專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的1h-咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑和4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑，及其無(wú)毒可藥用酸加成鹽，也涉及其制備方法及其治療用途。
本發(fā)明也涉及含有這些新的化合物的藥物組合物。
K.Matsumoto等人(203rd ACS National Meeting，Poster n.MEDI-164，舊金山，1992年4月5-10日)合成了4-(1，2，3，4-四氫-1-甲基-1-萘基)-1H-咪唑和1位脫甲基的衍生物。研究了這些化合物激動(dòng)α2-腎上腺素能受體的特性。然而，該文章中僅提及脫甲基衍生物對(duì)α-腎上腺素能受體略具有親和性。
美國(guó)專(zhuān)利4923865(由本發(fā)明代理人代理)描述了具有抗心肌缺血特性和強(qiáng)的突觸前α2-腎上腺素能受體激動(dòng)活性的1-(1H-咪唑-4-基)烷基-苯甲酰胺。這些化合物也顯示一定的利尿活性。
繼續(xù)在這一領(lǐng)域進(jìn)行探索，我們現(xiàn)在合成了新的取代的1H-咪唑，這些化合物出人意料地同時(shí)具有α2-突觸前激動(dòng)和α1-突觸后拮抗特性。
本發(fā)明化合物不僅擁有與其α2-突觸前激動(dòng)特性有關(guān)的極好的抗心肌缺血特性，而且擁有α1-腎上腺素能受體拮抗特性，這使得他們因外周血管舒張作用而另外具有抗高血壓活性。
所以，這些新的化合物特別是可用于預(yù)防和治療通常由缺血引起的疾病。在心臟水平，絞痛是急性心肌缺血的臨床表現(xiàn)，它是因心肌對(duì)氧的需求和由冠狀循環(huán)供應(yīng)的氧之間的短暫不平衡引起的，這種不平衡在某些情況下可導(dǎo)致心肌梗塞。出于這種原因，這些化合物對(duì)于治療絞痛和心肌梗塞是特別有用的。這些病理性缺血疾病經(jīng)常由動(dòng)脈高血壓引起并表現(xiàn)為動(dòng)脈高血壓綜合癥，這代表著加重因素，因?yàn)檠艿淖枇εc心肌對(duì)需求的增加相反，而且擴(kuò)大了冠狀循環(huán)對(duì)氧的供需之間的不平衡。
除了因α2腎上腺能受體激動(dòng)特性而對(duì)缺血具有有益的作用之外，本發(fā)明的化合物也具有與其α1-腎上腺能受體拮抗特性相關(guān)的有益效果，這與所觀察的抗高血壓作用相對(duì)應(yīng)。這兩種特性的意想不到的結(jié)合使本發(fā)明化合物具有新的治療面貌，它對(duì)伴有動(dòng)脈高血壓的局血疾病特別有用，不管動(dòng)脈高血壓是缺血的原因還是結(jié)果。
因此，本發(fā)明化合物對(duì)治療高血壓性缺血心臟病是特別有用的，因?yàn)椋瑤缀醯侥壳盀榇?，還不得不聯(lián)合使用藥物如β-阻斷劑和硝酸酯衍生物或二氫吡啶和硝酸酯衍生物，或者不得不使用結(jié)合兩種互補(bǔ)特性的化合物或化合物的混合物，如拉貝洛爾(α-拮抗劑和β-阻斷劑)。
本發(fā)明化合物在一個(gè)而且是唯一的分子中有利地結(jié)合了α1-突觸后拮抗劑和α2-突觸前激動(dòng)劑的兩種特性。
除了對(duì)缺血和動(dòng)脈張力的作用之外，特性的這種特定組合的有益之處在于在敏感的受體中可避免所有的加重氣喘的危險(xiǎn)(不同于β-阻斷劑)的事實(shí)。也避免了β-阻斷劑引起對(duì)脂質(zhì)體的有害影響。正相反，按照文獻(xiàn)的報(bào)道，有利的效果甚至可望用作選擇性的α1-拮抗劑。
本發(fā)明的新的化合物為具有下列通式的取代的4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑和取代的4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽 其中n＝1或2，R1，R2，R3和R4，可相同或不同，各自代表氫或鹵原子，羥基，或烷基或烷氧基，且R5代表氫原子或烷基，其條件是當(dāng)n等于2時(shí)，R1、R2、R3和R4不能同時(shí)為氫。
烷基和烷氧基含1-4個(gè)碳原子。
當(dāng)n為1時(shí)，本發(fā)明的化合物為4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑；當(dāng)n為2時(shí)，本發(fā)明的化合物為4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑。
該分子中包含一個(gè)手征性碳原子。因此，式I化合物或者為外消旋形式或者為一種或另一種對(duì)映體形式。這樣的各種形式也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是(+)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。4-(1，2，3，4-四氫-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑，4-(2，3-二氫-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑，(+)-5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚，4-(1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑，5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚，4-(1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑，2，3-二氫-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚，4-(1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑，4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑，5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚。
本發(fā)明也涉及式I取代的4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑和4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑的無(wú)毒可藥用酸加成鹽。可提及的可藥用酸的例子包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機(jī)酸如醋酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、水楊酸和馬來(lái)酸等。
制備下式4-(1，2，3，4，-四氫-1-萘基)-1H-咪唑的總方法包括 其中R1、R2、R3和R4各自表示氫或鹵原子、烷基或烷氧基，該烷基和烷氧基具有1-4個(gè)碳原子，環(huán)化下式的4-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇， 其中R1、R2、R3和R4定義同上，R5表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
該環(huán)化反應(yīng)通常是在有機(jī)酸如甲酸(它同時(shí)也起溶劑的作用)存在下并在溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行的。
制備下式取代的4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑的方法 其中R1、R2、R3和R4各自代表氫或鹵原子，烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基具有1-4個(gè)碳原子，包括用分子氫催化氫化下式的4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑 其中R1、R2、R3和R4定義同上，R5表示氫原子或具有1到4個(gè)碳原子的烷基。
該反應(yīng)通常在高壓釜中，在1至10kg氫壓下，在溶劑中，在催化劑如披鈀碳的存在下，在20到80℃的溫度下進(jìn)行。
在另一個(gè)涉及制備式I取代的1H-咪唑其中R1、R2、R3和R4至少一個(gè)表示羥基，選擇性地脫去下式取代的1H-咪唑中的一個(gè)或幾個(gè)具有1-4個(gè)碳原子的烷基的實(shí)施方案 R1、R2、R3或R4為C1-C4烷氧基的式(I)其中n＝1或2，且R1’、R2’、R3’和R4’表示氫或鹵原子，烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基具有1-4個(gè)碳原子，至少一個(gè)R1’、R2’、R3’和R4’表示烷氧基且R5定義同上，是在溶劑的溶液中，通過(guò)用氫溴酸或三溴化硼(BBr3)處理式IV化合物來(lái)進(jìn)行的。
通過(guò)已知的方法，可由式I的1H-咪唑來(lái)制備無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
外消旋混合物形式的式I化合物可通過(guò)常規(guī)方法分成對(duì)映體，或者通過(guò)分步結(jié)晶由加光學(xué)活性酸到外消旋混合物中而獲得的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，或者通過(guò)在手性載體如共軛嫁接有牛血清血蛋白(BSA)的二氧化硅，或含α-糖蛋白或β-環(huán)糊精的相上對(duì)外消旋混合物進(jìn)行色譜層析來(lái)進(jìn)行分離。為了提高對(duì)映體的分離效果，連續(xù)幾次通過(guò)手征性色譜柱有時(shí)可能是必需的。
可由適當(dāng)取代的式V溴化衍生物和由式VI的1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛，通過(guò)在鎂轉(zhuǎn)動(dòng)劑存在下的格利雅反應(yīng)，按下列方程式制備式II起始物4-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇 在這些結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R3和R4各自表示氫或鹵原子，烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基具有1到4個(gè)碳原子且R5定義同上。
用作起始材料的式V溴化衍生物是已知的或商品化合物。
通常，可通過(guò)使用活化的MnO2，按J.L.Kelley，C.A.Miller和E.W.Mclean(J.Med.Chem.20，(1977)，721-723)描述的方法氧化相應(yīng)的1H-咪唑-4-甲醇來(lái)制備式VI的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛。
可通過(guò)多步法制備式III起始物4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑(1)按下列方程式，在合適的式VII苯甲醛和式VIII的1-(1-三苯甲基-1H咪唑-4-基)-1-乙酮之間進(jìn)行克萊森-施密特縮合反應(yīng)，以便獲得式IX的3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮 (2)按下列方程式，在4kg氫壓下，在氧化鉑存在下，將3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)2-丙烯-1-酮?dú)浠癁橄鄳?yīng)的1-丙酮 (3)然后通過(guò)加熱式X化合物的甲酸液來(lái)脫三苯甲基為下式的1-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-1-丙酮 (4)將式XI化合物在酸介質(zhì)中環(huán)化而形成式III的4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑 在這些結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R3和R4各自表示氫或鹵原子，烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基具有1到4個(gè)碳原子且R5定義同上。
采用J.L.Kelley等人(J.Med.Chem.20，(1977)，721-723，以及美國(guó)專(zhuān)利4814343，第18列)描述的方法，用MnO2氧化α-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醇可獲得用作起始材料的1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮。
如上文所述，式I的取代的1H-咪唑及其無(wú)毒可藥用酸加成鹽具有有用的藥理特性；特別是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，他們具有極好的抗心肌缺血特性，同時(shí)具有有用的抗高血壓特性。
下面提供藥理試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明這些化合物的各種特性。
對(duì)本發(fā)明的下列化合物進(jìn)行體外和體內(nèi)藥理試驗(yàn)(+)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物A)，4-(1，2，3，4-四氫-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物B)，4-(2，3-二氫-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑(化合物C)，(+)-5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚(化合物D)，4-(1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物E)，5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚鹽酸鹽(化合物F)，4-(1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物G)，2，3-二氫-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚鹽酸鹽(化合物H)，4-(1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物I)，4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物J)，和5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚鹽酸鹽(化合物K)。1.抗缺血和抗高血壓活性通過(guò)其抑制大鼠中由冠狀動(dòng)脈閉塞引起的心電圖T波升高的能力來(lái)證明化合物的抗心肌缺血活性。連續(xù)檢測(cè)動(dòng)脈血壓也能揭示抗高血壓效果。試驗(yàn)所使用的動(dòng)物為Sprayue-Dawley系的雄性患白化病的大鼠，體重220到280g。在實(shí)驗(yàn)的那一天，經(jīng)腹膜內(nèi)給予戊巴比妥(60mg/kg)來(lái)麻醉動(dòng)物，然后安裝氣管插管。按Johnston等人(Can.J.Physiol.Pharmacol.，61(1983)，1340-1353)的方法在下行左側(cè)前端冠狀動(dòng)脈周?chē)惭b結(jié)扎系統(tǒng)。閉合胸腔后，在動(dòng)物體上安裝三個(gè)電極(“V4”胸誘導(dǎo))，以便連續(xù)記錄心電圖信號(hào)的形狀(特別是T波)。將導(dǎo)管插入右頸動(dòng)脈和右頸靜脈來(lái)測(cè)量動(dòng)脈血壓和靜脈給予試驗(yàn)化合物或賦劑溶液。進(jìn)行4次45秒的冠狀阻塞，分別以30、35和30分鐘為再灌注時(shí)間。第3次阻塞前30分鐘，靜脈給予被研究的化合物或賦劑。在整個(gè)試驗(yàn)期中，連續(xù)測(cè)量心電圖信號(hào)T波和動(dòng)脈壓。
通過(guò)比較第三次、第四次阻塞(即給藥后30分鐘、60分鐘)與第二次阻塞(即給藥前)的T波升高的幅度來(lái)確定本發(fā)明化合物的效果。所得結(jié)果概括在下表I中，其中第一列表示被試驗(yàn)的化合物；第二列表示所給化合物的劑量，以摩爾/kg來(lái)表示；第三和第四列表示通過(guò)給予被試驗(yàn)化合物而產(chǎn)生的抗缺血作用，抗缺血作用表示對(duì)由冠狀阻塞第3和第4次時(shí)引起的T波升高的減小，用與第2次阻塞(給予化合物前)的百分比來(lái)表示(分別為△T3和△T4)。
第五和第六列表示給予試驗(yàn)化合物后所產(chǎn)生的抗高血壓效果，抗高血壓效果按靜脈注射被試驗(yàn)化合物后a)5到30分鐘之間，和b)30到60分鐘之間測(cè)量的動(dòng)脈血壓最大降低值來(lái)表示(分別為△Pa和△Pb)。用與注射前測(cè)量的值的百分比來(lái)表示比降低值。
用下列產(chǎn)物作為參照物羥甲唑啉3-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(1，1-二甲基乙基)-2，4-二甲基苯酚，一種突觸前α2-激動(dòng)劑；mivazerol2-羥基-3-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯甲酰胺鹽酸鹽，突觸前α2-激動(dòng)劑(美國(guó)專(zhuān)利4923865)；哌唑嗪1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪，突觸后α1拮抗劑，和普萘洛爾1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘基氧基)-2-丙醇，常規(guī)的抗高血壓劑和β-阻斷劑。
表I抗缺血和抗高血壓活性
NS結(jié)果沒(méi)有顯著性差異(p＞0.05)
除了所測(cè)量的哌唑嗪降低T波升高的值之外，表I中給出的所有數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都具有顯著性差異(P＜0.05)。該表顯示本發(fā)明化合物在10-6到3.2×10-8摩爾/kg劑量時(shí)是抗缺血的(-13％≤ΔT≤-80％)。在相同劑量下，該特性伴隨有降低動(dòng)脈血壓(-14％≤ΔP≤-46％)。
所引證的參照物也顯示典型的突觸前α2激動(dòng)劑如羥甲唑啉或mivazerol缺乏對(duì)動(dòng)脈血壓的作用(0≤△P≤-6％)而α1拮抗劑型抗高血壓藥如哌唑嗪缺乏顯著的抗缺血作用。最后會(huì)注意到，從抗缺血活性的觀點(diǎn)以及從抗高血壓作用的觀點(diǎn)來(lái)看，本發(fā)明產(chǎn)物的活性的比普萘洛爾(臨床上用于治療心肌缺血的常規(guī)藥物)更強(qiáng)。
2.對(duì)豚鼠回腸的刺激作用將系于等長(zhǎng)拉力計(jì)上的縱向肌肉帶懸于Tyrode’s溶液中并在1g的張力下拉緊(G.M.Drew，Brit.J.Pharmacol.64，(1978)，293-300；M.Andre’jak etal.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharm-macol.314，(1980)，83-87)。
電刺激與回腸段相關(guān)的副交感神經(jīng)引起肌肉收縮。在突觸前α2激動(dòng)劑存在下，這種收縮被減小，而且收縮被減小的大小取決于所使用激動(dòng)劑的濃度。同時(shí)存在α2-拮抗劑如α-育亨賓寧堿時(shí)，拮抗這種作用。在濃度增加范圍為10-10到10-4摩爾1L下，試驗(yàn)被研究的化合物。
測(cè)定減少30％肌收縮張力時(shí)的IC30濃度(以摩爾/L表示)。表II顯示由本發(fā)明化合物獲得的IC30濃度(以摩爾/L表示)。
表II抑制豚鼠回腸的收縮
在α-育亨賓寧堿以10-6摩爾/L濃度存在下，減少30％肌收縮張力所必需的化合物的濃度是較高的，并變得高于10-6摩爾/L，這證明本發(fā)明化合物確實(shí)在突觸前α2-腎上腺能受體上起作用。表II也說(shuō)明，本發(fā)明化合物的活性至少與常規(guī)的突觸前α2激動(dòng)劑如羥甲唑啉一樣(如果不是更強(qiáng)的話(huà))。
3.突觸后α1拮抗活性一種非選擇性α-激動(dòng)劑如去甲腎上腺素誘導(dǎo)分離的大鼠主動(dòng)脈持續(xù)收縮(J.M.Van Rossum Arch.Int.Pharmacodyn.143，(1963)，299-330)。α1-腎上腺素能阻斷物如哌唑嗪能抑制這種收縮。在本試驗(yàn)中，用去甲腎上腺素以3.2×10-8摩爾/L的濃度來(lái)進(jìn)行對(duì)照收縮。洗滌并穩(wěn)定樣本后，將被試驗(yàn)化合物加到浴器中。被試驗(yàn)化合物加入后5分鐘，加入去甲腎上腺素，并測(cè)量對(duì)由去甲腎上腺素誘導(dǎo)的收縮的抑制作用。接著，增加被試驗(yàn)化合物的濃度來(lái)第二次和第三次評(píng)價(jià)對(duì)由去甲腎上腺素誘導(dǎo)的收縮的抑制作用。
下表III給出對(duì)由去甲腎上腺素誘導(dǎo)的收縮產(chǎn)生30％抑制作用的濃度，以摩爾/升來(lái)表示。
表III突出后α1-抗活性化合物 ED30(摩爾/l)A2.1×10-8B3.3×10-8C1.0×10-7D4.2×10-7E4.6×10-7F2.3×10-7G7.2×10-8H2.1×10-7I1.8×10-6J2.9×10-6哌唑嗪 2.3×10-10
盡管活性比哌唑嗪(如上所述，它不具有抗缺血作用)小，但本發(fā)明化合物通常以微摩爾/L或更低的次序濃度顯示α1-拮抗活性。這些活性和突觸前α2激動(dòng)特性說(shuō)明本發(fā)明化合物同時(shí)具有抗缺血和抗高血壓的特性。
4.毒性通過(guò)Irwin’s試驗(yàn)法(S.Irwin，Psychopharmacologia(Berl.)，13，(1968)，222-257)，在雄性NMRI小鼠中測(cè)定本發(fā)明化合物的毒性。
腹膜內(nèi)給予以3只為一組的小鼠漸進(jìn)劑量的被研究產(chǎn)物，直到達(dá)到致死劑量(使三只動(dòng)物中的兩只在48小時(shí)內(nèi)死亡的劑量)。下表IV給出所觀察的本發(fā)明化合物的致死劑量。由該表可見(jiàn)，本發(fā)明化合物的毒性并不很高。
表IV毒性化合物致死劑量(mg/kg)A 228.3B ＞67.9C 214.3D ＞68.6E 127.8F 214.3G 118.9H 236.7I 228.3J 258.3K ＞854
含本發(fā)明化合物的藥用組合物可以口服，非腸道或腸道給藥。
可用于口服給藥的藥用組合物可以是固體或液體，例如劑型為片劑(包衣或未包衣的)，丸劑，糖衣丸，明膠膠囊，溶液劑，糖漿劑等。
類(lèi)似地，用于非腸道給藥的組合物是這種給藥方式已知的藥用組合物，例如水性或油狀溶液，懸浮液或乳濁液。用于腸道給藥的，含本發(fā)明化合物的組合物通常以栓劑的劑型使用。
按藥劑人員通常使用的方法制備藥用劑型如注射溶液，注射懸浮液，片劑，滴劑，栓劑等。
本發(fā)明化合物與固體或液體，無(wú)毒，可藥用的載體，并且可有可無(wú)地與分散劑，崩解劑，穩(wěn)定劑等混合。如果需要，也可以加入矯味和著色劑等。
根據(jù)病人和給藥方式，并且特別根據(jù)給藥次數(shù)，藥用組合物中活性化合物的比例可以在很大限度內(nèi)變化。
至于每日劑量，依賴(lài)于給藥方式，可以在很大劑量單位范圍內(nèi)變化。例如，靜脈注射每日劑量可以從2-250μg的活性化合物，每日一或兩次，或者口服給藥可以再?gòu)?0μg-5mg的活性化合物，每日一或兩次。
通過(guò)含本發(fā)明化合物的組合物的非限定實(shí)施例如下給出；a)靜脈給藥用無(wú)菌溶液的實(shí)例活性化合物0.25mg醋酸鈉19.15mg醋酸 3.59mg氯化鈉81.0mg無(wú)菌水加至10ml(溶液無(wú)菌過(guò)濾后，裝在10ml棕色安瓿中)。
b)片劑處方的實(shí)例活性化合物0.5mg玉米淀粉 38mg乳糖 63mg硬酯酸鎂 1.2mg聚乙烯吡咯烷酮2.5mg為說(shuō)明本發(fā)明取代的1H-咪唑的制備及其中間體的制備，給出下列非限定實(shí)施例。實(shí)施例1.制備式I4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑(n＝2；R1，R2，E3和R4＝H，鹵素或具有C1-C4的烷基或烷氧基；并且R5＝H或具有C1-C4的烷基)。1.1.制備式V的起始溴化衍生物。1.1.a.1-(3-溴丙基)-2-甲苯。
按R.Durand-Dran在Ann.Chim.(巴黎)，4(1959)，45-86中所述的方法來(lái)制備該化合物。1.1.b.1-(3-溴丙基)-3-甲苯。
按M.T.Bogert等人在J.Am.Chem.Soc.，56(1934)，959-963中所述的方法來(lái)制備該化合物。1.1.c.1-(3-溴丙基)-3-氯苯按H.Konig等人在Chem.Ber.，92(1959)，429-433中所述的方法來(lái)制備該化合物。1.1.d.1-(3-溴丙基)-3-(1-甲基乙氧基)苯。1.1.e.1-(3-溴丙基)-2，3-二甲氧基苯。1.1.f.1-(3-溴丙基)-3，4-二甲氧基苯。1.1.g.1-(3-溴丙基)-3-甲氧基苯。1.1.h.1-(3-溴丙基)-2-甲氧基苯。1.1.j.1-(3-溴丙基)-2-氯-5-甲氧基苯。按T.Horaguchi等人在J.Het.Chem.，26(1989)，365-369中所述的方法來(lái)制備化合物1.1.d，1.1.e，1.1.f，1.1.g，1.1.h和1.1.j。1.2制備式VI的起始物1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛。1.2.a1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛。
按J.L.Kelley等人在J.Med.Chem.，20(1977)，721-723中所述的方法來(lái)制備該化合物。1.2.b5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛。
按美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,923,865中實(shí)施例1.B.3.c中所述的方法來(lái)制備該化合物。1.3制備式II4-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
按下述方法制備這些化合物制備在140mml干乙醚中含0.235mol實(shí)施例1制備的溴化衍生物的溶液。在氮?dú)庀拢瑢?).25mole鎂屑，140ml經(jīng)鈉/鉛合金干燥的乙醚，碘結(jié)晶和約14ml(10％)以上制備的溴化衍生物的溶液導(dǎo)入安裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)，回流冷凝器和恒壓滴液漏斗的4升4頸圓底燒瓶中。將混合物加熱到反應(yīng)開(kāi)始的回流溫度，然后逐漸并以混合物保持在回流溫度的速度加入剩余的溴化衍生物溶液(90％)。在回流溫度下，將混合物保持1小時(shí)以上，然后冷卻至室溫并滴加在1.25升干四氫呋喃中含0.23摩爾實(shí)施例1.2中制備的1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛的溶液。將反應(yīng)混合物保持在室溫1-4小時(shí)，同時(shí)通過(guò)HPLC色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并滴加600ml飽和氯化銨水溶液。在室溫下，將混合物攪拌半小時(shí)之后傾析。水相用250ml乙醚洗滌三次并將有機(jī)相收集到一起，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸掉溶劑并通過(guò)制備型HPLC色譜層析來(lái)純化得到的油(固定相15-40μm的硅膠；洗脫劑98∶2(V/V)二氯甲烷-甲醇混合物)。1.3.a4-(2-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
從實(shí)施例1.1.a和1.2.a制備的起始化合物可得到該化合物。將得到的4-(2-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)率65％M.Pt125.1℃。
C33H32N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C83.86 H6.83 N5.93實(shí)測(cè)83.G86.915.991.3.b4-(3-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
從實(shí)施例1.1.b和1.2.a制備的起始化合物可得到該化合物。將得到的4-(3-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)率53％M.Pt.105.6℃C33H32N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C83.86 H6.83 N5.93實(shí)測(cè)84.007.07 6.081.3.c4-(3-氯苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
從實(shí)施例1.1.c和1.2.a制備的起始化合物可得到該化合物。將得到的4-(3-氯苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)率45％M.Pt.127.6℃C32H29ClN2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C77.96 H5.92 N5.68實(shí)測(cè)78.086.02 5.461.3.d4-(3-(1-甲基乙氧基)苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
從實(shí)施例1.1.d和1.2.a制備的起始化合物可得到該化合物。產(chǎn)品用于以下步驟(實(shí)施例1.4.d)。
產(chǎn)率≈25％質(zhì)譜516(M+)，498(M+-水)，273(三苯基甲基陽(yáng)離子)，243(M+-三苯基甲基陽(yáng)離子)。1.3.e4-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
從實(shí)施例1.1.e和1.2.a制備的起始化合物可得到該化合物。將得到的4-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙醚重結(jié)晶。
產(chǎn)率32.4％M.Pt.95-99℃C34H34N2O3的元素分析，用％表示計(jì)算 C78.76 H6.56 N5.40實(shí)測(cè)78.476.58 5.471.3.f4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
從實(shí)施例1.1.f和1.2.a制備的起始化合物可得到該化合物。將得到的4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)率25.5％M.Pt.145-146℃C34H34N2O3的元素分析，用％表示計(jì)算 C78.73 H6.60 N5.40實(shí)測(cè)78.986.705.401.3.g4-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
從實(shí)施例1.1.g和1.2.a制備的起始化合物可得到該化合物。將得到的4-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)率42.4％M.Pt.105-112℃C33H32N2O2的元素分析，用％表示計(jì)算 C81.15 H6.56 N5.74實(shí)測(cè)80.556.655.601.3.h4-(2-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
從實(shí)施例1.1.h和1.2.a制備的起始化合物可得到該化合物。將得到的4-(2-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用甲苯重結(jié)晶。
產(chǎn)率20％M.Pt.161℃C33H32N2O2的元素分析，用％表示計(jì)算 C81.11 H6.60 N5.73實(shí)測(cè)81.406.62 5.781.3.i4-(3-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
從實(shí)施例1.1.g和1.2.b制備的起始化合物可得到該化合物。將得到的4-(3-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)率7％M.Pt.155℃
C34N34N2O2的元素分析，用％表示計(jì)算 C81.24 H6.82 N5.57實(shí)測(cè)80.956.84 5.391.3.j.4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
從實(shí)施例1.1.j和1.2.a制備的起始化合物可得到該化合物。產(chǎn)品用于以下步驟(實(shí)施例1.4.j)。
產(chǎn)率57％1.4.式II4-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇的環(huán)化按下列方法進(jìn)行環(huán)化在室溫下，將1g實(shí)施例1.3制備的4-苯基-1-(1-三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇溶解在10ml99％的甲酸中。將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度1-12小時(shí)同時(shí)通過(guò)反相HPLC色譜法來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。當(dāng)認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束時(shí)，在減壓下蒸掉甲酸并將蒸餾殘余物溶解在甲苯-水的混合物中。將水相傾析并用相同體積的甲苯洗滌。通過(guò)加入氫氧化鈉的水溶液將水相調(diào)至PH9并用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并在減壓下蒸去溶劑。通過(guò)制備型HPLC色譜層析來(lái)純化得到的油。1.4.a4-(1，2，3，4-四氫-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑。
從實(shí)施例1.3.a制備的化合物可得到該化合物。將反應(yīng)混合物保持在回流溫度8小時(shí)。在下列條件下進(jìn)行制備型色譜法固定相硅膠；洗脫劑97.5∶2.5∶0.25(V/V/V)二氯甲烷-甲醇-12mol/1的氨水溶液的混合物。將最后得到的4-(1，2，3，4-四氫呋喃-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑，用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)率79.4％M.Pt.134.9％C14H16N2的元素分析，用％表示計(jì)算 C79.2 H7.6 N13.2實(shí)測(cè)79.157.8513.551.4.b4-(1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑和4-(1，2，3，4-四氫-8-甲基-1-萘基)-1H-咪唑。
從實(shí)施例1.3.b可得到這兩個(gè)異構(gòu)體。將反應(yīng)混合物保持在回流溫度1小時(shí)。在下列條件下進(jìn)行制備型色譜層析固定相硅膠；洗脫劑95∶5∶0.5(V/V/V)二氯甲烷-2-丙醇，12mol/l的氨水溶液的混合物。將4-(1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)率8％M.Pt.138.8℃C14H16N2的元素分析，用％表示計(jì)算 C79.2 H7.6 N13.19實(shí)測(cè)79.14 7.9913.22并將4-(1，2，3，4-四氫-8-甲基-1-萘基)-1H-咪唑用乙酸乙酯-乙醚的混合物重結(jié)晶。
M.Pt162℃C14H16N2的元素分析，用％表示計(jì)算 C79.2 H7.6 N13.19實(shí)測(cè)79.487.9813.421.4.c4-(6-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑和4-(8-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑。
從實(shí)施例1.3.c制備的化合物可得到這兩個(gè)異構(gòu)體。將反應(yīng)混合物保持在回流溫度12小時(shí)。在下列條件下進(jìn)行制備型色譜分析固定相硅膠；洗脫劑90∶10∶5(V/V/V)乙酸乙酯-己烷-氨水溶液(用乙醇將12mol/l的氨水稀釋至10％)的混合物。將得到的產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶。4-(6-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑M.Pt.151.7℃C13H13ClN2的元素分析，用％表示計(jì) 算 C67.1 H5.63 N12.04實(shí)測(cè)67.0 5.7 12.59和4-(8-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑。
M.Pt.182.9℃C13H13ClN2的元素分析，用％表示計(jì)算 C67.1 H5.63 N12.04實(shí)測(cè)67.045.68 12.261.4.d4-(1，2，3，4-四氫-6-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑和4-(1，2，3，4-四氫-8-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑。
從實(shí)施例1.3.d制備的化合物可得到這兩個(gè)異構(gòu)體。將反應(yīng)混合物保持在回流溫度6小時(shí)。在下列條件下進(jìn)行制備型色譜分析固定相硅膠；洗脫劑96∶4∶0.5(V/V/V)二氯甲烷-乙醇-12mol/1的氨水溶液的混合物。將得到的產(chǎn)品用乙酸乙酯-乙醚的混合物重結(jié)晶。4-(1，2，3，4-四氫-6-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑。
產(chǎn)率13％M.Pt111.9℃C16H20N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C74.96 H7.9 N10.93實(shí)測(cè)74.758.1410.85和4-(1，2，3，4-四氫-8-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑。
M.Pt.133.5℃C16H20N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C74.96 H7.9 N10.93實(shí)測(cè)74.938.1410.911.4.e4-(1，2，3，4-四氫-5，6-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
從實(shí)施例1.3.e制備的化合物可得到該化合物。將反應(yīng)混合物保持在回流溫度3小時(shí)。通過(guò)用乙酸乙酯重結(jié)晶來(lái)分離4-(1，2，3，4-四氫-5，6-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
產(chǎn)率60％M.Pt.160℃C15H18N2O2的元素分析，用％表示計(jì)算 C69.76 H6.97 N10.85實(shí)測(cè)70.007.03 10.771.4.f4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
從實(shí)施例1.3.f制備的化合物可得到該化合物。將反應(yīng)混合物保持在回流溫度3小時(shí)。通過(guò)用乙酸乙酯重結(jié)晶來(lái)分離4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
產(chǎn)率73％M.Pt.140℃C15H18N2O2的元素分析，用％表示計(jì)算 C69.76 H6.97 N10.85實(shí)測(cè)69.30 7.41 10.501.4.g4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑和4-(1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
從實(shí)施例1.3.g制備的化合物可得到這兩個(gè)異構(gòu)體。將反應(yīng)混合物保持在回流溫度3小時(shí)。在下列條件下進(jìn)行制備型色譜分析固定相硅膠；洗脫劑97.5∶2.5(V/V)二氯甲烷-甲醇的混合物。
將4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-萘基)-1H-咪唑用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)率33％M.pt.160-165℃C14H16N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C73.65 H7.06 N12.27實(shí)測(cè)73.707.05 12.27并將4-(1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用乙醚重結(jié)晶。
產(chǎn)率46％
M.Pt.135-140℃C14H16N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C73.65 H7.06 N12.27實(shí)測(cè)73.307.1212.271.4.h4-(1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
從實(shí)施例1.3.h制備的化合物可得到該化合物。將反應(yīng)混合物保持在回流溫度2小時(shí)。在下列條件下進(jìn)行制備型色譜分析固定相硅膠；洗脫劑95∶5(V/V)二氯甲烷-甲醇的混合物。將得到的4-(1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用甲苯重結(jié)晶。
產(chǎn)率20％M.Pt.156℃C14H16N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C73.65 H7.06 N12.27實(shí)測(cè)73.437.09 12.101.4.i5-甲基-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑和5-甲基-4-(1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
從實(shí)施例1.3.i制備的化合物可得到這兩個(gè)異構(gòu)體。將反應(yīng)混合物保持回流溫度2小時(shí)。在下列條件下進(jìn)行制備型色譜分析固定相硅膠；洗脫劑97∶3(V/V)二氯甲烷-甲醇的混合物。
將5-甲基-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用2-丙醇重結(jié)晶。
M.Pt.216℃
C15H18N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C74.34 H7.49 N11.56實(shí)測(cè)74.017.58 11.22并將5-甲基-4-(1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用2-丙醇-二(1-甲基乙基)醚的混合物重結(jié)晶。
M.Pt.135℃C15H18N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C74.34 H7.49 N11.56實(shí)測(cè)73.617.70 11.361.4.j4-(5-氯-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-萘基)-1H-咪唑。
從實(shí)施例1.3.j制備的化合物可得到該化合物。將反應(yīng)混合物保持在回流溫度3小時(shí)。用氯仿將4-(5-氯-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑從反應(yīng)介質(zhì)中萃取出來(lái)并用該溶劑重結(jié)晶。
產(chǎn)率81％M.Pt.204℃C14H15ClN2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C64.0 H5.75 N10.66實(shí)測(cè)63.825.82 10.531.5制備光學(xué)活性的4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑。
(+)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑和(-)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
按照色譜法，在手征性載體上(購(gòu)于DAICEL公司的CHIRACELOJ對(duì)甲基苯甲酸纖維素，用80∶20∶0.1(V/V/V)己烷-2-丙醇-二乙胺的混合物作洗脫劑來(lái)解析實(shí)施列1.4.g制備的外消旋的4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。先洗脫下來(lái)的是(+)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用乙酸乙酯重結(jié)晶的產(chǎn)率66％M.Pt.183℃[α]D25+13.85℃(C＝1，甲醇)接著洗脫下來(lái)的是(-)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
用乙酸乙酯重結(jié)晶后的產(chǎn)率62％M.Pt.183℃[α]D25-14.0℃(c＝1，甲醇)實(shí)施例2、制備式VI4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑(n＝1，R1，R2，R3和R4＝H，鹵素或具有C1-C4的烷基或烷氧基和R5＝H或具有C1-C4的烷基)。2.1制備式VIII的起始物1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮。1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮按美國(guó)專(zhuān)利4,814,343實(shí)施例1.1B.4中所述的方法來(lái)制備該化合物。2.2制備式IX3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮。2.2.a3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮。
在室溫下，用超過(guò)5小時(shí)的時(shí)間，將0.149摩爾的2，3-二甲氧基苯甲醛加到在800ml乙醇和186ml2N氫氧化鈉水溶液的混合液中含0.149摩爾實(shí)施例2.1制備的1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮的溶液中。然后，通過(guò)加入5N鹽酸水溶液將反應(yīng)介質(zhì)調(diào)至PH7.5。蒸掉乙醇并且產(chǎn)生固體沉淀。濾出固體并在干燥前用水洗滌。將固體重新溶解在2升煮沸的2-丙醇中并濾掉不溶的鹽。蒸掉一半2-丙醇并將3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮重結(jié)晶。
產(chǎn)率75％M.Pt.175-186℃C33H28N2O3的元素分析，用％表示計(jì)算 C79.2 H5.60 N5.6實(shí)測(cè)78.255.70 5.372.2.b3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮。
按實(shí)施例2.2.a所述的方法，從3-甲氧基苯甲醛開(kāi)始制備該化合物。
產(chǎn)率98％M.Pt.173-175℃C32H26N2O2的元素分析，用％表示計(jì)算C81.68 H5.56 N5.95實(shí)測(cè)81.655.625.992.3制備式X3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。2.3.a3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
在4kg氫氣壓力下并且在含3g氧化鉑下，在20℃，將在800ml乙酸中的0.108摩爾實(shí)施例2.2.a制備的3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮?dú)浠?。在反?yīng)終點(diǎn)，濾掉催化劑并在減壓下蒸去乙酸。
通過(guò)色譜法來(lái)純化殘留物(載體硅膠；洗脫劑99∶1∶0.1(V/V/V)二氯甲烷-甲醇-12mol/l的氨水溶液的混合物)。首先分離出3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮并用于以下步驟(實(shí)施例2.4.a)，而且，通過(guò)繼續(xù)色譜分析(洗脫劑95∶5∶0.5(V/V/V)二氯甲烷-甲醇-12mole/l的氨水溶液的混合物)，接著分離出3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮，該產(chǎn)品也用于以下步驟(例如，2.5.a)。2.3.b3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
按實(shí)施例2.3.a所述的方法得到該化合物。通過(guò)色譜分析，首先分離出3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮并用于以下步驟(實(shí)施例2.4.b)，并且通過(guò)繼續(xù)色譜分析，接著分離出3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮，用乙酸乙酯重結(jié)晶并用于以下步驟(實(shí)施例2.5.b)。2.4制備式XI1-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-1-丙酮2.4.a3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
在100ml甲酸中，將17.88g(0.0687mmole)實(shí)施例2.3.a制備的3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮，在80℃下加熱半小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至室溫并將冷卻期間沉淀的三苯甲醇濾掉，蒸去甲酸并將殘留物溶解在水中。通過(guò)加入12mmole/l的氨水溶液將水相調(diào)至PH9。濾出已形成的沉淀物并干燥，得到8.35g3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
產(chǎn)率90％M.Pt.120-125℃C14H16N2O3的元素分析，用％表示計(jì)算 C64.6 H6.2 N10.76實(shí)測(cè)64.046.2110.332.4.b3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
用實(shí)施例2.4.a相同的方法并用10.28g(0.0217mole)實(shí)施例的2.3.b制備的3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮作為起始物來(lái)制備該化合物，用乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到3.18g3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
產(chǎn)率73％M.Pt127-129℃
C13H14N2O2的元素分析，用％表示計(jì)算 C67.82 H6.08 N12.17實(shí)測(cè)67.186.1011.702.5制備式III4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑。2.5.a4-(6，7-二甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑在室溫下，將5g(0.0206mole)實(shí)施例2.4.a(和/或?qū)嵤├?.3.a)制備的3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮在100ml50∶50(V/V)的85％磷酸和95％硫酸的混合物中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)傾在冰上，通過(guò)加入冷卻到低于10℃的氫氧化鈉水溶液，將混合物調(diào)至PH7.5，并且用二氯甲烷萃取混合物。將溶劑從有機(jī)相中蒸去并通過(guò)色譜法來(lái)處理殘留物(固定相硅膠；洗脫劑95∶5(V/V)二氯甲烷-甲醇混合物)。得到2.3g4-(6，7-二甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑。
產(chǎn)率41％M.Pt.150℃2.5.b4-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑。
用實(shí)施例2.5.a同樣的方法并用12.93g(0.0562mole)實(shí)施例2.4.b(和/或?qū)嵤├?.3.b)制備的3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮作起始物來(lái)制備該化合物，用乙腈重結(jié)晶后，得到3.76g4-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑。
產(chǎn)率31.5％M.Pt.170℃C13H12N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C73.56H5.70N13.20實(shí)測(cè)73.505.7013.232.6式III4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑的氫化2.6.a4-(2，3-二氫-4，5-二甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑。
在40℃，在2kg氫氣壓力下，在披鈀碳(Pd10％)存在下，將在200ml甲醇中的2.3g(0.0095mole)實(shí)施例2.5.a制備的4-(6，7-二甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑氫化。在反應(yīng)終點(diǎn)，濾出催化劑并蒸去甲醇。用乙酸乙酯重結(jié)晶殘留物并得到4-(2，3-二氫-4，5-二甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑。
M.Pt.156-158℃C14H16N2O2的元素分析，用％表示計(jì)算 C68.83 H6.60 N11.47實(shí)測(cè)68.946.6311.342.6.b4-(2，3-二氫-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑。
按實(shí)施例2.6.a所述的方法，用實(shí)施例2.5.b制備的4-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑作為起始物來(lái)制備該化合物。
產(chǎn)率81.2％M.Pt.180-182℃C13H14N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C72.89 H6.54 N13.08實(shí)測(cè)73.146.5812.68實(shí)施例3制備式I5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-萘酚和2，3-二氫-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚酚(n＝1或2；R1，R2，R3和/或R4＝OH；并且R5＝H或具有C1-C4的烷基)。
按下列方法來(lái)制備化合物在20ml在沸點(diǎn)恒沸的氫溴酸中，將1g至少攜帶一個(gè)具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基的4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑或4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑加熱半小時(shí)。然后在減壓下蒸去氫溴酸并將殘留物溶解在水中，并且通過(guò)加入氫氧化鈉的水溶液調(diào)至PH10。在減壓下蒸去水并在沸點(diǎn)用L-丙醇提取。濾掉不溶性鹽并部分蒸去溶劑直至出現(xiàn)結(jié)晶。如果用該方法不能分離這些化合物，按下列方法產(chǎn)生相應(yīng)的氯化氫將氣態(tài)氫氯酸溶解在2-丙醇中并將先前產(chǎn)生的粗品化合物加到該溶液中。將已形成的沉淀濾出并且如果必要，通過(guò)重結(jié)晶來(lái)純化。3.a(-)-5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚從1.5g實(shí)施例1.5制備的(+)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑開(kāi)始制備該化合物，得到0.7g(+)-5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚。
M.Pt.243-246℃[α]D25+5.11°(c＝1，甲醇)C13H14N2O的元素分析，用％表示計(jì)算 C72.87 H6.58 N13.07實(shí)測(cè)72.236.8012.643.b(-)-5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚。
從1.5g實(shí)施例1.5制備的(-)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑開(kāi)始制備該化合物，得到0.6g(-)-5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚。
M.Pt.243-246℃[α]D25-5.5℃(c＝1，甲醇)3.c5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚鹽酸鹽。
從1.5g實(shí)施例1.4.f制備的4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑開(kāi)始制備該化合物，得到0.63g5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚鹽酸鹽。
M.Pt.238-242℃C13H14N2O2·HCl的元素分析，用％表示計(jì)算 C58.54 H5.67 N10.50實(shí)測(cè)57.215.7310.173.d5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-1，2-萘二酚鹽酸鹽。
從10.18g實(shí)施例1.4.e制備的4-(1，2，3，4-四氫-5，6-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑開(kāi)始制備該化合物，用2-丙醇-二(1-甲基乙基)醚的混合物重結(jié)晶后，得到6.93g5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-1，2-萘二酚鹽酸鹽。
產(chǎn)率66％M.Pt245-250℃C13H14N2O2·HCl的元素分析，用％表示計(jì)算 C58.53 H5.63 N10.50 Cl13.32實(shí)測(cè)58.475.6610.53 12.863.e5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚鹽酸鹽。
從1.66g實(shí)施例1.4.h制備的4-(1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑開(kāi)始制備該化合物，用2-丙醇-二(1-甲基乙基)醚的混合物重結(jié)晶后，得到1.28g 5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚鹽酸鹽。
產(chǎn)率85％M.Pt.215-222℃C13H14N2O·HCl的元素分析，用％表示計(jì)算 C62.27 H6.03 N11.17實(shí)測(cè)60.366.0710.393.f2，3-二氫-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-4，5-二酚鹽酸鹽。
從0.4g實(shí)施例2.6.a制備的4-(2，3-二氫-4，5-二甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑開(kāi)始制備該化合物，得到0.5g2，3-二氫-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-4，5-二酚鹽酸鹽。
產(chǎn)率83％M.Pt240-245℃C12H12N2O2.HCl的元素分析，用％表示計(jì)算 C57.04 H5.19 N11.09實(shí)測(cè)56.964.8410.933.g2，3-二氫-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚酸鹽。
從2g實(shí)施例2.6.b制備的4-(2，3-二氫-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑開(kāi)始制備該化合物，得到0.36g 2，3-二氫-1-(1H-咪唑-4-基)-1H茚-5-酚鹽酸鹽。
M.Pt.170℃C12H12N2O·HCl的元素分析，用％表示計(jì)算 C60.88 H5.53 N11.83 Cl-114.98實(shí)測(cè)60.995.6011.5514.4權(quán)利要求
1.一種化合物，選自下式的取代的4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑和取代的4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑、其光學(xué)活性異構(gòu)體及其外消旋混合物或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽 其中n＝1或2R1、R2、R3和R4可相同或不同，各自代表氫或鹵原子，羥基，或烷基或烷氧基，且R5為氫原子或烷基，其條件是當(dāng)n為2時(shí)，R1、R2、R3和R4和R5不能同時(shí)為氫，烷基和烷氧基具有1到4個(gè)碳原子。
2.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為(+)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為4-(1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為4-(2，3-二氫-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為(+)-5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為4-(1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為4-(1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為2，3-二氫-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為4-(1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物，稱(chēng)為5，6，7，8-四氫-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚或其無(wú)毒可藥用酸加成鹽。
13.一利制備權(quán)利要求1所給出的式I的4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑的方法，其中n＝2且R1、R2、R3和R4各自代表氫或鹵原子，烷基或烷氧基，該烷基和烷氧基具有1到4個(gè)碳原子，該方法包括環(huán)化下式的4-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇 其中R1、R2、R3和R4定義同上且R5代表氫原子或具有1到4個(gè)碳原子的烷基。
14.一種制備權(quán)利要求1中所給出的式I的取代的4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑的方法，其中n＝1且R1、R2、R3和R4各自為氫或鹵原子，烷基或烷氧基，該烷基和烷氧基具有1到4個(gè)碳原子，該方法包括用分子氫催化氫化下式4-(1H-茚-3-其)-1H-咪唑 其中R1、R2、R3和R4定義同上，且R5表示氫原子或烷基，該烷基具有1到4個(gè)碳原子。
15.一種制備權(quán)利要求給出的式1的取代的1H-咪唑的方法，其中R1、R2、R3和R4至少有一個(gè)表示羥基，該方法包括選擇性地脫去下式取代的1H-咪唑中的一個(gè)或多個(gè)具有1到4個(gè)碳原子的烷氧基 其中n＝1或2且R1’、R2’、R3’和R4’表示氫或鹵原子，烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基具有1到4個(gè)碳原子，R1’、R2’、R3’和R4’至少一個(gè)為烷氧基且R5定義同權(quán)利要求1。
16.一種在需要其治療的病人中實(shí)現(xiàn)抗缺血作用的方法，該方法包括給予所述病人有效量的權(quán)利要求1的取代的1H-咪唑。
17.一種在需要其治療的病人中完成抗高血壓作用的方法，該方法包括給予所述病人有效量的權(quán)利要求1的取代的1H-咪唑。
18.一種在需要其治療的病人中同時(shí)實(shí)現(xiàn)抗缺血作用和抗高血壓作用的方法，該方法包括給予所述病人有效量的權(quán)利要求1的取代的1H-咪唑。
19.一種在需要其治療的病人中產(chǎn)生突觸前α2-激動(dòng)活性的方法，該方法包括給予所述病人有效量的權(quán)利要求1的取代的1H-咪唑來(lái)產(chǎn)生所述活性。20.一種在需要其治療的病人中產(chǎn)生突觸后α1-拮抗活性的方法，該方法包括給予所述病人有效量的權(quán)利要求1的取代的1H-咪唑來(lái)產(chǎn)生所述活性。
21.一種在需要其治療的病人中同時(shí)產(chǎn)生突觸前α2-激動(dòng)和突觸后α1-拮抗活性的方法，該方法包括給予所述病人有效量的權(quán)利要求1的取代的1H-咪唑來(lái)產(chǎn)生所述活性。
22.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1的取代的1H-咪唑和可藥用的固體或液體稀釋劑或載體。
全文摘要
取代的4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1H-咪唑和4-(2，3，-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑，其光學(xué)異構(gòu)體及其外消旋混合物、其鹽、制備他們的方法和含有他們的治療組合物，這些化合物具有下列通式，其中n＝1或2，R
文檔編號(hào)C07D233/56GK1133837SQ9512083
公開(kāi)日1996年10月23日 申請(qǐng)日期1995年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月14日
發(fā)明者J·P·吉爾斯, G·莫特, E·迪佛爾丁格, J·P·海尼查特 申請(qǐng)人:尤西比公司