專利名稱：烯丙基酯類和醚類的脫保護(hù)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于鈀催化下烯丙基酯類和醚類的脫保護(hù)方法。
用烯丙氧羰基作為羰酸的保護(hù)基這是大家熟悉的，即用烯丙醇酯化羰酸并在起到保護(hù)作用后再去掉烯丙基使羰基復(fù)原。例如，Ohtani等人在Journal of Organic Chemistry 1984，第49卷5271-5272頁(yè)上報(bào)導(dǎo)，在碳代青霉烯(carbapenems)合成中一個(gè)關(guān)鍵步驟是C-3酯的最后脫保護(hù)步驟，而且舉了一個(gè)由于鈀(0)的作用使烯丙酯基裂解的例子。
Jeffrey在Journal of OrganicChemistry，1982，第47卷587-590頁(yè)中，美國(guó)專利NO.4，314，942中;1984年4月26日公開(kāi)的英國(guó)專利申請(qǐng)GB.2128，187A例21中，都揭示了在催化量的四(三苯膦)-鈀(0)和三苯膦存在下應(yīng)用2-乙基己酸鉀，在羰基保護(hù)的β-內(nèi)酰胺衍生物，如青霉素，頭孢菌素和碳代青霉烯中烯丙氧羰基的裂解作用。;KUNZ等人在Angew，Chem，Int.Ed.Engl，1984，第23卷，71-72頁(yè)報(bào)導(dǎo)了應(yīng)用烯丙基去掉不穩(wěn)定的O-糖肽合成時(shí)的羰基保護(hù)基。這篇文章報(bào)導(dǎo)，在四氫呋喃中氬氣氛下并在過(guò)量十倍的嗎啉作為接受體親核試劑情況下，通過(guò)與約10%摩爾的四(三苯膦)-鈀(0)反應(yīng)裂解烯丙基酯。
本發(fā)明的目的是提供一種烯丙基酯類和酚醚類的脫烯丙基方法，這種方法產(chǎn)生的相應(yīng)羰酸和苯酚的產(chǎn)率比以前的工藝方法要高。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種和以前工藝方法相比，可以在較低溫度和較短時(shí)間條件下進(jìn)行的方法，所以，這種方法可以在反應(yīng)條件下，包括在較高溫度和較長(zhǎng)時(shí)間條件下分解那些有敏感結(jié)構(gòu)的烯丙基酯類。
本發(fā)明通過(guò)包括羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚與吡咯烷或
啶和催化量的有機(jī)溶劑可溶的有配位膦，配位體的裂解烯丙基的鈀合物反應(yīng)達(dá)到了目的。反應(yīng)后回收羧酸或苯酚。
本發(fā)明的方法可用于任何羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚的脫烯丙基，例如，烯丙基苯醚，苯甲酸烯丙基酯，肉桂酸烯丙基酯等等。根據(jù)本發(fā)明可以優(yōu)先脫去保護(hù)的烯丙基酯類是β-內(nèi)酰胺烯丙基酯類，例如青霉素，頭孢菌類，和碳代青霉烯，特別是碳代青霉烯生物的烯丙基酯類，該衍生物的特征在于具有如下2-取代的化學(xué)式
其中A代表C1-C6直鏈或支鏈亞烷基;R1代表任意取代的脂族基，環(huán)脂基，環(huán)族基-脂肪基，芳基，芳脂基，雜芳基，雜芳脂基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-脂族基，而
代表以環(huán)碳原子連接到亞烷基A上的含氮芳香雜環(huán)并由取代基R1季銨化。這類衍生物在英國(guó)專利申請(qǐng)GB2128 187A中詳細(xì)敘述過(guò)，這里一起提出供參考。
優(yōu)先選用于本發(fā)明方法的有機(jī)溶劑可溶的鈀配合物催化劑是四(三苯膦)鈀(o)，而最好是在游離的三苯膦存在下應(yīng)用。每摩爾烯丙基酯或醚最好用0.01到0.1摩爾的催化劑。每摩爾四(三苯膦鈀最好用1.5到5摩爾的三苯膦。
在反應(yīng)中每摩爾烯丙基酯或醚最好用1.0到1.5摩爾的吡咯烷或
啶。
脫烯丙基反應(yīng)最好是在惰性溶劑例如二氯甲烷，氯仿，乙醚，苯，甲苯，乙酸乙酯，乙睛等中進(jìn)行。而反應(yīng)最好在溫度從-5℃到30℃，時(shí)間從10分鐘到4小時(shí)條件下進(jìn)行。
下面的實(shí)例具體說(shuō)明實(shí)施本發(fā)明的最佳方案。
實(shí)例1
把三氟甲磺酸甲酯(1.05當(dāng)量)加到冰冷的懸浮于乙睛中的化合物Ⅰ中，化合物Ⅰ是由英國(guó)專利申請(qǐng)GB2128187A實(shí)例21步驟F制得。20分鐘以后，加入三苯膦(5%摩爾)，四(三苯膦)-鈀(o)(2.5%摩爾)和吡咯烷(1.05當(dāng)量)。迅速發(fā)生沉淀并在0℃下攪拌所得漿狀物10分鐘。加入丙酮后析出粗制固體，用甲醇重結(jié)晶得到所需要的產(chǎn)物Ⅱ，產(chǎn)率70%，純度90-93%。
當(dāng)用2-乙基己酸鉀代替例Ⅰ中的吡咯烷時(shí)，得不到產(chǎn)物。
實(shí)例2
在6毫升干燥乙腈中加化合物Ⅲ(0.350克，0.936毫摩爾)所得烯丙基酯溶液在-5℃下冷卻并用三氟甲磺酸甲酯(0.111毫升，0.983毫摩爾)處理。15分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(o)(0.027克，2.5%摩爾)和三苯膦(0.027克)溶液，攪拌反應(yīng)混合物約5分鐘后，滴加吡咯烷(0.082毫升，0.983毫摩爾)。固體慢慢地開(kāi)始從所得的棕色溶液中析出。在0℃下激烈攪拌此混合物約20分鐘，然后慢慢加入15毫升冷的(0℃)丙酮并在0℃繼續(xù)攪拌約20分鐘。過(guò)濾出懸浮物并用冷的丙酮洗滌殘留物，然后真空干燥得到0.345克米色粉末。以少量的PH7的磷酸鹽緩沖液(0.05摩爾)溶解這種物質(zhì)并用短的反相色譜(C18Bondapak)柱分離。用水洗脫和冷凍干燥有關(guān)餾份得到0.255克淡黃色固體。這種物質(zhì)按以前作法，再次用色譜法提純，給出(冷凍干燥以后)純的化合物Ⅳ(0.195克，產(chǎn)率60%)為淡黃色固體1Hnmr(D2o)δ8.58，7.83(ABq，J＝6.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，4.32-3.95(m，2H)，4.22(s，2H)，4.17(s，3H)，3.32(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.1Hz，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.74(s，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H);ir(KBr)1757，1590cm-1;uv(磷酸鹽緩沖液，PH7.4)296nm(ε7446)。
實(shí)例3
化合物Ⅴ(0.582克，0.0015摩爾)在15毫升干燥乙腈中的烯丙基酯溶液，在氮?dú)夥障?5℃用三氟甲磺酸甲酯(0.178毫升，1.575毫摩爾)處理。15分鐘后，把在1毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(0.035克，2摩爾%)和三苯膦(0.035克)加入，5分鐘后加入0.131毫升(1.575毫摩爾)吡咯烷。生成的混合物在0℃攪拌約20分鐘，然后加入30毫升冷的(0℃)丙酮。在0℃激烈攪拌該混合物約15分鐘，此后過(guò)濾收集沉淀物，用冷丙酮洗滌并真空干燥，得到0.520克米色粉末。用乙醚烯釋濾液，另外得到0.041克粗產(chǎn)物。合并這些固體并溶解在少量PH7.4的磷酸鹽緩沖液(0.05M)中并用于做反相(C18Bondapak)柱，用水然后用2%乙腈-水洗脫，冷凍干燥，得到黃色固體化合物Ⅵ(0.413克，產(chǎn)率76%)1Hnmr(D2O)δ8.55，7.76(ABq，J＝6.3Hz，2H)，7.81(s，1H)，4.4-3.7(m，2H)，4.19(s，2H)，4.16(s，3H)，3.47-3.14(m，2H)，2.73(s，3H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(d，J＝7.3Hz，3H，ir(KBr)1750，1595cm-1;uv(磷酸鹽緩沖液，PH7.4)293nm(ε7170)。
實(shí)例4
把三氟甲磺酸甲酯(3.17毫升，28.05毫摩爾)加到100毫升乙腈與化合物Ⅶ(10.00克，26.7毫摩爾)組成的冰冷的烯丙酯懸浮液中。生成的均勻的黃色溶液在20℃下攪拌。依次加三苯膦(350毫克，1.33毫摩爾)和在20毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(770毫克，0.66毫摩爾)，此混合物被攪拌5分鐘，然后在5分鐘內(nèi)加入在15毫升乙腈中的吡咯烷(2.4毫升，28.05毫摩爾)溶液。出現(xiàn)結(jié)晶并把生成的漿狀物在0℃攪拌約10分鐘。加入預(yù)先冷凍的丙酮(150毫升)，此混合物攪拌15分鐘。收集生成的黃色固體，用60毫升丙酮洗兩次。干燥后，黃色固體在50毫升冷(0℃)甲醇中研磨約30分鐘。過(guò)濾生成的米色漿狀物，稍加干燥后溶解在20毫升冷水中。迅速過(guò)濾生成的混合物，加入100毫升冷乙醇。在0℃攪拌約10分鐘以后，出現(xiàn)結(jié)晶，攪拌生成的混合物1.3小時(shí)以上。收集固體，在高真空下下干燥約3小時(shí)得到化合物Ⅷ4.82克，產(chǎn)率51.8%。
實(shí)例5
在0°-5℃和氮?dú)庀拢渭尤谆撬峒柞?4.055毫升，35.349毫摩爾)于124毫升乙腈與化合物Ⅸ(12.63克，33.707毫摩爾)組成的烯丙酯溶液中。透明的黃色反應(yīng)混合物在0-5℃下攪拌約15分鐘。在0-5℃下把三苯膦(429.44毫克，1.661毫摩爾)一次加到此反應(yīng)混合物中，接著再加入在33毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(959.56毫克，0.831毫摩爾)溶液。透明的橙色反應(yīng)混合物在0-5℃下攪拌約5分鐘。然后滴加在乙腈(41.3毫升)中的吡咯烷(3.03毫升，33.707毫摩爾)溶液。在0-5℃攪拌5分鐘，分批地并在激烈攪拌下把冰冷丙酮(250毫升)加到這種透明的深橙色反應(yīng)混合物中，再加入無(wú)水乙醚(150毫升)。在0-5℃繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在氮?dú)庀卵杆龠^(guò)濾此懸浮液。固體殘留物用無(wú)水乙醚(50毫升)洗滌并真空干燥得到11.05克(33.12毫摩爾，產(chǎn)率96.6%)粗的黃色吸水性固體。把該固體溶解在冰冷的磷酸鹽緩沖液(75毫升;PH7.0)中，用50毫升一份的乙醚洗滌兩次。水層在攪拌下抽真空45分鐘，用反相色譜法提純。提純和冷凍干燥后得到9.63克(27.617毫摩爾，產(chǎn)率81.0%)的化合物Ⅹ。
實(shí)例6和實(shí)例7
以類似于實(shí)例1-5的方法進(jìn)行上述反應(yīng)?；衔铫漠a(chǎn)率是72%，化合ⅩⅣ的產(chǎn)率是61%。
下面的實(shí)例說(shuō)明在本發(fā)明中用
啶代替吡咯烷。
實(shí)例8在實(shí)例1中說(shuō)明的反應(yīng)進(jìn)行如下把三氟甲磺酸甲酯(0.121毫升，1.068毫摩爾)加到冷卻到0℃由10毫升乙腈與化合物Ⅰ(350毫克，0.971毫摩爾)組成的烯丙基酯懸浮液中。生成的淡黃色混合物被攪拌1小時(shí)，加入三苯膦(25毫克，0.095毫摩爾)和在2毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(25毫克，0.0216毫摩爾)。慢慢加入
啶(0.105毫升，1.068毫摩爾)，在0℃下攪拌所生成的淺桔色混合物。15分鐘以后，形成黃色沉淀，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。加入丙酮(10毫升)，生成的漿狀物被攪拌30分鐘，過(guò)濾固體，用2份10毫升的丙酮洗滌并干燥。生成的產(chǎn)物230毫克，產(chǎn)率70.7%，純度約69.4%。
下面的實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明用于頭孢菌素脫烯丙基的方法。
實(shí)例9
把吡咯烷(0.161毫升，1.919毫摩爾)慢慢地加到由10毫升二氯甲烷與化合物ⅩⅤ(787毫克，1.828毫摩爾)，四(三苯膦)鈀(o)(53毫克，0.045毫摩爾)和三苯膦(50毫克，0.190毫摩爾)組成的冰冷溶液中，此混合物在0℃被攪拌約25分鐘，然后傾入10毫升碳酸氫鈉(383毫克)烯溶液中用力攪拌之后，分離出有機(jī)相再用10毫升碳酸氫鈉烯溶液萃取。把預(yù)先加入10毫升二氯甲烷的此水溶液用IN的鹽酸在0℃酸化到PH2.5。分離有機(jī)相，另用10毫升二氯甲烷萃取此水溶液。干燥后真空蒸發(fā)，得到630毫克(產(chǎn)率88%)游離的酸，化合物ⅩⅥ。
下面的兩個(gè)實(shí)例說(shuō)明用于青霉素烯丙基酯脫烯丙基的方法。
實(shí)例10把吡咯烷(0.121毫升，1.45毫摩爾)加到由10毫升二氯甲烷與青霉素-V的烯丙基酯(540毫克，1.38毫摩爾)和四(三苯膦)鈀(40毫克，0.0345毫摩爾)組成的冰冷混合物中。在0℃攪拌此混合物約30分鐘，然后用10毫升碳酸氫鈉(600毫克)水溶液萃取。此溶液用5%的鹽酸酸化并用3份10毫升的二氯甲烷萃取。干燥后真空蒸發(fā)，析出301毫克(產(chǎn)率62.3%)青霉素-V的游離酸為白色固體。核磁共振譜與青霉素-V游離酸的結(jié)構(gòu)相一致。
實(shí)例11把四(三苯膦)鈀(112毫克，0.097毫摩爾)和三苯膦(100毫克，0.381毫摩爾)慢慢加到20毫升二氯甲烷與青霉素-G烯丙基酯(1.456克，3.889毫摩爾)組成的溶液中。攪拌此混合物幾分鐘以后，得到均勻的混合物。然后把此混合物冷卻到0℃并慢慢地加入在5毫升二氯甲烷中的吡咯烷(0.341毫毫升，4.084毫摩爾)。生成的混合物在0℃攪拌15分鐘。加入由溶解在50毫升水中的1.63克碳酸氫鈉所制備的稀的碳酸氫鈉溶液(25毫升)和10毫升乙酸乙酯。激烈攪拌后，收集水溶液部分。有機(jī)相用25毫升稀的碳酸氫鈉萃取。合并水溶液相冷卻到0℃，加入20毫升二氯甲烷并用5%鹽酸(約14毫升)把混合物酸化到PH2。收集有機(jī)相，水溶液混合物用2份25毫升二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，干燥，然后真空濃縮得到1.22克(產(chǎn)率93.8%)白色固體青霉素-G游離酸。核磁共振譜與青霉素-G游離酸的結(jié)構(gòu)相一致。
下面兩個(gè)實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明用于簡(jiǎn)單芳香酸的脫烯丙基的方法。
實(shí)例12把四(三苯膦)鈀(178毫克，0.154毫摩爾)加到由15毫升二氯甲烷與苯甲酸的烯丙基酯(1.00克，6.16毫摩爾)組成的冰冷溶液中，攪拌此反應(yīng)混合物直到得到均勻溶液。加入吡咯烷(0.540毫升，6.47毫摩爾)，產(chǎn)生的混合物在0℃被攪拌20分鐘，然后倒入20毫升的氫氧化鈉(285毫克NaOH，7.12毫摩爾)烯溶液中。慢慢傾出有機(jī)相，水溶液用5毫升二氯甲烷洗滌。用5%的鹽酸(約6毫升)酸化后用3份10毫升的二氯甲烷萃取苯甲酸產(chǎn)物。干燥后真空濃縮，得到苯甲酸白色固體730毫克(產(chǎn)率97%)，熔點(diǎn)為122-123℃。
實(shí)例13把吡咯烷(0.466毫升，5.58毫摩爾)加到反式肉桂酸烯丙酯(1.0克，5.31毫摩爾)和四(三苯膦)鈀(o)(150毫克，0.13毫摩爾)在15毫升二氯甲烷中的冰冷溶液中。生成的混合物在0℃攪拌約50分鐘。然后把它倒入20毫升稀氫氧化鈉(5.86毫摩爾NaOH)溶液中，水相用2份15毫升二氯甲烷洗滌，然后用5%稀鹽酸酸化。該酸用3份10毫升二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)，得到765毫克(產(chǎn)率97.%)反式肉桂酸，熔點(diǎn)為133-134℃，核磁共振譜與反式肉桂酸的結(jié)構(gòu)相一致。
下面實(shí)例說(shuō)明苯酚的烯丙基醚的脫烯丙基作用。
實(shí)例14把四(三苯膦)鈀(o)(215毫克，0.186毫摩爾)，三苯膦(215毫克，0.819毫摩爾)和吡咯烷(0.684毫升，8.198毫摩爾)加到在10毫升二氯甲烷中的烯丙基苯基醚(1.00克，7.45毫摩爾)溶液中。此混合物在室溫下攪拌約4小時(shí)。用2份10毫升5%氫氧化鈉水溶液萃取，萃取物用濃鹽酸酸化到約PH1-2。苯酚用3份10毫升二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，真空濃縮得到625毫克(產(chǎn)率89.1%)純苯酚。核磁共振譜與苯酚的結(jié)構(gòu)相一致。
權(quán)利要求
1.烯丙基酯類和醚類脫保護(hù)作用的一種方法，該方法的特征是包括羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚與吡咯烷或哌啶和催化量的有機(jī)溶劑可溶解的具有配位膦配位體的鈀配合物反應(yīng)，裂解烯丙基并生成羧酸或苯酚。
2.權(quán)利要求1規(guī)定的方法，其中具有配位膦配位體的有機(jī)鈀配合物是四(三苯膦)鈀(0)。
3.權(quán)利要求2所規(guī)定的方法，其中每摩爾烯丙基酯或醚用0.01到0.1摩爾四(三苯膦)鈀(0)。
4.權(quán)利要求1規(guī)定的方法，其中四(三苯膦)鈀(0)是在游離的三苯膦存在下使用。
5.權(quán)利要求4規(guī)定的方法，其中每摩爾四(三苯膦)鈀(0)用1.5到5摩爾三苯膦。
6.權(quán)利要求1規(guī)定的方法，其中每摩爾烯丙基酯或醚用1.0到1.5摩爾吡咯烷或哌啶。
7.權(quán)利要求1規(guī)定的方法，其反應(yīng)溫度為-5℃-30℃，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘到4小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及烯丙基酯類和醚類脫保護(hù)作用的方法，該方法包括羧酸的烯丙基酯和苯酚的烯丙基醚與吡咯烷或哌啶和催化量的有機(jī)溶劑可溶的有配位膦配位體的鈀配合物反應(yīng)，裂解烯丙基并再生成羧酸或苯酚。
文檔編號(hào)C07C39/04GK1059525SQ9110963
公開(kāi)日1992年3月18日 申請(qǐng)日期1991年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1985年6月7日
發(fā)明者羅伯特·迪茨爾 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司