化合物脫除保護基團和/或進行氧化。
根據(jù)方案VI中所示的方法，式(2)化合物通過將其中Y代表氧原子的式(1)化合物與式(21)化合物在對該反應呈惰性的溶劑中反應而制備。
P(R9)3(21)其中可以相同或不同的R9代表C1-6烷基或C1-6烷氧基。
由此，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，用于形成所述碳氫霉烯環(huán)的處理通過將式(1)化合物與式(21)化合物反應而進行。
對所用的溶劑沒有特殊的限制，并可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)睾铣?，只要該溶劑對所述反應呈惰性。溶劑的具體實例包括己烷、二氯甲烷、氯仿、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、二噁烷和甲苯。所述溶劑優(yōu)選是異丙醇或甲苯。
式(21)化合物包括例如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三甲酯以及甲基亞膦酸二甲酯和甲基亞膦酸二乙酯。式(21)化合物優(yōu)選是甲基亞膦酸二乙酯。式(21)化合物可以是市售可得的產(chǎn)品，或作為選擇，是易于由本領域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法合成得到的。所用式(21)化合物的量優(yōu)選為相對于式(1)化合物而言1～10摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在室溫至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間為10分鐘至24小時。
如此得到的式(2)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(VII)式(2)化合物的制備(b)式(2)化合物可通過下列方案VII中所示的方法由其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物合成。
方案VII 其中R1、R2、R3、R、Z1和Z2如上文定義的。
本發(fā)明中，式(2)化合物的制備方法包括在碳青霉烯環(huán)形成的條件下處理式(1)化合物以通過閉環(huán)反應而形成碳青霉烯環(huán)和可選地將所得到的化合物脫除保護基團和/或進行氧化。
根據(jù)方案VII中所示的方法，式(2)化合物通過從其中Y代表基團P(R3)3的式(1)化合物中消去基團O＝P(R3)3以形成環(huán)而制備。
由此，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，用于形成碳青霉烯環(huán)的處理通過從式(1)化合物中消去基團O＝P(R3)3而進行。
對所用的溶劑沒有特殊的限制，并可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)睾铣桑灰撊軇λ龇磻识栊?。溶劑的具體實例包括己烷、二氯甲烷、氯仿、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、二噁烷和甲苯。所述溶劑優(yōu)選是甲苯。所用溶劑的量優(yōu)選為式(1)化合物的5～100倍重量。
所述反應溫度可根據(jù)所用的溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在室溫至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間為10分鐘至24小時。
當式(2)中的Z1和Z2一起代表羰基的保護基團時，該化合物可通過脫除所述保護基團而轉(zhuǎn)化成其中Z1和Z2一起代表氧原子的式(2)化合物。脫除所述保護基團的反應可根據(jù)該保護基團的類型而變化。然而，該反應可通過采用常規(guī)有機合成化學中脫除羰基的保護基團的反應作為參考而進行。在這種情況下，R1中的羥基的保護基團可同時被脫除以使R1成為氫原子。
當式(2)中的Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基時，該化合物可通過脫除該羥基的保護基團而轉(zhuǎn)化成其中Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基的式(2)化合物。當進行附加的氧化反應時，該化合物可轉(zhuǎn)化成其中Z1和Z2一起代表氧原子的式(2)化合物。所述脫除羥基的保護基團的反應可根據(jù)該保護基團的類型而變化。然而，該反應可通過使用常規(guī)有機合成化學中脫除羥基的保護基團的反應作為參考而進行。在這種情況下，R1中的羥基的保護基團可同時被脫除以使R1成為氫原子。所述氧化反應可通過采用常規(guī)有機合成化學中的氧化反應作為參考而進行。
如此得到的式(2)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(VIII)式(3)化合物的制備式(3)化合物可通過下列方案VIII中所示的方法由式(2)化合物合成。
方案VIII 其中R1、R、L3、Z1和Z2如上所定義。
本發(fā)明中，式(3)化合物可通過將式(2)化合物與式(iv)化合物反應而制備，L3CH2CONH2(iv)其中L3代表離去基團。
對此處所用的溶劑沒有特殊的限制，并可由本領域普通技術(shù)人員適當?shù)睾铣桑灰撊軇λ龇磻识栊?。溶劑的具體實例包括丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇和二噁烷。所述溶劑優(yōu)選是甲醇。
式(iv)化合物的實例包括溴乙酰胺、碘乙酰胺和三氟甲磺酰氧基乙酰胺。式(iv)化合物優(yōu)選是碘乙酰胺。
式(iv)化合物可以是市售可得的產(chǎn)品，或作為選擇，是易于由本領域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法合成得到的。所用式(iv)化合物的量優(yōu)選為相對于式(2)化合物而言1～5摩爾當量。
所述反應溫度可根據(jù)所用溶劑等而變化。然而，通常反應溫度在-20℃至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。所述反應時間可根據(jù)所用的溶劑、反應溫度等而變化。然而，通常反應時間為10分鐘至24小時。
如此得到的式(3)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
(IX)式(A)化合物的制備式(A)化合物可通過方案IX中所示的方法由式(2)化合物合成。
方案IX
方案IX 其中R1、R和L3如上文定義的。
式(A)化合物可由脫保護作用通過除去式(3)化合物的保護基團而制備。脫除所述羥基的保護基團和所述羧基的保護基團的反應可根據(jù)該保護基團的類型而變化。然而，該反應可通過采用常規(guī)有機合成化學中脫除羥基的保護基團的反應作為參考而進行。例如，當羥基的保護基團R1是三乙基甲硅烷基時，作為保護基團的三乙基甲硅烷基可通過以下方式脫除將式(3)化合物與酸(例如鹽酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)或氟試劑(例如四丁基氟化銨)以相對于式(3)化合物而言0.1～10摩爾當量的量在對該反應呈惰性的溶劑(例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)中于-20℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下反應10分鐘至24小時。當羧基的保護基團R是4-硝基芐基(pNB)時，該保護基團可通過WO02/42314中所述的方法而脫除。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，式(A)化合物由脫保護作用通過除去式(3)化合物的保護基團而制備。
如此得到的式(A)化合物可以進行常規(guī)的后處理。此外，可以通過任選地施用常規(guī)方法例如沉淀、結(jié)晶、凝膠過濾和硅膠上的柱色譜法進行分離和純化。
在本發(fā)明的另一實施方式中，式(A)化合物的制備方法包括通過所述制備式(2)化合物的方法由式(1)化合物制備式(2)化合物。優(yōu)選地，所述式(A)化合物的制備方法進一步包括通過所述制備式(1)化合物的方法制備式(1)化合物。
化合物的用途根據(jù)本發(fā)明的式(1)、式(4)、式(6)、式(8)和式(14a)的化合物可用作制備在碳青霉烯環(huán)的2-位上具有7-(1-氨基甲?；谆拎ゆf-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑的碳青霉烯衍生物(式(A)化合物)用的中間體。
如WO02/42312中所公開的，根據(jù)本發(fā)明通過使用式(1)化合物制備的式(A)的碳青霉烯衍生物對于廣譜的革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌具有高抗菌活性，并且同時對MRSA、PRSP、流感嗜血桿菌、和產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌具有高抗菌活性。此外，如該出版物中所公開的，其具有低毒性并且同樣對DHP-1穩(wěn)定。上述衍生物作為由多種致病菌引起的包括人類在內(nèi)的動物中的傳染病的治療劑的用途以及使用上述化合物制造藥物組合物的方法對于本領域普通技術(shù)人員而言通過參考上述出版物將是明顯的。
實施例本發(fā)明通過下列實施例進一步得到說明，這些實施例并不旨在限制本發(fā)明。
實施例15-溴-2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻唑1.33kg的2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻唑在乙酸乙酯中的溶液(2L)添加到8.6kg乙酸鈉的水溶液(20L)中，并攪拌該混合物。在3.5小時內(nèi)滴加溴(1.35L)至該溶液(內(nèi)部溫度19-24℃)中，在25.5±5℃的內(nèi)部溫度下攪拌該混合物14小時。向其中添加亞硫酸鈉五水合物(180g)，然后用3L乙酸乙酯萃取該混合物，用1L水和1.53L的6M氫氧化鈉水溶液洗滌有機層。然后用3L乙酸乙酯萃取水層。合并有機層，用無水硫酸鎂干燥并過濾。通過在降低的壓力下蒸發(fā)而從濾液中除去溶劑，接著用2L乙醇置換濃縮兩次以得到944g的5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，4.48(2H，d，J＝6.1Hz)，5.16(1H，brs)，7.51(1H，s)實施例22-氨甲基-5-溴噻唑鹽酸鹽在1.1小時期間于40℃的內(nèi)部溫度下滴加4N鹽酸二噁烷溶液(2.3L)至542g 5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻唑的乙醇溶液(1.6L)中。攪拌該混合物直到內(nèi)部溫度達到23℃。經(jīng)由過濾收集沉淀的晶體，用乙醇洗滌兩次，然后在降低的壓力下干燥以得到394g的2-氨甲基-5-溴噻唑鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3)δ4.37(2H，s)，7.72(1H，s)實施例35-溴-2-甲酰氨基甲基噻唑?qū)?-氨甲基-5-溴噻唑鹽酸鹽(350g)溶解在7L甲酸乙酯中。向該溶液中添加296ml的28％甲醇鈉的甲醇溶液以及173ml的甲酸溶液。然后在48℃的內(nèi)部溫度下攪拌該混合物5小時。通過在降低的壓力下蒸發(fā)而除去溶劑。當出現(xiàn)沉淀時，添加乙醇以溶解該沉淀物。再次通過在降低的壓力下蒸發(fā)而除去溶劑直到形成晶體。在冰冷卻下攪拌該溶液過夜。然后經(jīng)由過濾收集沉淀的晶體，之后用冷的乙醇和己烷洗滌，并在降低的壓力下干燥以得到189g的5-溴-2-甲酰氨基甲基噻唑。此外，濃縮濾液，并且從乙醇中結(jié)晶該濃縮物以得到58g二次晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ4.71(2H，d，J＝6.6Hz)，6.58(1H，s)，7.59(1H，s)，8.29(1H，s)實施例45-溴-2-甲酰氨基甲基噻唑?qū)?-甲酰氨基甲基噻唑(200g)添加至4.5kg磷酸二氫鈉二水合物在6L水中的溶液內(nèi)，在30℃下攪拌該混合物。向其中順序添加溴化鈉(4.0kg)和2L四氫呋喃。添加溴(1.49kg)并同時通過加入6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液至pH3，該混合物攪拌2小時。添加該反應混合物至500g亞硫酸鈉在4L水中的溶液內(nèi)以停止反應，然后通過加入6N氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)至pH4.9并同時保持該混合物的溫度在30℃。用10L乙酸乙酯和然后用5L乙酸乙酯萃取該反應混合物。合并有機層并用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑以使體積達到1L，在6℃下攪拌該濃縮物12小時用于結(jié)晶從而得到104.4g的5-溴-2-甲酰氨基甲基噻唑。NMR分析的結(jié)果與實施例3中分析的結(jié)果一致。
實施例52-溴咪唑并[5，1-b]噻唑添加甲苯(1.0L)至104g的5-溴-2-甲酰氨基甲基噻唑中，將該混合物加熱至90℃并攪拌。將65.8g磷酰氯在100ml甲苯中的溶液添加至該反應混合物中，在所述溫度下攪拌該混合物1.5小時。當放置至冷卻之后，加入2L的0.5N鹽酸水溶液，并分離水層。通過添加5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)該水層至pH6.2，用1.5L乙酸乙酯和然后用1.0L乙酸乙酯萃取該水層。合并有機層，依次用5％碳酸氫鈉水溶液和20％氯化納水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑以使體積達到大約100ml，向其中加入500ml的乙酸乙酯∶己烷＝1∶4溶液，在冰水浴中攪拌該混合物用于結(jié)晶以得到57.6g的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ7.05(1H，s)，7.48(1H，s)，7.96(1H，s)實施例62-溴-7-甲?；溥虿5，1-b]噻唑在氬氣氛下順序添加二甲基甲酰胺(0.13ml)和0.15ml的磷酰氯至300mg 2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑在3ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)，在80℃下攪拌該混合物6小時。向該反應混合物中加入水以停止反應，通過加入1N氫氧化鈉水溶液而調(diào)節(jié)該反應混合物至pH10。然后用乙酸乙酯萃取該反應混合物，然后用飽和鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥有機層。通過蒸發(fā)除去溶劑，并通過硅膠上的柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶10)純化該殘留物以得到223mg的2-溴-7-甲?；溥虿5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，s)，8.02(1H，s)，9.90(1H，s)實施例72-溴-7-羥基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氬氣氛下將溴化乙基鎂的1M四氫呋喃溶液(0.9ml)添加至147mg3-碘吡啶在1ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物30分鐘。將將149mg 2-溴-7-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑在2ml四氫呋喃中的溶液加入所述溶液中，在該溫度下攪拌該混合物2.5小時。向該反應混合物中加入飽和的氯化銨水溶液以停止反應，用乙酸乙酯萃取該反應混合物。依次用水和飽和鹽水洗滌有機層，然后用硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，并且通過硅膠上的柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)純化該殘留物以得到147mg的2-溴-7-(吡啶-3-基)羥基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ6.04(1H，s)，7.32-7.36(1H，m)，7.84(1H，s)，7.91(1H，s)，8.58(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)實施例82-溴-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-bl噻唑?qū)⒍惐一?3.1ml)和3.0ml三乙基甲硅烷基氯順序添加至4.05g 2-溴-7-(吡啶-3-基)羥基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在30ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋所述反應混合物，稀釋了的反應混合物依次用水、5％碳酸氫鈉水溶液和20％氯化納水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過在硅膠上的柱色譜法(2-5％甲醇/二氯甲烷)而純化該殘留物以得到5.14g的2-溴-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59-0.68(6H，m)，0.88-0.94(9H，m)，5.95(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝4.7，8.0Hz)，7.41(1H，s)，7.76(1H，m)，7.83(1H，s)，8.50-8.52(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz)實施例92-溴-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)⒍趸i(645mg)添加至645mg 2-溴-7-(吡啶-3-基)羥基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在12ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物22小時。經(jīng)由硅藻土Celite過濾該反應混合物，接著用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗滌。然后通過蒸發(fā)除去溶劑以得到粗制固體。將己烷∶乙酸乙酯＝3∶1溶液(10ml)加入該固體中，在室溫下攪拌該混合物并過濾以得到448mg的2-溴-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.47(1H，m)，7.70(1H，s)，8.04(1H，s)，8.78-8.85(2H，m)，9.72-9.73(1H，m)實施例102-溴-7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)⒁宜?0.86ml)和1.9ml二甲基肼添加至1.89g 2-溴-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑在25ml乙醇中的懸浮液內(nèi)，在密封管中將該混合物加熱至80℃并攪拌18小時。將該反應混合物加入到稀碳酸氫鈉水溶液中以停止反應并用乙酸乙酯萃取。依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機層并用無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1溶液洗滌由此得到的固體以得到1.41g的2-溴-7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ2.62(6H，s)，7.31-7.35(1H，m)，7.65(1H，s)，7.92(1H，s)，7.98-8.01(1H，m)，8.65(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)，8.88-8.90(1H，m)實施例112-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)⒓状?50ml)和32g原甲酸甲酯添加至3.08g 2-溴-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑中，加熱該混合物至50℃以溶解，然后將所述溶液在冰水浴中冷卻。在該溫度下向所述反應混合物中滴加硫酸(5.4ml)，然后在回流下加熱該混合物18小時。釋放熱之后，將所述反應混合物滴加至在冰水浴內(nèi)冷卻的80ml 2.5N氫氧化鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取該混合物。用無水硫酸鎂干燥萃取物并然后通過除去溶劑而濃縮。經(jīng)由過濾收集固體以得到2.70g的2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ3.21(6H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.44(1H，s)，7.84(1H，s)，7.90(1H，ddd，J＝1.9，1.9，8.0Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)，8.73(1H，d，J＝1.9Hz)實施例122-溴-7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)⒁掖?50ml)和44.5g原甲酸乙酯添加至3.08g 2-溴-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑中。加熱該混合物至50℃以溶解，然后在冰水浴中冷卻該溶液。在該溫度下向所述反應混合物中滴加硫酸(5.4ml)，然后在回流下加熱該混合物18小時。放置至冷卻之后，將所述反應混合物滴加至在冰水浴內(nèi)冷卻的80ml 2.5N氫氧化鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取該混合物。用無水硫酸鎂干燥萃取物并然后通過除去溶劑而濃縮。通過硅膠上的柱色譜法(5-12％甲醇/乙酸乙酯)而純化該濃縮物以得到1.29g 2-溴-7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(6H，t，J＝7.1Hz)，3.37-3.45(4H，m)，7.23-7.27(1H，m)，7.43(1H，s)，7.81(1H，s)，7.92(1H，ddd，J＝1.6，1.6，8.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz)，8.73(1H，dd，J＝0.6，2.2Hz)實施例132-丙?；?7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.14g 2-溴-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在36ml四氫呋喃中的溶液于氬氣氛下冷卻至-60℃，向其中加入13.3ml的溴化乙基鎂的0.89M四氫呋喃溶液，攪拌該混合物1小時。在-30℃下向其中加入N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(1.71g)，在室溫下攪拌該混合物12小時。加入20％氯化銨水溶液以停止反應，并用乙酸乙酯萃取該反應混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌萃取物，然后用無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的柱色譜法(3-6％甲醇/二氯甲烷)純化該殘留物以得到3.88g 2-丙?；?7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56-0.82(6H，m)，0.88-0.93(9H，m)，1.25(3H，t，J＝7.28)，2.86(2H，d，J＝7.28)，5.98(1H，s)，7.23-7.27(1H，m)，7.77-7.81(1H，m)，7.97(1H，s)，7.98(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝1.9，4.7Hz)，8.73(1H，d，J＝1.9Hz)實施例142-丙酰基-7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.75g 2-溴-7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑在10ml四氫呋喃中的溶液于氬氣氛下冷卻至-50℃，向其中加入15.4ml的溴化乙基鎂的0.89M四氫呋喃溶液，攪拌該混合物1小時。在-20℃下向其中加入N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(2.2ml)，并在室溫下攪拌該混合物1小時。加入20％氯化銨水溶液以停止反應，并用乙酸乙酯萃取所述反應混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌萃取物，然后用無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，并用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1溶液洗滌該固體以得到0.94g 2-丙?；?7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.92(2H，q，J＝7.1Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.98(1H，ddd，J＝1.6，1.6，8.2Hz)，8.87-8.88(1H，m)實施例157-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基-2-丙?；溥虿5，1-b]噻唑?qū)?0.63g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在100ml四氫呋喃中的溶液于氬氣氛下冷卻至-50℃，向其中加入40ml的溴化乙基鎂的0.89M四氫呋喃溶液，并攪拌該混合物1小時。在-20℃下向其中加入N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(5.3ml)，在室溫下攪拌該混合物6小時。添加飽和的氯化銨水溶液以停止反應，并用乙酸乙酯萃取所述反應混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的柱色譜法(5-15％甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)二甲氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的粗產(chǎn)物。用100ml的0.02N鹽酸水溶液洗滌該粗產(chǎn)物在200ml乙酸乙酯中的溶液4次并進一步用5％碳酸氫鈉水溶液和20％氯化鈉水溶液依次洗滌以得到4.79g 7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基-2-丙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.88(2H，q，J＝7.1Hz)，3.22(6H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.88-7.92(1H，m)，7.90(1H，ddd，J＝1.9，1.9，8.2Hz)，7.97(1H，s)，8.02(1H，s)，8.52(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)，8.74-8.75(1H，m)實施例16(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 (a)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在氬氣氛下將雙三甲基甲硅烷基氨化鋰的1M四氫呋喃溶液(5.2ml)添加至2.05g溴化鋰在10ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，并冷卻該混合物至-78℃。向其中加入0.95g 2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在4.7ml四氫呋喃中的溶液，在室溫下攪拌該混合物1小時。向其中加入0.81g(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮在3.8ml四氫呋喃中的溶液，在室溫下攪拌該混合物2小時。向該反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液以停止反應，并用乙酸乙酯萃取該反應混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌萃取物，然后用無水硫酸鎂干燥。然后通過除去溶劑而濃縮該萃取物，通過硅膠上的柱色譜法(5-10％甲醇/二氯甲烷)純化該濃縮物以得到0.80g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗產(chǎn)物。
(b)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-羥基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮將步驟(a)中制備的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物(0.80g)溶解在7ml甲醇中，在冰浴中冷卻該溶液。向其中加入1N鹽酸水溶液(2.6ml)，在該溫度下攪拌所述混合物1小時40分鐘。所述反應混合物用稀碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌萃取物然后用無水硫酸鎂干燥。通過除去溶劑而濃縮該萃取物以得到(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-羥基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗產(chǎn)物。
(c)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮將步驟(b)中制備的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-羥基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物溶解在13.5ml二氯甲烷和1.5ml甲醇中，向其中加入1g二氧化錳，并在室溫下攪拌該混合物4小時。所述反應混合物通過硅藻土Celite過濾，并通過蒸發(fā)除去溶劑，以得到0.63g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物。從乙酸乙酯結(jié)晶該粗產(chǎn)物(0.63g)以得到0.38g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.06(3H，s)，0.08(3H，s)，0.87(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.39(3H，d，J＝6.9Hz)，2.92(1H，dd，J＝2.2，4.4Hz)，3.34-3.43(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝4.7，6.0Hz)，4.14-4.23(1H，m)，6.14(1H，s)，7.43-7.48(1H，m)，8.20(1H，s)，8.26(1H，s)，8.77-8.83(2H，m)，9.73-9.75(1H，m)實施例17(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在氬氣氛下將四氫呋喃(1ml)添加到1.1ml的雙三甲基甲硅烷基氨化鋰的1M四氫呋喃溶液中，冷卻該混合物至-78℃。向其中加入0.16g 2-丙?；?7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑在2.5ml四氫呋喃中的溶液，并在該溫度下攪拌該混合物30分鐘。將0.18g(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮在1ml四氫呋喃中的溶液加入至其中，在該溫度下攪拌所述混合物3.5小時。向該反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液以停止反應，并用乙酸乙酯萃取所述反應混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌萃取物。然后以無水硫酸鎂干燥該萃取物。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過薄層色譜法(用10％甲醇/二氯甲烷展開)純化該殘留物以得到0.16g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物。通過Cosmosil 40C18反相柱色譜法(60％乙腈水溶液)純化該粗產(chǎn)物以得到72.3mg的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.07(3H，s)，0.08(3H，s)，0.88(9H，s)，1.19(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(3H，d，J＝7.1Hz)，2.63(6H，s)，2.96(1H，dd，J＝2.2，4.4Hz)，3.31-3.41(1H，m)，4.01(1H，dd，J＝2.2，4.9Hz)，4.15-4.25(1H，m)，6.12(1H，s)，7.34(1H，ddd，J＝0.8，4.9，8.0Hz)，7.99(1H，ddd，J＝2.2，2.2，8.0Hz)，8.10(1H，s)，8.25(1H，s)，8.65(1H，dd，J＝2.2，4.9Hz)，8.88(1H，dd，J＝0.8，2.2Hz)實施例18(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在氬氣氛下將四氫呋喃(4ml)添加至4.4ml的雙三甲基甲硅烷基氨化鋰的1M四氫呋喃溶液中，并冷卻該混合物至-78℃。向其中加入0.70g的7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基-2-丙?；溥虿5，1-b]噻唑在4ml四氫呋喃中的溶液，并在該溫度下攪拌該混合物30分鐘。將0.69g的(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮在2.4ml四氫呋喃中的溶液加入其中，在該溫度下攪拌所述混合物13小時。向該反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液以停止反應，并用乙酸乙酯萃取所述反應混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌萃取物，然后以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的柱色譜法(7.5-12％甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到0.21g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物。通過Cosmosil 40C18反相柱色譜法(60％乙腈水溶液)純化該粗產(chǎn)物以得到64.5mg的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.06(3H，s)，0.08(3H，s)，0.87(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.36(3H，d，J＝6.9Hz)，2.94(1H，dd，J＝1.9，4.1Hz)，3.23(6H，s)，3.30-3.39(1H，m)，3.99(1H，dd，J＝1.9，4.9Hz)，4.15-4.23(1H，m)，6.10(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝4.9，8.0Hz)，7.96-8.04(1H，m)，8.01(1H，s)，8.09(1H，s)，8.54(1H，dd，J＝1.3，4.9Hz)，8.74(1H，d，J＝1.9Hz)實施例19(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 (a)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在氬氣氛下將雙三甲基甲硅烷基氨化鋰的1M四氫呋喃溶液(11ml)添加至0.64g氯化鋰在10ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，并冷卻該混合物至-78℃。向其中加入1.66g 7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基-2-丙?；溥虿5，1-b]噻唑在5ml四氫呋喃中的溶液，在該溫度下攪拌該混合物1小時。向其中加入1.72g的(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮在5ml四氫呋喃中的溶液，在該溫度下攪拌所述混合物1.5小時。將該反應混合物加入在冰水浴中冷卻的由50ml 10％檸檬酸水溶液和25ml四氫呋喃組成的混合液體中以停止反應，并用乙酸乙酯萃取該反應混合物。用0.05N鹽酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌萃取物，然后以無水硫酸鎂干燥。通過除去溶劑而濃縮該萃取物，通過HPLC分析所述濃縮物(Cosmosil 5C18-MS，4.6×150mm，70％乙腈水溶液)。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基甲基(吡啶-3-基)咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的產(chǎn)量為1.17g。向該混合物中加入乙酸乙酯∶己烷＝1∶3溶液(20ml)，攪拌該混合物。經(jīng)由過濾收集沉淀的固體以得到1.00g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。用NMR分析該固體。其結(jié)果與實施例18中的分析結(jié)果一致。
(b)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮于室溫下將步驟(a)中制備的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(2.02g)溶解在40ml的1，4-二噁烷中，向該溶液中依次加入40ml二甲亞砜和6ml水。升高該溶液的溫度至104℃，在該溫度下攪拌該溶液2天。當反應完成之后，冷卻該溶液至室溫，通過在降低的壓力下蒸發(fā)而除去二噁烷。用由乙酸乙酯和四氫呋喃組成的混合溶液稀釋所述殘留物，然后向其中加入20％鹽水，用由乙酸乙酯和四氫呋喃組成的混合溶液萃取所述反應混合物。用20％鹽水洗滌有機層然后以硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，從乙酸丁酯-異丙基醚-庚烷結(jié)晶所述殘留物以得到1.64g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。通過NMR分析該產(chǎn)物。其結(jié)果與實施例16-(c)中的分析結(jié)果一致。
實施例20(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮
將5N鹽酸水溶液(2ml)添加至0.56g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基甲基(吡啶-3-基)咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在2ml乙醇中的溶液內(nèi)，在50℃下攪拌該混合物1小時。用水稀釋所述反應混合物，用二氯甲烷萃取稀釋了的溶液。用10ml的0.5N鹽酸水溶液萃取有機層。合并水層并用5N氫氧化鈉水溶液中和，經(jīng)由過濾收集所得的沉淀物以得到0.34g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，2.89(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，3.61-3.82(3H，m)，4.74(1H，d，J＝5.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝4.9，8.0Hz)，8.24(1H，s)，8.64(1H，s)，8.72(1H，ddd，J＝1.9，1.9，8.0Hz)，8.80(1H，dd，J＝1.9，4.9Hz)，9.37(1H，s)，9.57(1H，d，J＝1.9Hz)實施例21(3S，4R)-3-[(1R)-1-(三乙基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在冰冷卻下將咪唑(0.15g)和0.36ml三乙基甲硅烷基氯添加至0.32g(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在3.2ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物2小時。用80ml乙酸乙酯稀釋所述反應混合物，用20ml的10％氯化鈉水溶液洗滌稀釋了的反應混合物3次，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌并以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，將所得的固體懸浮于4ml的己烷∶乙酸乙酯＝1∶1溶液中，并通過過濾收集以得到0.33g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(三乙基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.60(6H，q，J＝7.7Hz)，0.94(9H，t，J＝7.7Hz)，1.20(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40(3H，d，J＝7.1Hz)，2.93(1H，dd，J＝1.9，5.2Hz)，3.35-3.45(1H，m)，4.00(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz)，4.14-4.22(1H，m)，6.14(1H，s)，7.44-7.50(1H，m)，8.20(1H，s)，8.28(1H，s)，8.27-8.33(2H，m)，9.75(1H，m)實施例22(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基甲基(吡啶-3-基)咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在氬氣氛下添加將二氯甲烷(2ml)至0.69g的三氟甲磺酸錫(II)中，冷卻該混合物至-20℃。向其中加入0.25g 2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)二甲氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在1.5ml二氯甲烷和0.12ml的N-乙基哌啶中的溶液，攪拌該混合物2小時。在0℃下加入0.14g(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮在1ml二氯甲烷中的溶液，在室溫下攪拌該混合物1小時。向所述反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液以停止反應，并用乙酸乙酯萃取該反應混合物。用5％碳酸氫鈉水溶液和20％氯化鈉水溶液依次洗滌有機層，并以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過HPLC(Cosmosil 5C18-MS，4.6×150mm，70％乙腈水溶液)分析殘留物。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的產(chǎn)量為45mg。通過NMR分析的結(jié)果與實施例18中的分析結(jié)果一致。
實施例23(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮
在氬氣氛下將二異丙基乙基胺(0.45ml)和0.32ml烯丙氧基乙二酰氯順序添加至0.66g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在6.4ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物10分鐘。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌稀釋了的反應混合物，然后用無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯洗滌所得的固體以得到0.57g的(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.02(3H，s)，0.08(3H，s)，0.85(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(3H，d，J＝7.1Hz)，3.71(1H，dd，J＝3.0，3.0Hz)，4.20-4.30(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)，4.50-4.55(1H，m)，4.57-4.63(2H，m)，5.15-5.24(2H，m)，5.65-5.79(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)，8.18(1H，s)，8.21(1H，s)，8.78-8.82(2H，m)，9.73-9.75(1H，m)實施例24(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯 在氬氣氛下將甲基亞膦酸二乙酯的30％己烷溶液(0.19ml)添加至62.4mg的(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在1ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物1小時，然后在40-50℃下攪拌1.5小時。向所述反應混合物中加入異丙醇(1ml)，通過蒸發(fā)除去溶劑，接著重復該過程3次。此后，向其中加入2ml異丙醇，在60℃下攪拌該混合物1小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過薄層色譜法(用乙酸乙酯展開)純化該殘留物以得到33.6mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.10(3H，s)，0.11(3H，s)，0.91(9H，s)，1.27(3H，d，J＝5.8Hz)，1.29(3H，d，J＝6.6Hz)，3.33(1H，dd，J＝2.7，5.2Hz)，3.42-3.52(1H，m)，4.26-4.36(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝2.7，9.9Hz)，4.70-4.86(2H，m)，5.27-5.49(2H，m)，5.91-6.03(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，8.10(1H，s)，8.61(1H，s)，8.77-8.85(2H，m)，9.71(1H，m)實施例25(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在氬氣氛下將三氟化硼二乙基醚配合物(0.59ml)加入0.59g(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在5ml乙腈中的懸浮液內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物22小時。在攪拌下將所述反應混合物添加至由乙酸乙酯和稀碳酸氫鈉水溶液組成的混合液體中以停止反應，并分離有機層。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌該有機層。通過蒸發(fā)除去溶劑以得到0.51g的(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)，3.74(1H，d，J＝3.3，5.2Hz)，4.19-4.35(2H，m)，4.49-4.52(1H，m)，4.62-4.64(2H，m)，5.21-5.30(2H，m)，5.69-5.82(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，8.17(1H，s)，8.28(1H，s)，8.78-8.82(2H，m)，8.73-8.74(1H，m)實施例26(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯 在氬氣氛下將甲基亞膦酸二乙酯的30％己烷溶液(0.19ml)添加至51mg(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在1ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物2.5小時。向所述反應混合物中加入異丙醇(1ml)，通過蒸發(fā)除去溶劑，接著重復該過程3次。此后，向其中加入2ml異丙醇，在回流下加熱該混合物2小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過薄層色譜法(用10％甲醇/二氯甲烷展開)純化該殘留物以得到26.6mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，d，J＝7.1Hz)，1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，3.38(1H，dd，J＝2.7，6.9Hz)，3.52-3.60(1H，m)，4.26-4.35(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝2.7，9.6Hz)，4.71-4.91(2H，m)，5.28-5.50(2H，m)，5.92-6.05(1H，m)，7.44-7.49(1H，m)，8.11(1H，s)，8.61(1H，s)，8.78(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz)，8.84(1H，ddd，J＝1.9，1.9，8.0Hz)，9.70-9.71(1H，m)實施例27(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮
(a)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[[(4-硝基芐氧基)羰基]羥甲基]吖丁啶-2-酮將乙醛酸4-硝基芐基酯一水合物(0.14g)添加至0.26g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在15ml甲苯中的溶液內(nèi)，在回流下加熱該混合物1.5小時。除去不溶物，通過蒸發(fā)除去溶劑以得到0.23g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[[(4-硝基芐氧基)羰基]羥甲基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物。
(b)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮在氬氣氛下將吡啶(0.1ml)添加至0.23g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[[(4-硝基芐氧基)羰基]羥甲基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物在2ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，冷卻該混合物至-20℃。向其中加入亞硫酰二氯(0.09ml)，在該溫度下攪拌該混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和飽和鹽水洗滌稀釋了的反應混合物，然后以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑以得到(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[[(4-硝基芐氧基)羰基]氯甲基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物。向該粗產(chǎn)物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)添加三苯基膦(0.26g)和0.05g碘化鉀，在60℃下攪拌該混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋所述反應混合物，用水和飽和鹽水洗滌稀釋了的反應混合物，然后以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過薄層色譜法(用10％甲醇/乙酸乙酯展開)純化該殘留物以得到0.19g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.90-0.00(6H，m)，0.75-0.85(9H，m)，0.90-1.00(3H，m)，1.40-1.60(3H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，4.80-4.95(2H，m)，6.65-6.75(2H，m)，7.4-7.9(18H，m)，8.15-8.25(1H，m)，8.70-8.95(3H，m)，9.70-9.80(1H，m)實施例28(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基芐基)酯 在回流下加熱54.6mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮在2ml甲苯中的溶液2.5小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過薄層色譜法(用5％甲醇/乙酸乙酯展開)純化該殘留物以得到28.3mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基芐基)酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.09(3H，s)，0.11(3H，m)，0.87(9H，s)，1.28(3H，d，J＝6.3Hz)，1.31(3H，d，J＝7.1Hz)，3.36(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，3.45-3.58(1H，m)，4.28-4.38(1H，m)，4.4(1H，dd，J＝3.0，9.9Hz)，5，28(1H，d，J＝13.7Hz)，5.50(1H，d，J＝13.7Hz)，7.43-7.49(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，s)，8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H，s)，8.78(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)，8.83(1H，ddd，J＝1.6，1.6，8.0Hz)，9.71(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)實施例29(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮 將5N鹽酸水溶液(1ml)加入72.4mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮在2ml甲醇中的溶液內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物2小時。用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和所述反應混合物并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層并以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過薄層色譜法(用10％甲醇/二氯甲烷展開)純化該殘留物以得到46.9mg的(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.9-1.0(3H，m)，1.5-1.7(3H，m)，2.3-3.1(3H，m)，3.60-3.70，4.0-4.2(1H，m)，4.7-5.0，5.1-5.4(2H，m)，6.69(2H，d，J＝6.8Hz)，7.4-7.8(18H，m)，8.13-8.27(2H，m)，8.78(2H，m)，9.71(1H，s)。
實施例30(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基芐基)酯
在回流下加熱46.9mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮在1ml甲苯中的溶液3小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過薄層色譜法(用10％甲醇/二氯甲烷展開)純化該殘留物以得到23.1mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基芐基)酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，d，J＝7.3Hz)，1.41(3H，d，J＝6.1Hz)，3.43(1H，dd，J＝3.0，6.4Hz)，3.60(1H，m)，4.35(1H，m)，4.49(1H，dd，J＝2.9，9.7Hz)，5.22(1H，d，J＝13.9Hz)，5.50(1H，d，J＝13.6Hz)，7.46(1H，ddd，J＝0.7，4.9，8.1Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，s)，8.17(2H，d，J＝8.8Hz)，8.53(1H，s)，8.76(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz)，8.84(1H，dt，J＝2.0，7.9Hz)，9.69(1H，dd，J＝0.7，2.2Hz)實施例31(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮 將0.12g 2-碘-7-三乙基甲硅氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在2ml四氫呋喃中的溶液冷卻至-60℃，向其中加入0.31ml溴化乙基鎂的0.89M四氫呋喃溶液，并在該溫度下攪拌該混合物1小時。向所述反應混合物中加入0.23g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二甲基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮在0.7ml四氫呋喃中的溶液，在室溫下攪拌該混合物3小時。將所述反應混合物加入20％氯化銨水溶液中，并用20ml乙酸乙酯萃取該混合物2次。合并有機層，并用由2ml的1N鹽酸和18ml的20％鹽水組成的混合液體、5％碳酸氫鈉溶液(20ml)和20％鹽水(20ml)依次洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的色譜法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)純化該殘留物以得到94mg的(3S，4R)-l-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.03(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.68(6H，m)，0.85(9H，2s)，0.94(13H，m)，1.55(3H，m)，2.63-2.87(2H，m)，3.80-3.99(1H，m)，4.24(1H，m)，4.62-4.74(2H，m)，5.19-5.27(2H，m)，6.03(1H，m)，7.29(1H，m)，7.56-7.86(16H，m)，8.03(1H，m)，8.55(1H，m)，8.78(1H，m)。
MS(FAB+)m/z 987(M+)實施例32(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
(a)(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮將0.24g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在四氫呋喃(2ml)中的溶液冷卻到-60℃，向其中加入0.84ml的溴化乙基鎂的0.89M四氫呋喃溶液，在該溫度下攪拌該混合物1小時。向所述反應混合物中加入0.60g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二甲基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮在1ml四氫呋喃中的溶液，在室溫下攪拌該混合物4小時。將所述反應混合物加入20％氯化銨水溶液中，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所述混合物2次。合并有機層，用10％鹽水(20ml)洗滌并以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的色譜法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)純化該殘留物以得到0.37g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.06(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.81(9H，s)，0.90(3H，2s)，1.49(3H，m)，2.39(1H，m)，2.64-2.86(1H，m)，3.21(3H，2s)，3.76-4.04(1H，m)，4.18(1H，m)，4.59(1H，m)，4.67(1H，m)，5.12-5.43(2H，m)，6.04(1H，m)，7.26(1H，m)，7.52-7.81(15H，m)，7.90(1H，m)，7.95-8.04(2H，m)，8.51(1H，m)，8.76(1H，m)MS(FAB+)m/z 917(M+)(b)(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯將甲苯(20ml)加入1.90g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮中，在回流下加熱該混合物3.5小時。通過除去溶劑濃縮所述反應混合物，通過硅膠上的柱色譜法(用4％甲醇/乙酸乙酯洗脫)純化所述濃縮物以得到1.04g的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.30(6H，s)，0.91(9H，s)，1.27(3H，d，J＝4.4Hz)，1.29(3H，d，J＝5.5Hz)，3.22(3H，s)，3.23(3H，s)，3.30(1H，dd，J＝2.7，5.5Hz)，3.35-3.47(1H，m)，4.23-4.33(2H，m)，4.68-4.88(2H，m)，5.25-5.30(1H，m)，5.40-5.50(1H，m)，5.90-6.05(1H，m)，7.23-7.31(1H，m)，7.90(1H，s)，7.90-7.95(1H，m)，8.31(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz)，8.75(1H，d，J＝2.2Hz)(c)(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯將二甲亞砜(2ml)和1ml的水加入0.28g(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在12ml二噁烷中的溶液內(nèi)，在90℃下攪拌該混合物36小時。用50ml乙酸乙酯稀釋所述反應混合物，用25ml的水洗滌稀釋了的反應混合物三次，然后用10％鹽水洗滌。以無水硫酸鎂干燥有機層。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的柱色譜法(用乙酸乙酯洗脫)純化該殘留物以得到0.16g的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。通過NMR分析該產(chǎn)物。其結(jié)果與實施例24中的分析結(jié)果一致。
(d)(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯將乙酸(0.23ml)和0.72ml的四丁基氟化銨的1M四氫呋喃溶液加入0.14g(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在2ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物36小時。用50ml乙酸乙酯稀釋所述反應混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和10％鹽水依次洗滌稀釋了的反應溶液。干燥有機層，然后通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠上的柱色譜法(用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫)純化所得的粗產(chǎn)物以得到60.3mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。通過NMR分析該產(chǎn)物。其結(jié)果與實施例26中的分析結(jié)果一致。
實施例33(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮
以實施例32中的相同方法，由0.25g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和0.63g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(新戊酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮制備66mg的標題化合物。
實施例34(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮 以實施例32中的相同方法，由0.25g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和0.66g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-甲氧基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮制備0.27g的標題化合物。
實施例35(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮
以實施例32中的相同方法，由0.35g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和1.01g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二乙基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮制備0.51g的標題化合物。
實施例36(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮 將甲醇(0.5ml)加入并溶解在113mg(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-(7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基)-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮中，向其中加入0.5ml的5N鹽酸，在45℃下攪拌該混合物1小時。將所述反應混合物冷卻至室溫，然后通過加入5％碳酸氫鈉水溶液中和，并用20ml乙酸乙酯萃取。用10ml乙酸乙酯再萃取水層。合并有機層，用10％鹽水洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的色譜法(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)純化該殘留物以得到86mg的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝6.1Hz)，1.67(3H，d，J＝6.9Hz)，2.43-3.02(3H，m)，3.86-4.18(2H，m)，4.53-4.70(2H，m)，5.08-5.53(2H，m)，6.13(1H，m)，7.45(1H，m)，7.51-7.79(16H，m)，8.23(1H，m)，8.79(2H，m)，9.71(1H，m)MS(FAB+)m/z 757(M+)實施例37(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 將0.38g 2-溴-7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在2ml四氫呋喃中的溶液冷卻到-35℃，向其中加入1.2ml的溴化乙基鎂的0.89M四氫呋喃溶液，在該溫度下攪拌該混合物45分鐘。將所述反應混合物冷卻至-70℃，向其中加入0.88g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二乙基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮在1.5ml四氫呋喃中的溶液，在攪拌下經(jīng)過4小時將溫度從-45℃升至室溫。向所述反應混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用稀鹽酸、稀碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層并以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的柱色譜法(5-10％甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到0.58g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.06(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.81(9H，s)，0.8-0.9(3H，m)，1.2-1.3(6H，m)，1.4-1.6(3H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.7-3.0(2H，m)，3.3-3.5(4H，m)，3.7-4.0(1H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.3-5.5，6.0-6.1(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.5-7.7(9H，m)，7.7-7.9(6H，m)，7.9-8.0(2H，m)，8.45-8.55(2H，m)，8.7-8.8(1H，m)實施例38(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在室溫下將5N鹽酸水溶液(2.5ml)添加至0.53g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的2.5ml甲醇溶液中，在50℃下攪拌該混合物1小時。用稀碳酸氫鈉水溶液中和所述反應混合物并用乙酸乙酯萃取。用5％碳酸氫鈉水溶液和20％氯化鈉水溶液依次洗滌有機層，并以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的柱色譜法(2-7.5％甲醇/二氯甲烷)純化該殘留物以得到0.41g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。通過NMR分析該產(chǎn)物。其結(jié)果與實施例36中的分析結(jié)果一致。
實施例39(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
將甲苯(20ml)加入0.76g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮中，在回流下加熱該混合物2小時。通過除去溶劑而濃縮所述反應溶液，通過硅膠上的柱色譜法(用5-10％甲醇/乙酸乙酯洗脫)純化該濃縮物。濃縮包含所要產(chǎn)物的洗出液，用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1溶液洗滌所得的固體以得到0.38g的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。通過NMR分析該產(chǎn)物。其結(jié)果與實施例26中的分析結(jié)果一致。
實施例40(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在冰水浴中冷卻0.18g 2-溴-7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑在2ml四氫呋喃中的溶液，向其中加入0.6ml的溴化乙基鎂的0.89M四氫呋喃溶液，在該溫度下攪拌該混合物1小時。將所述反應混合物冷卻至-60℃，向其中加入0.48g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二甲基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮的1.2ml四氫呋喃溶液，在攪拌下經(jīng)過4小時將溫度從-45℃升至室溫。向所述反應混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用稀鹽酸、稀碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層并以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的柱色譜法(5-7％甲醇/二氯甲烷)純化該殘留物以得到0.21g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.06(3H，s)，-0.02(3H，m)，0.83(9H，s)，0.9-1.0(3H，m)，1.5-1.6(3H，m)，2.59(6H，s)，2.5-3.0(3H，m)，3.8-4.1(1H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.6-4.8(2H，m)，5.2-5.4(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.5-7.7(9H，m)，7.8-7.9(6H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.1-8.3(2H，m)，8.65-8.75(1H，m)，8.9-9.0(1H，m)實施例41(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯 在室溫下將5N鹽酸水溶液(1ml)加入0.21g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亞肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在1ml甲醇中的溶液內(nèi)，在50℃下攪拌該混合物8小時。用稀碳酸氫鈉水溶液中和所述反應混合物并以二氯甲烷萃取。用5％碳酸氫鈉水溶液和20％氯化鈉水溶液依次洗滌有機層并以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑以得到(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗產(chǎn)物。向該粗產(chǎn)物中加入甲苯(5ml)，在回流下加熱該混合物2.5小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過薄層色譜法(用10％甲醇/二氯甲烷展開)純化該殘留物以得到64.1mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。通過NMR分析該產(chǎn)物。其結(jié)果與實施例26中的分析結(jié)果一致。
實施例42(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮 以實施例32中的相同方法，由0.36g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和1.09g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二甲基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮制備0.54g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.10(6H，m)，0.80(9H，2s)，0.96(3H，m)，1.46(3H，m)，2.64-2.89(3H，m)，3.53(3H，3s)，3.51-3.93(1H，m)，4.82-5.34(2H，m)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，m)，7.48-7.91(16H，m)，7.99(1H，s)，8.20(2H，d，J＝8.5Hz)，8.52(1H，m)，8.75(1H，m)。
MS(FAB+)m/z 1012(MH+)實施例43(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮 以實施例36中的相同方法，由110mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮制備84mg的(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮。通過NMR分析該產(chǎn)物。其結(jié)果與實施例29中的分析結(jié)果一致。
MS(FAB+)m/z 852(MH+)實施例44(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基芐基)酯以實施例30中的相同方法，由84mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基芐氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮制備48mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基芐基)酯。通過NMR分析該產(chǎn)物。其結(jié)果與實施例30中的分析結(jié)果一致。
MS(FAB+)m/z 574(MH+)
實施例45(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮 (a)(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)羥甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮于室溫下在氬氣氛中將45mg乙醛酸烯丙酯一水合物在1.5ml甲苯中的溶液、266mg無水硫酸鈉和1ml甲苯添加至104mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在0.5ml甲苯中的懸浮液內(nèi)，在70℃下攪拌該混合物3天。冷卻該反應混合物至室溫并用四氫呋喃稀釋。然后除去不溶物，通過蒸發(fā)除去溶劑以得到(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)羥甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗產(chǎn)物。
(b)(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)氯甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在氬氣氛下將(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)羥甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物在1ml四氫呋喃中的溶液冷卻至-50℃。向其中依次加入0.028ml吡啶在1.5ml四氫呋喃中的溶液和0.025ml亞硫酰二氯在1.5四氫呋喃中的溶液。當使得溫度達到-20℃之后，在該溫度下進一步攪拌所述混合物1小時。用四氫呋喃稀釋所述反應混合物，然后除去不溶物。通過蒸發(fā)除去溶劑以得到(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)氯甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗產(chǎn)物。
(c)(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在氬氣氛和室溫下將三苯基膦(92mg)添加至(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)氯甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗產(chǎn)物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，在該溫度下攪拌該混合物20小時。用乙酸乙酯稀釋所述反應混合物，向稀釋了的反應混合物中加入飽和鹽水，并用碳酸氫鈉中和該混合物，接著用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層和然后以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑以得到(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗產(chǎn)物。
(d)(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮將5N鹽酸水溶液(1ml)添加至(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在1ml甲醇中的溶液內(nèi)，在45℃下攪拌該混合物30分鐘。將所述反應混合物冷卻至室溫，向其中加入乙酸乙酯和10％氯化鈉，用乙酸乙酯洗滌水層。用碳酸氫鈉中和水層和然后用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水依次洗滌有機層和然后以無水硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠上的柱色譜法純化該殘留物以得到30mg的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亞正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮。通過NMR和MS分析的結(jié)果與實施例36中的分析結(jié)果一致。
實施例A-1(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲?；谆拎ゆf-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯碘化物將2-碘乙酰胺(1.13g)添加至1.46g(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在4.5ml甲醇中的溶液內(nèi)，在40℃下攪拌該混合物22小時。向其中加入甲醇(8ml)以稀釋。將稀釋了的反應混合物滴加至180ml乙酸乙酯中，通過過濾收集所得的粉末以獲得1.80g的(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯碘化物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝7.1Hz)，3.43(1H，dd，J＝2.5，5.5Hz)，3.74-3.85(1H，m)，3.98-4.35(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝2.7，9.6Hz)，4.70-4.90(2H，m)，5.17(1H，d，J＝5.2Hz)，5.23-5.39(1H，m)，5.42-5.50(1H，m)，5.55(2H，s)，5.90-6.03(1H，m)，7.76(1H，s)，8.07(1H，s)，8.37(1H，dd，J＝6.3，8.2Hz)，8.58(1H，s)，8.71(1H，s)，9.15(1H，d，J＝6.3Hz)，9.58(1H，d，J＝8.2Hz)，9.76(1H，s)實施例A-2(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氧基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鹽在室溫下攪拌0.28g雙甲酮、0.13g碳酸氫鈉和0.06ml亞磷酸三乙酯在1ml水和3ml四氫呋喃中的溶液10分鐘。然后用氬氣替換所述氣氛，向其中加入22.4mg乙酸鈀，攪拌該混合物10分鐘。向其中加入(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯碘化物(0.66g)，在40℃下攪拌該混合物2小時。在冰水浴中攪拌所述反應混合物30分鐘，通過過濾而收集所得的沉淀物以獲得0.47g的(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鹽粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解在2ml水中，通過孔徑為0.45μm的過濾器過濾該溶液，接著用0.5ml水洗滌3次。合并濾液和洗液，并在4℃下攪拌12小時。通過過濾收集所得的沉淀物以獲得0.35g的(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲?；谆拎ゆf-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.25(6H，m)，3.15(1H，dd，J＝2.7，6.9Hz)，3.43-3.53(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.10(1H，d，J＝2.5，9.3Hz)，5.07(1H，d，J＝5.2Hz)，5.07-5.20(2H，m)，7.75(1H，s)，8.28(1H，s)，8.34(1H，s)，8.31-8.36(2H，m)，9.15(1H，d，J＝6.3Hz)，9.51(1H，d，J＝8.2Hz)，9.79(1H，s)實施例A-3(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲?；谆拎ゆf-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鹽將碳酸氫鈉(6.72g)、10.4ml N-甲基苯胺和4.8ml亞磷酸三乙酯依次添加至320ml的2-丙醇∶水＝3∶2混合液體中。用氬氣置換所述氣氛，在室溫下攪拌該混合物15分鐘。然后向其中加入乙酸鈀(0.90g)，攪拌該混合物10分鐘。向所述反應混合物中加入59.31g(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲?；谆拎ゆf-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯碘化物在400ml 2-丙醇∶水＝3∶2混合液體中的溶液，在30℃下攪拌該混合物1小時。向所述反應混合物中加入2-丙醇(80ml)，并在冰水浴中攪拌該混合物1小時。然后通過過濾收集所得的沉淀物，并用256ml冷卻的2-丙醇∶水＝2∶1混合液體、53ml 2-丙醇和106ml丙酮依次洗滌以得到7.168g的(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鹽。通過NMR分析該產(chǎn)物。其結(jié)果與實施例A-2中的分析結(jié)果一致。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.25(6H，m)，3.15(1H，dd，J＝2.7，6.9Hz)，3.43-3.53(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.10(1H，dd，J＝2.5，9.3Hz)，5.07(1H，d，J＝5.2Hz)，5.07-5.20(2H，m)，7.75(1H，s)，8.28(1H，s)，8.34(1H，s)，8.31-8.36(2H，m)，9.15(1H，d，J＝6.3Hz)，9.51(1H，d，J＝8.2Hz)，9.79(1H，s)
權(quán)利要求
1.式(1)代表的化合物 其中R1代表氫原子或羥基的保護基團，R2代表氫原子、羧基的保護基團或羧酸根陰離子中的陰離子，Z1和Z2一起代表氧原子或羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基，Y代表氧原子或基團P(R3)3，其中可以相同或不同的R3代表可選地被鹵原子取代的C1-6烷基，或者可選地被鹵原子或C1-6烷基取代的芳基，其中所述烷基可被鹵原子取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y代表氧原子。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y代表基團P(R3)3。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R3代表苯基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R1選自氫原子、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R2選自氫原子、羧酸根陰離子的陰離子、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、二苯甲基、烯丙基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中Z1和Z2一起代表選自氧原子、二甲氧基、二乙氧基和二甲腙的基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基，或代表受選自叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基的基團保護的羥基。
8.制備權(quán)利要求1的式(1)代表的其中Y代表基團P(R3)3的化合物的方法，所述方法包括下列步驟將通過用格氏試劑處理式(4’)化合物制備的反應混合物與式(5)化合物反應 其中Z11和Z12一起代表氧原子或羰基的保護基團，或者Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基，和X代表鹵原子；以及 其中R11代表羥基的保護基團，R2和R3如式(1)中定義的，和R4代表可選被取代的C1-6烷基，或者可選地被選自鹵原子、可選被取代的C1-6烷基、可選被取代的C1-6烷氧基和-NR5R6的基團取代的芳基，其中可以相同或不同的R5和R6代表C1-6烷基，或R5和R6一起代表-(CH2)n-，其中n為2-6的整數(shù)。
9.權(quán)利要求8的方法，其中式(1)中Y代表基團P(C6H5)3。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述使用格氏試劑的處理是采用溴化烷基鎂作為格氏試劑在選自二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯和甲苯的溶劑中進行。
11.權(quán)利要求8的方法，其進一步包括通過步驟(c)和(d)制備式(4’)化合物(c)用Vilsmeyer配合物將式(14)化合物甲?；缘玫绞?18)化合物 其中X代表鹵原子，和 其中X代表鹵原子，和(d)將式(18)化合物與式(19)的3-金屬吡啶反應以得到式(4’)化合物，其中Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表羥基，以及保護該化合物中的羥基或氧化該化合物中的羥基和保護所得的化合物中的羰基，以得到式(4’)化合物 其中M代表鋰、MgBr或MgI。
12.權(quán)利要求11的方法，其進一步包括通過步驟(a)和(b)制備式(14)化合物(a)將式(15)化合物與鹵化劑反應以得到式(16)化合物和可選地在除去所述保護基團之后，將所述氨基甲?；缘玫绞?17)化合物 其中R8代表氫原子，或者氨基的保護基團，和X代表鹵原子，和(b)將式(17)化合物與環(huán)化用脫水劑反應以得到式(14)化合物。
13.制備權(quán)利要求1的式(1)代表的其中Y代表氧原子的化合物的方法，所述方法包括下列步驟將式(8)化合物與式(9)化合物在堿存在下反應 其中R7代表氫原子，或者氨基的保護基團，R1、R2、Z1和Z2如式(1)中定義的，和L2代表離去基團。
14.權(quán)利要求13的方法，其進一步包括通過步驟(f)制備式(8)化合物(f)將通過用堿金屬堿、或者堿和一價至四價金屬化合物處理式(6’)化合物而制備的化合物與式(7)化合物反應，和可選地除去保護基團和/或引入保護基團和/或進行氧化以得到式(8)化合物 其中Z11和Z12一起代表氧原子，或者羰基的保護基團，或者Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基；以及 其中R11代表羥基的保護基團，R7代表氫原子或者氨基的保護基團，和L1代表離去基團。
15.權(quán)利要求14的方法，其進一步包括通過步驟(c)、(d)和(e)制備式(6’)化合物(c)用Vilsmeyer配合物將式(14)化合物甲酰化以得到式(18)化合物 其中X代表鹵原子，(d)將式(18)化合物與式(19)3-金屬吡啶反應以得到式(4’)化合物，其中Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表羥基，以及保護該化合物中的羥基，或者氧化該化合物中的羥基和保護所得的化合物中的羰基，以得到式(4’)化合物 其中M代表鋰、MgBr或MgI，和(e)將通過用格氏試劑處理式(4′)化合物制備的化合物與丙酸衍生物反應以得到式(6’)化合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述格氏試劑選自氯化烷基鎂、溴化烷基鎂、碘化烷基鎂和溴化芳基鎂，以及所述丙酸衍生物選自N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、丙酸酐、丙酰氯和丙酸(吡啶-2-基硫醇)酯。
17.權(quán)利要求15或16的方法，其進一步包括通過步驟(a)和(b)制備式(14)化合物(a)將式(15)化合物與鹵化劑反應以得到式(16)化合物，其可選地在除去所述保護基團之后，進行將氨基甲?；缘玫绞?17)化合物 其中R8代表氫原子，或者氨基的保護基團，和X代表鹵原子，和(b)將式(17)化合物與環(huán)化用脫水劑反應以得到式(14)化合物。
18.制備權(quán)利要求1的式(1)代表的其中Y代表基團P(R3)3的化合物的方法，所述方法包括下列步驟用鹵化劑將通過式(8)化合物與式(10)化合物或其反應性等價物反應而制備的式(11)化合物中的羥基鹵化，和將所得的化合物與式(13)化合物反應 其中R11代表羥基的保護基團，R1、R2和R3如式(1)中定義的，R7代表氫原子，Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基，Z11和Z12一起代表氧原子，或羰基的保護基團，或者Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基。
19.權(quán)利要求18的方法，其中式(1)中Y代表基團P(C6H5)3。
20.權(quán)利要求18的方法，其進一步包括通過步驟(f)制備式(8)化合物(f)將通過用堿金屬堿、或者堿和一價至四價金屬化合物處理式(6’)化合物而制備的化合物與式(7)化合物反應，和可選地除去保護基團和/或引入保護基團和/或進行氧化以得到式(8)化合物 其中Z11和Z12一起代表氧原子，或者羰基的保護基團，或者Z11和Z12之一代表氫原子而另一個代表受保護的羥基；以及 其中R11代表羥基的保護基團，R7代表氫原子，或者氨基的保護基團，和L1代表離去基團。
21.制備式(2)代表的化合物的方法，所述方法包括下列步驟在可形成碳青霉烯環(huán)的條件下處理權(quán)利要求1的式(1)化合物以通過閉環(huán)反應形成碳青霉烯環(huán)，和可選地進行脫除保護基團和/或氧化 其中R1代表氫原子，或者代表羥基的保護基團，R代表氫原子、羧基的保護基團或羧酸根陰離子中的陰離子，Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基。
22.權(quán)利要求21的方法，其中式(1)中Y代表氧原子。
23.權(quán)利要求22的方法，其中形成碳青霉烯環(huán)的處理是通過使式(1)化合物與式(21)化合物反應而進行的P(R9)3(21)其中可以相同或不同的R9代表C1-6烷基或C1-6烷氧基。
24.權(quán)利要求23的方法，其中式(21)化合物是甲基亞膦酸二乙酯。
25.權(quán)利要求21的方法，其中式(1)中Y是基團P(C6H5)3。
26.權(quán)利要求25的方法，其中形成碳青霉烯環(huán)的處理是通過從式(1)化合物中消去O＝P(R3)3而進行的。
27.制備式(A)代表的化合物的方法，包括以下步驟通過權(quán)利要求21-26中任一項的方法由式(1)化合物制備式(2)化合物
28.權(quán)利要求27的方法，其進一步包括將式(2)化合物與式(iv)化合物反應以得到式(3)化合物的步驟 其中L3代表離去基團，R1代表氫原子，或者代表羥基的保護基團，和R代表氫原子、羧基的保護基團或羧酸根陰離子中的陰離子。
29.權(quán)利要求28的方法，其進一步包括通過脫保護反應除去式(3)化合物中的保護基團以得到式(A)化合物的步驟。
30.權(quán)利要求27-29中任一項的方法，其進一步包括通過權(quán)利要求8-20中任一項的方法制備式(1)化合物的步驟。
31.制備式(14)代表的化合物的方法，其包括步驟(a)和(b) 其中X代表鹵原子，(a)將式(15)化合物與鹵化劑反應以得到式(16)化合物，其可選地在除去保護基團之后，進行將氨基甲?；缘玫绞?17)化合物 其中R8代表氫原子，或者氨基的保護基團，和X代表鹵原子，和(b)將式(17)化合物與環(huán)化用脫水劑反應以得到式(14)化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中X代表溴原子。
33.式(4)代表的化合物 其中Z1和Z2一起代表氧原子，或羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基，以及X代表鹵原子。
34.式(6)代表的化合物 其中Z1和Z2一起代表氧原子，或羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基。
35.式(8)代表的化合物 其中R1代表氫原子，或代表羥基的保護基團，Z1和Z2一起代表氧原子，或羰基的保護基團，或者Z1和Z2之一代表氫原子而另一個代表羥基或受保護的羥基，以及R7代表氫原子，或氨基的保護基團。
36.式(14a)代表的化合物
37.權(quán)利要求1的化合物的用途，其中所述用途是作為制備抗菌劑用的合成中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及右式(1)代表的化合物及其制備方法。從這些化合物可以以安全和廉價的方式制備生產(chǎn)具有出色的抗菌活性和有效地抵抗廣細菌譜的碳青霉烯衍生物。在該式中R
文檔編號C07D519/06GK1747957SQ20038010969
公開日2006年3月15日 申請日期2003年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月13日
發(fā)明者佐佐木銳郎, 安藤孝, 山本康生, 今井貴弘, 窪田大, 野口勝彥, 堀伸行, 設樂永紀, 渥美國夫, 安田昌平 申請人:明治制果株式會社