專利名稱：碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碳青霉烯的制備領(lǐng)域,尤其涉及一種碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法。
背景技術(shù)：
自1929年發(fā)現(xiàn)青霉素至今，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素已成為化療藥物中不可忽視的一支新生力量。1976年發(fā)現(xiàn)鏈霉素菌(strptomyces cattleya)產(chǎn)生的硫霉素(thienamycin)是第一個(gè)碳青霉烯，迅即發(fā)現(xiàn)多種鏈霉菌產(chǎn)生此類(lèi)化合物。亞胺培南、帕尼培南、美羅培南均為碳青霉烯類(lèi)抗生素，屬于β_內(nèi)酰胺抗生素之一，具有超廣譜的抗菌活性，覆蓋了多數(shù)臨床常見(jiàn)的需氧G+、G_菌及厭氧菌，因而成為治療嚴(yán)重感染的一線經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。亞胺培南是第一代產(chǎn)品，帕尼培南、美羅培南是第二代產(chǎn)品，二者比亞胺培南具有更多的優(yōu)點(diǎn)。·碳青霉烯類(lèi)抗生素具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和臨床應(yīng)用價(jià)值，該類(lèi)化合物從一出現(xiàn)就顯示出良好的抗菌效果及對(duì)β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的特點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)與青霉素類(lèi)的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個(gè)構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類(lèi)化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對(duì)內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性，引起了研究人員的高度關(guān)注和深入研究，至今對(duì)該類(lèi)化合物的研究已取得了很大進(jìn)展。因此,開(kāi)發(fā)一種純度高、收率高的碳青霉烯類(lèi)中間體的合成工藝具有重要意義。β -甲基-ADC-8是合成這類(lèi)碳青霉烯的關(guān)鍵中間體。最初的合成報(bào)道多采用烯醇硅醚對(duì)4-乙酰氧基氮雜丁酮(4ΑΑ)的親核加成制備，由于β選擇性不高，所以一般需要手性分離得到光學(xué)純的化合物。隨著合成化學(xué)的不斷發(fā)展，很多條改進(jìn)的合成方法與路線被開(kāi)發(fā)出來(lái)，目前已經(jīng)報(bào)道合成該中間體的方法大多數(shù)以4ΑΑ為原料(Tetrahedron，1996，52,331-375)可以通過(guò)以下幾種方式構(gòu)筑手性甲基(I)端烯的不對(duì)稱催化氫化；(2)輔基參與的不對(duì)稱Reformatsky反應(yīng)；(3)分子內(nèi)的Sakurai反應(yīng)和(4)脫羧不對(duì)稱質(zhì)子化。目前的幾條路線的技術(shù)缺點(diǎn)如下(1)端烯的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)底物合成路線較長(zhǎng)，收率不高；(2)輔基參與的不對(duì)稱Reformatsky反應(yīng)輔基的成本較高，并且手性輔基的脫除反應(yīng)收率不高；(3) Sakurai反應(yīng)路線整體收率偏低，并且生產(chǎn)過(guò)程不易控制；(4)脫羧不對(duì)稱質(zhì)子化路線整體收率尚可，是目前比較經(jīng)濟(jì)的一條路線，但反應(yīng)路線較長(zhǎng)，且反應(yīng)控制較為復(fù)雜。因此，如何設(shè)計(jì)一種工藝條件穩(wěn)定，構(gòu)型選擇性高并且適用于大規(guī)模放大生產(chǎn)的β -甲基-ADC-8生廣路線是目如尚需解決的重大問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝條件穩(wěn)定，構(gòu)型選擇性高并且適用于大規(guī)模放大生產(chǎn)的碳青霉烯中間體β_甲基-ADC-8的制備方法。本發(fā)明的碳青霉烯中間體β -甲基-ADC-8的制備方法，包括以下步驟(1)2-鹵代丙酸酯類(lèi)化合物在金屬作用下與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生反應(yīng)，或者丙酸酯類(lèi)化合物與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生曼尼希反應(yīng)，得到化合物A的α，β混旋體；
(2)化合物A的α，β混旋體通過(guò)臭氧化反應(yīng),得到化合物B的α，β混旋體；(3)控制反應(yīng)體系的pH值8. O 10. 0，在添加劑的存在下進(jìn)行選擇性水解反應(yīng)，得到β -甲基-ADC-8。
其中，起始原料N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮的結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1.一種碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 (1)2-鹵代丙酸酯類(lèi)化合物在金屬作用下與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮反應(yīng)，或者丙酸酯類(lèi)化合物與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生曼尼希反應(yīng)，得到化合物A的α，β混旋體； (2)所述化合物A的α，β混旋體發(fā)生臭氧化反應(yīng)，得到化合物B的α，β混旋體； (3)將反應(yīng)體系的pH值調(diào)節(jié)至8.O 10. 0，在添加劑的存在下進(jìn)行選擇性水解反應(yīng)，得到β _甲基-ADC-8 ； 其中，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮的結(jié)構(gòu)通式為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)采用所述2-鹵代丙酸酯類(lèi)化合物在金屬作用下與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮反應(yīng)制備所述化合物A的α，β混旋體時(shí)，所述步驟(I)包括 將惰性有機(jī)溶劑和金屬加入反應(yīng)釜中，攪拌，控制反應(yīng)體系溫度為O 60°C，滴加氯硅烷類(lèi)化合物； 將2-鹵代丙酸酯類(lèi)化合物溶于所述惰性有機(jī)溶劑形成的溶液滴加到所述反應(yīng)釜中，攪拌；以及 再將N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮溶于所述惰性有機(jī)溶劑形成的溶液滴加到所述反應(yīng)釜中，攪拌；其中， 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與2-鹵代丙酸酯類(lèi)化合物的摩爾比為I :1.0 3.0，優(yōu)選為 I : 2. O。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述惰性有機(jī)溶劑為醚類(lèi)溶劑、甲苯、乙腈或其混合物；所述金屬是Zn、Mg或In ;所述氯硅烷類(lèi)化合物為三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述2-鹵代丙酸酯類(lèi)化合物是2-溴丙酸甲酯、2-溴丙酸乙酯、2-溴丙酸異丙酯、2-溴丙酸苯酯、2-溴丙酸芐酯、2-溴丙酸二苯甲酯、2-氯丙酸甲酯、2-氯丙酸乙酯、2-氯丙酸異丙酯、2-氯丙酸苯酯、2-氯丙酸芐酯或2-氯丙酸二苯甲酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)采用丙酸酯類(lèi)化合物與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生曼尼希反應(yīng)制備所述化合物A的α，β混旋體時(shí)，所述步驟(I)包括 將惰性有機(jī)溶劑和丙酸酯類(lèi)化合物加入反應(yīng)釜中，攪拌，控制反應(yīng)體系溫度為-70 -20°C，滴加堿溶液；以及 將N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮溶于所述惰性有機(jī)溶劑形成的溶液滴加到所述反應(yīng)釜中，攪拌；其中， 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與丙酸酯類(lèi)化合物的摩爾比為I : 1.0 3.0，優(yōu)選為I : I. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述惰性有機(jī)溶劑為醚類(lèi)溶劑、甲苯、乙臆或其混合物；所述喊為_(kāi)■異丙基氣基裡、TK甲基_■娃基氣基裡、TK甲基_■娃基氣基鈉、2，2，6，6-四甲基哌啶溴化鎂、異丙基溴化鎂或者正丁基鋰。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述丙酸酯類(lèi)化合物為丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸異丙酯、丙酸苯酯、丙酸芐酯或丙酸二苯甲酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)所述惰性有機(jī)溶劑為醚類(lèi)溶劑，所述氯硅烷類(lèi)化合物為三甲基氯硅烷時(shí) 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與溶解金屬的醚類(lèi)溶劑的用量比為lg/Ι 6mL， 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與三甲基氯硅烷的摩爾比為I : I. O 3.0， 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與溶解2-鹵代丙酸酯類(lèi)化合物的醚類(lèi)溶劑的用量比為lg/0. 5 2mL，以及 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與溶解N-取代-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮的醚類(lèi)溶劑的用量比為lg/Ι 5mL。
9.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(I)與所述步驟⑵之間包括以下步驟 (11)向所述步驟(I)的反應(yīng)體系中加入淬滅劑，發(fā)生淬滅反應(yīng)并進(jìn)行抽濾； (12)所述抽濾后得到的濾餅用有機(jī)溶劑淋洗，向抽濾后得到的濾液中加入有機(jī)溶劑，收集所有有機(jī)相并濃縮至無(wú)餾分，得到所述化合物A的α，β混旋體，其中，所述淬滅劑為pH為7. O 7. 4的磷酸鹽緩沖溶液或固體碳酸氫鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(12)中進(jìn)一步包括 將合并后的所有有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，并濃縮至無(wú)餾分，得到所述化合物A的α，β混旋體；其中， 步驟(12)中的有機(jī)溶劑為醚類(lèi)溶劑，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與磷酸鹽緩沖溶液的用量比為lg/3 30mL，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與醚類(lèi)溶劑的用量比為lg/Ι 10mL，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與飽和食鹽水的用量比為lg/5 20mLo
11.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)所述惰性有機(jī)溶劑為醚類(lèi)溶劑時(shí) 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與醚類(lèi)溶劑的用量比為lg/4 10mL，所述丙酸酯類(lèi)化合物與堿的摩爾比為I : O. 8 I. 2 ; 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與溶解N-取代-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮的醚類(lèi)溶劑的用量比為Ig/1 5mL。
12.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(I)與所述步驟⑵之間包括以下步驟 (11’ )向所述步驟(I)的反應(yīng)體系中加入淬滅劑； (12’ )淬滅后體系直接濃縮，然后加入有機(jī)溶劑溶解，收集所有有機(jī)相并濃縮至無(wú)餾分，得到所述化合物A的α，β混旋體，其中， 所述淬滅劑為pH為5. O 6. O的磷酸鹽緩沖溶液或乙酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(12’)中進(jìn)一步包括 將合并后的所有有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，并濃縮至無(wú)餾分，得到所述化合物A的α，β混旋體；其中， 步驟(12’)中的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與磷酸鹽緩沖溶液的用量比為lg/3 30mL，與乙酸的用量比為lg/O. 5 2g，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與有機(jī)溶劑的用量比為lg/Ι IOmL,所述N-取代_4_酰氧基氮雜環(huán) 丁酮與飽和食鹽水的用量比為lg/5 20mL。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(2)中，所述化合物A的α，β混旋體通過(guò)連續(xù)性臭氧化反應(yīng)裝置進(jìn)行所述臭氧化反應(yīng)，得到所述化合物B的α，β混旋體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述臭氧化反應(yīng)包括 將所述化合物A的α，β混旋體溶于有機(jī)溶劑，冷卻至-20 _80°C，形成待反應(yīng)溶液，其中，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或2-甲基四氫呋喃； 控制反應(yīng)溫度為-20 -80°C，所述待反應(yīng)溶液與臭氧在所述連續(xù)性臭氧化反應(yīng)裝置的單根管內(nèi)逆流反應(yīng)，尾氣和產(chǎn)生的所述化合物B的α，β混旋體從所述連續(xù)性臭氧化反應(yīng)裝置的出口排入到盛有淬滅液的接收釜，得到混合液； 從所述混合液中分出有機(jī)相，收集有機(jī)相并濃縮得到所述化合物B的α，β混旋體。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)的水解反應(yīng)包括 向反應(yīng)釜中依次加入緩沖溶液、所述化合物B的α，β混旋體以及所述添加劑，控制反應(yīng)體系溫度為O 60°C;所述添加劑為氨基酸、S-苯乙胺、苯酚以及由氨基酸負(fù)載在樹(shù)脂上的肽類(lèi)化合物； 反應(yīng)結(jié)束后，將溫度降低至10±10°C ； 加入有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，攪拌，分除有機(jī)相，水相用酸液調(diào)節(jié)pH為I 5，過(guò)濾，收集得到所述β -甲基-ADC-8。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于， 所述化合物B的α，β混旋體與緩沖溶液的體積比為lg/8 30mL ； 萃取所用的萃取有機(jī)溶劑為甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、2-甲基四氫呋喃或甲苯，所述化合物B的α，β混旋體與萃取所用的萃取有機(jī)溶劑的體積比為lg/2 8mL ；調(diào)節(jié)PH值所用的酸液是鹽酸、硫酸、乙酸、硫酸氫鈉或磷酸水溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法，包括(1)通過(guò)2-鹵代丙酸酯類(lèi)化合物在金屬作用下與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮反應(yīng)，或者丙酸酯類(lèi)化合物與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生曼尼希反應(yīng)，得到化合物A的α，β混旋體；(2)化合物A的α，β混旋體通過(guò)臭氧化反應(yīng)，得到化合物B的α，β混旋體；(3)控制反應(yīng)體系的pH值，在添加劑的存在下進(jìn)行選擇性水解反應(yīng)，得到β-甲基-ADC-8。其中，化合物A的結(jié)構(gòu)通式為化合物B的結(jié)構(gòu)式為本發(fā)明具有路線短、收率高、所使用的原料和試劑較為廉價(jià)并且易于制備的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07F7/18GK102977134SQ20121053741
公開(kāi)日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者洪浩, 詹姆斯·蓋吉, 陳朝勇, 李九遠(yuǎn) 申請(qǐng)人:凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司, 凱萊英醫(yī)藥化學(xué)(阜新)技術(shù)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司