專(zhuān)利名稱(chēng)：芳基醚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備某些用作抗抑郁劑的芳基醚的改進(jìn)的方法。本發(fā)明還涉及用于該方法中的中間體以及制備這些中間體的方法。
背景技術(shù)：
1980.10.21授權(quán)的USP 4229449公開(kāi)了通式(A)的化合物或其藥用鹽， 其中n和n1獨(dú)立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基團(tuán)R和R1為氫；鹵素；鹵代C1～C6烷基；羥基；C1～C6烷氧基；任選地取代的C1～C6烷基；任選地取代的芳基-C1～C6烷基；任選地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6獨(dú)立地表示氫或C1～C6烷基，或者兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)或兩個(gè)相鄰的R1基團(tuán)一起形成-O-CH2-O-基團(tuán)；R2為氫；任選地取代的C1～C12烷基，或芳基-C1～C6烷基；每一可相同或不同的基團(tuán)R3和R4為氫；任選地取代的C1～C6烷基，C2～C4鏈烯基，C2～C4炔基，任選地取代的芳基-C1～C4烷基，任選地取代的C3～C7環(huán)烷基，或者R3和R4和與它們相連的氮原子形成五元或六元飽和或不飽和的、任選地取代的雜單環(huán)基，任選地所述雜單環(huán)基含有其它屬于O、S和N一類(lèi)的雜原子；或者R2和R4一起形成-CH2-CH2-基團(tuán)。
據(jù)稱(chēng)這些化合物具有抗抑郁劑活性。
特別地，USP 4229449公開(kāi)下述化合物2-[α-(2-乙氧基苯氧基)芐基]嗎啉 以及它的藥用鹽，它們具有抗抑郁性能。該化合物也稱(chēng)為Reboxetine。
如在圖4中所說(shuō)明的，USP 5068433(1991.11.26授權(quán))以及相關(guān)的USP 5391735(1995.2.21授權(quán))中公開(kāi)了制備通式VIb的化合物的單一非對(duì)映體的方法和適用的中間體 其中R為C1～C6烷氧基或三鹵代甲基。據(jù)稱(chēng)這些非對(duì)映體是制備通式A的化合物，包括Reboxetine的有用中間體。然而，公開(kāi)在這些專(zhuān)利及USP 4229449中的方法，其效率不高，當(dāng)以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行時(shí)，通式A化合物的總收率較低。此外，這些方法需要使用昂貴的試劑并需要很長(zhǎng)的生產(chǎn)時(shí)間。因此用這些專(zhuān)利中公開(kāi)的方法以工業(yè)規(guī)模制備通式A的化合物是不經(jīng)濟(jì)的。
因此現(xiàn)在需要一種制備通式(A)化合物，以及制備適用于制備通式(A)化合物的中間體的改進(jìn)方法。理想地，改進(jìn)的方法與現(xiàn)有方法相比，應(yīng)當(dāng)使用價(jià)格低廉的試劑、反應(yīng)進(jìn)行的速度更快、或者提供改進(jìn)的中間體或總收率。這些改進(jìn)將易于使通式(A)化合物的生產(chǎn)工業(yè)規(guī)?；?。
發(fā)明概述如圖2所說(shuō)明的，本發(fā)明提供一種通式VIIa的胺化合物的制備方法， 該方法包括a)使任選地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式Ia的中間體環(huán)氧化物 b)使該環(huán)氧化物與任選地取代的酚反應(yīng)，得到通式IIa的二醇 c)使該二醇與甲硅烷基化試劑反應(yīng)，得到通式IIIa的醇
其中P為甲硅烷基連接的基團(tuán)；d)使通式IIIa的醇與磺酸的活性衍生物反應(yīng)，得到通式IVa的化合物 其中Ra為磺酸的殘基；e)從通式IVa的化合物中除去P，得到通式Va的醇 f)置換磺酰氧基，得到通式VIa的環(huán)氧化物 以及g)使該環(huán)氧化物與氨反應(yīng)，得到通式VIIa的化合物。
如圖3所說(shuō)明的，本發(fā)明還提供一種方法，進(jìn)一步包括下述步驟h)使通式VIIa的化合物
與通式為HOOCCH2L的羧酸或其活性衍生物反應(yīng)，其中L為離去基團(tuán)，得到通式VIIIa的酰胺 i)使通式VIIIa的化合物反應(yīng)，得到通式IXa的化合物 以及j)還原通式IXa的化合物，得到相應(yīng)的下述通式的化合物 本發(fā)明還提供如這里所公開(kāi)的新的中間體(例如通式III-V和IIIa-Va的化合物)，以及合成它們的方法。
發(fā)明詳述除非另加說(shuō)明，使用下述定義鹵素為氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基等指直鏈和支鏈基團(tuán)；但涉及單個(gè)基團(tuán)如“丙基”僅包括直鏈基團(tuán)，支鏈異構(gòu)體如“異丙基”有具體指出。芳基是指苯基或鄰位稠合的具有約9～10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的?！肮I(yè)規(guī)?！笔侵缸阋苑峙浣o大量消費(fèi)者的千克量級(jí)，例如至少約10千克，約100千克，或者約1000千克物料。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以存在具有手性中心的、這里公開(kāi)的通式(A)的化合物及中間體，并可以以光學(xué)活性和外消旋體的形式分離。一些化合物會(huì)具有多形性。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括任何外消旋體、光學(xué)活性、多形態(tài)或立體異構(gòu)體形式，或其混合物，如何制備光學(xué)活性形式(例如由重結(jié)晶技術(shù)解析外消旋形式，通過(guò)光學(xué)活性原料合成，通過(guò)手性合成，或者用手性固定相通過(guò)色譜法分離)在本領(lǐng)域是公知的。
本發(fā)明的方法可制備這里公開(kāi)的通式A化合物的單一非對(duì)映體和中間體的混合物。應(yīng)當(dāng)理解的是，可使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)將其分離成相應(yīng)的對(duì)映體。因此，本發(fā)明還提供制備這里公開(kāi)的通式(A)化合物的單一對(duì)映體以及任何中間體化合物的單一對(duì)映體的方法。優(yōu)選的化合物的立體化學(xué)對(duì)應(yīng)于Reboxetine的立體化學(xué)。
下面所列的基團(tuán)、取代基和范圍的具體和優(yōu)選值，僅僅是為了具體說(shuō)明；它們不排除其它的確定值或在基團(tuán)和取代基所定義范圍內(nèi)的其它值。
具體地，n為1。
具體地，n1為1。
具體地，R為氫、鹵素、三氟甲基、羥基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷氧基、硝基或NR5R6。
具體地，n為2且兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)形成亞甲二氧基團(tuán)。
具體地，R1為氫、鹵素、三氟甲基、羥基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷氧基、硝基或NR5R6。
具體地，n1為2且兩個(gè)相鄰的R1基團(tuán)形成亞甲二氧基團(tuán)。
具體地，每一R5和R6為氫。
具體地，R2為氫、甲基、乙基、苯基、芐基或苯乙基。
具體地，每一R3和R4為氫。
具體地，至少一個(gè)R3和R4為任選地取代的C1～C6烷基、C2～C4鏈烯基，C2～C4炔基，任選地取代的芳基-C1～C4烷基，任選地取代的C3～C7環(huán)烷基，或者R3和R4和與它們相連的氮原子形成嗎啉代、哌啶子基、N-吡咯烷基、N-甲基-哌嗪基或N-苯基哌嗪基。
具體地，R2和R4一起形成-CH2-CH2-基團(tuán)；且R3為氫。
具體地，任何情況下當(dāng)基團(tuán)可被“一個(gè)或多個(gè)”基團(tuán)取代時(shí)，該基團(tuán)可被至少1、2或3個(gè)基團(tuán)取代。
優(yōu)選的化合物中，n為1且R為2-甲氧基或2-乙氧基。
另一組優(yōu)選的化合物中，n1為1且R1為氫或鹵素。
USP 4229449、5068433和5391735中公開(kāi)了這里描述的取代基和基團(tuán)的一些具體和優(yōu)選值的實(shí)例。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些具體和優(yōu)選的值也是這里所描述的相應(yīng)取代基和基團(tuán)的具體和優(yōu)選值。例如，USP4229449包括了下述取代基和基團(tuán)的描述a)烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的；b)當(dāng)一個(gè)或多個(gè)R和R1基團(tuán)為取代的C1～C6烷基時(shí)，優(yōu)選C1～C6烷基被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1～C6烷氧基、-NR5R6或-C(＝O)NR5R6的取代基所取代；c)芳基優(yōu)選為苯基；d)當(dāng)一個(gè)或多個(gè)R3和R4基團(tuán)為取代的C1～C6烷基時(shí)，優(yōu)選C1～C6烷基被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、C1～C6烷氧基、-NR5R6或-C(＝O)NR5R6的取代基所取代；同樣的取代基也可以存在于取代的C1～C12烷基上；e)取代的芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基和芳基-C1～C6烷氧基優(yōu)選地是其中芳基被一個(gè)或多個(gè)C1～C6烷基、鹵素、鹵代C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基和-NR5R6取代的芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基和芳基-C1～C6烷氧基；f)取代的C3～C7環(huán)烷基為被一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自C1～C6烷基、鹵素、鹵代C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C3～C7環(huán)烷基；g)C1～C6烷基優(yōu)選為甲基、乙基或異丙基；
h)C1～C12烷基優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基或辛基；i)C2～C4鏈烯基優(yōu)選為乙烯基或烯丙基；C2～C4炔基優(yōu)選為炔丙基；j)鹵代-C1～C6烷基優(yōu)選為三鹵-C1～C6烷基，特別是三氟甲基；k)C1～C6烷氧基優(yōu)選為甲氧基或乙氧基；l)芳基-C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基優(yōu)選為芐基或苯乙基；m)芳基-C1～C6烷氧基優(yōu)選為芐氧基；n)在-NR5R6基團(tuán)中，R5和R6優(yōu)選獨(dú)立地為氫或C1～C3烷基；特別是甲基、乙基或異丙基；o)C3～C7環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；p)當(dāng)R3和R4和與其連接的氮原子形成取代的雜單環(huán)基團(tuán)時(shí)，取代基優(yōu)選為C1～C6烷基或芳基，特別是甲基或苯基；優(yōu)選的雜單環(huán)基團(tuán)為嗎啉代、哌啶子基、N-吡咯烷基、N-甲基-哌嗪基和N-苯基-哌嗪基；以及q)當(dāng)兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)或兩個(gè)相鄰的R1基團(tuán)形成-O-CH2-O-基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選為3，4-亞甲二氧基；USP 4229449還公開(kāi)了通式(A)的化合物可以以藥用鹽的形式給藥，包括與無(wú)機(jī)酸的鹽，無(wú)機(jī)酸例如為鹽酸、氫溴酸和硫酸；以及與有機(jī)酸的鹽，有機(jī)酸例如為檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸和扁桃酸。公開(kāi)的優(yōu)選的鹽為與胺基團(tuán)-NR3R4形成的酸鹽(例如鹽酸或甲磺酸鹽)。因此，本發(fā)明生產(chǎn)通式(A)化合物的方法任選地還可進(jìn)一步包括制備通式(A)化合物的鹽?？墒褂帽绢I(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得藥用鹽。
任選取代的通式如下的反式-肉桂醇的環(huán)氧化，
得到通式Ia的環(huán)氧化物的反應(yīng)，可方便地通過(guò)使用適宜的環(huán)氧化試劑來(lái)進(jìn)行，環(huán)氧化試劑例如為五氧化二釩和過(guò)氧化氫，二乙酰丙酮釩和叔丁基過(guò)氧化氫，或者過(guò)氧酸如過(guò)苯甲酸、間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸、過(guò)三氟乙酸或單或二-過(guò)氧鄰苯二甲酸。該反應(yīng)可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如在烴類(lèi)、鹵代烴、直鏈或支鏈醚、羧酸或酯類(lèi)溶劑中進(jìn)行。具體的溶劑包括苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、二噁烷、乙酸和乙酸乙酯。該反應(yīng)優(yōu)選在二氯甲烷或乙酸乙酯中進(jìn)行。更優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行。反應(yīng)可在從反應(yīng)混合物的凝固點(diǎn)至回流溫度之間的任何適宜溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約0～約50℃下進(jìn)行，更優(yōu)選約5～約25℃。
USP 5068433和相關(guān)的USP 5391735指出，可用適宜的氧化劑如五氧化二釩和過(guò)氧化氫，或者過(guò)氧酸如過(guò)苯甲酸、間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸、單或二-過(guò)氧鄰苯二甲酸、或過(guò)氧三氟乙酸，從反式肉桂醇制備通式Ib的環(huán)氧化物。在實(shí)施例1中，這些專(zhuān)利具體說(shuō)明了用間氯過(guò)苯甲酸對(duì)反式肉桂醇進(jìn)行氧化，制備通式Ib的環(huán)氧化物。P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399也報(bào)導(dǎo)了用間氯過(guò)苯甲酸氧化反式肉桂醇。
以工業(yè)規(guī)模使用間氯過(guò)苯甲酸是很昂貴的。因此，對(duì)于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)通式(A)化合物來(lái)說(shuō)，將優(yōu)選不同的環(huán)氧化試劑。對(duì)于單-過(guò)氧鄰苯二甲酸的研究顯示，可用該試劑以工業(yè)規(guī)模制備環(huán)氧化物Ib。然而，從鄰苯二甲酸酐和過(guò)氧化氫制備單-過(guò)氧鄰苯二甲酸是很耗時(shí)的。此外，用單-過(guò)氧鄰苯二甲酸進(jìn)行的環(huán)氧化反應(yīng)生成大量的固體鄰苯二甲酸副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物必須從產(chǎn)物混合物中濾去。這一過(guò)濾步驟是耗時(shí)的，且生成大量含水的固體廢物。因此，間氯過(guò)苯甲酸和單-過(guò)氧鄰苯二甲酸不能理想地適用于工業(yè)規(guī)模的反式肉桂醇的環(huán)氧化。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肉桂醇的環(huán)氧化可方便地用過(guò)乙酸工業(yè)規(guī)模地進(jìn)行。過(guò)乙酸價(jià)格較便宜且為液體，它比為固體的間氯過(guò)苯甲酸更易于大規(guī)模處理。此外，由于不需要制備單-過(guò)氧鄰苯二甲酸，使用過(guò)乙酸可減少制備環(huán)氧化物Ib所需的時(shí)間；與用單-過(guò)氧鄰苯二甲酸的反應(yīng)相比，過(guò)乙酸還大大減少了由環(huán)氧化反應(yīng)生成的含水的固體廢物的量。
據(jù)此，本發(fā)明提供一種通式Ia的環(huán)氧化物的制備方法， 該方法包括用過(guò)乙酸氧化相應(yīng)的任選取代的反式肉桂醇。環(huán)氧化物Ia在強(qiáng)酸作用下非常容易分解。商品過(guò)乙酸用硫酸穩(wěn)定。因此，過(guò)乙酸應(yīng)當(dāng)在使用前用適宜的堿(例如乙酸鈉或乙酸鉀)處理；或者可使反應(yīng)在適宜的固體堿(例如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下方便地進(jìn)行。優(yōu)選地，該反應(yīng)以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在二氯甲烷中并且在低于約30℃的溫度下進(jìn)行。
可通過(guò)使用適宜的堿，方便地進(jìn)行通式Ia的環(huán)氧化物與任選取代的酚的反應(yīng)制得通式IIa的二醇，適宜的堿例如為氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液、氫化鈉或氫化鉀。該反應(yīng)可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如在烴類(lèi)、鹵代烴或直鏈或支鏈醚類(lèi)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑例如為苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚或二噁烷。反應(yīng)可在從反應(yīng)混合物的凝固點(diǎn)至回流溫度之間的任何適宜溫度下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在約0～約100℃下進(jìn)行，更優(yōu)選約20～約50℃。優(yōu)選地，反應(yīng)可在相轉(zhuǎn)移條件下使用適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑(例如三丁基甲基氯化銨)進(jìn)行，如在實(shí)施例2中所述的。
P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399報(bào)導(dǎo)了通過(guò)從異丙基醚中重結(jié)晶，分離通式II的化合物(

圖1)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)從甲基叔丁基醚(MTBE)中重結(jié)晶，可方便地分離通式II的化合物。MTBE價(jià)格相對(duì)便宜，且與異丁基醚相比不易于形成爆炸性的過(guò)氧化物。因此，可優(yōu)選通過(guò)從MTBE中重結(jié)晶來(lái)分離通式II的化合物。
可使用任何適宜的甲硅烷基化試劑(例如一氯叔丁基二甲基甲硅烷、一氯三甲基甲硅烷、一氯叔丁基二苯基甲硅烷、一氯三乙基甲硅烷、一氯三異丙基甲硅烷、連同或不連同一氯三甲基甲硅烷的六甲基二硅烷基胺、或者一氯三苯基甲硅烷)，來(lái)保護(hù)通式IIa的二醇中的伯羥基，以形成通式IIIa的單保護(hù)的化合物，其中P為連接甲硅烷基的保護(hù)基團(tuán)。該反應(yīng)可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如在烴類(lèi)、酯類(lèi)、鹵代烴或直鏈或支鏈醚類(lèi)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑例如為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯或二噁烷。反應(yīng)可在任何適宜的、可選擇性保護(hù)伯醇而非仲醇的溫度下進(jìn)行，條件是該溫度在反應(yīng)混合物的凝固點(diǎn)之上。反應(yīng)優(yōu)選在低于-5℃的溫度下進(jìn)行。更優(yōu)選地，反應(yīng)在低于-10℃或低于-15℃的溫度下進(jìn)行。最優(yōu)選地，反應(yīng)在約-15～約-25℃下進(jìn)行。其它適宜的甲硅烷基化試劑和反應(yīng)條件在本領(lǐng)域是公知的，例如參見(jiàn)Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(“Protecting Groups In OrganicSynthesis”)第二版，1991，紐約，John Wiley & sons，Inc.。
如圖4所說(shuō)明的，USP 5068433和5391735指出，通式IIb的二醇可被酯化，得到通式IIIb的化合物，其中R2為羧酸的殘基。不幸的是，在這些專(zhuān)利中所公開(kāi)的條件下，對(duì)二醇中的伯醇的保護(hù)選擇性很低；同時(shí)形成了高達(dá)13％的仲醇的酯。在仲醇上的單對(duì)硝基苯甲酸酯的形成，直接導(dǎo)致通式VIb的胺的收率的降低。在仲醇上的單對(duì)硝基苯甲酸酯的形成，還生成不想要的通式VIb的胺的非對(duì)映體，它是胺產(chǎn)物中的污染物。此外，二對(duì)硝基苯甲酸酯的形成導(dǎo)致通式VIb的胺的收率降低，并得到在產(chǎn)物胺中作為污染物的二對(duì)硝基苯甲酸酯。由于存在這些不希望的污染物，需要對(duì)胺產(chǎn)物進(jìn)行更進(jìn)一步的提純，這耗時(shí)且導(dǎo)致收率的額外降低。因此，USP 5068433和5391735中所公開(kāi)的方法不能理想地適用于通式VIa的胺的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，可使用甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)來(lái)以高收率、選擇性地保護(hù)通式IIb的二醇中的伯醇。特別地，發(fā)現(xiàn)可用三甲基甲硅烷基來(lái)選擇性地保護(hù)伯醇。在與伯醇和仲醇的反應(yīng)中，用一氯三甲基甲硅烷的反應(yīng)幾乎是完全選擇性的，并且不形成二(三甲基甲硅烷基)醚。結(jié)果，與使用以前公知的方法所得到的收率相比，由本發(fā)明方法得到的胺VIIb的收率顯著提高。此外，一氯三甲基甲硅烷價(jià)格較對(duì)-硝基苯甲酰氯便宜，更易于獲得，并且更易于大規(guī)模處理，因?yàn)橐宦热谆坠柰槭且后w，對(duì)-硝基苯甲酰氯是固體。
在IIb與一氯三甲基甲硅烷的反應(yīng)中幾乎未見(jiàn)選擇性的先后。三甲基甲硅烷基被大量地用于醇的衍生，主要是在分析應(yīng)用中，此時(shí)希望的結(jié)果是徹底甲硅烷基化。在仲醇在不同環(huán)境下的反應(yīng)中，已發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)?shù)倪x擇性(例如參見(jiàn)H.J.Schneider，R.Horning，LeibigsAnn.Chem.，1974，1864-1871和E.W.Yankee等，J.Am.Chem.Soc.，1974，5865)。然而，有關(guān)伯醇和仲醇的反應(yīng)的相對(duì)速率的信息卻沒(méi)有，且文獻(xiàn)中也沒(méi)有在仲醇存在下用一氯三甲基甲硅烷選擇性保護(hù)伯醇的實(shí)例。有報(bào)導(dǎo)通過(guò)一氯三甲基甲硅烷催化的、用六甲基二硅烷基胺進(jìn)行的、在仲醇存在下的伯醇的反應(yīng)實(shí)例(J.Cossy，P.Pale，Tet.Lett.1987，6039-6040)，以及通過(guò)金屬氯化物催化的、用六甲基二硅烷基胺進(jìn)行的反應(yīng)(H.Firouzabadi等，Syn.Comm.，1997，2709-2719)，其中最佳的選擇性為85∶3∶12(伯∶仲∶二醚)。
可在低溫下用甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選一氯三甲基甲硅烷)來(lái)實(shí)現(xiàn)伯醇的選擇性保護(hù)?，F(xiàn)還確定，可通過(guò)下述來(lái)防止甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)的遷移1)在從通式IIa的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絍a的化合物的全過(guò)程中，使通式IIIa的受保護(hù)的化合物保持在低溫下，以及2)在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行所需順序的反應(yīng)(例如小于約5小時(shí)，優(yōu)選小于約4小時(shí)，約3小時(shí)，或者約2小時(shí))。如在實(shí)施例6中所說(shuō)明的，它的實(shí)現(xiàn)可方便地通過(guò)在一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行從通式IIa的二醇向通式IIIa、IVa和Va的化合物的轉(zhuǎn)化，而不用分離通式IIIa、IVa的中間體。
據(jù)此，本發(fā)明提供一種通式IIIa的化合物的制備方法，
其中P為連接甲硅烷基的基團(tuán)；該方法包括使通式IIa的二醇與適宜的甲硅烷基化試劑反應(yīng)。
優(yōu)選地，P為三甲基甲硅烷基，甲硅烷基化試劑為一氯三甲基甲硅烷。優(yōu)選的溶劑包括乙酸乙酯和二氯甲烷。
通式IIIa的醇與磺酸的活性衍生物得到通式IVa的化合物的反應(yīng)，其中Ra為磺酸的殘基，可使用任何適宜的磺?；噭﹣?lái)進(jìn)行，適宜的磺?；噭├鐬榛酋｛u，特別是磺酰氯(例如對(duì)甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、(C1～C6)烷基磺酰氯、或三氟甲基磺酰氯)。優(yōu)選的磺酸的活性衍生物為甲磺酰氯。該反應(yīng)可方便地在適宜的堿(例如三乙胺或吡啶)存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如在烴類(lèi)、鹵代烴、有機(jī)酯類(lèi)、或直鏈或支鏈醚類(lèi)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑例如為苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或二噁烷。反應(yīng)優(yōu)選在乙酸乙酯中進(jìn)行。反應(yīng)可在高于反應(yīng)混合物凝固點(diǎn)的任何溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)在低于-5℃下進(jìn)行。更優(yōu)選地，反應(yīng)在低于-10℃或低于-15℃的溫度下進(jìn)行。最優(yōu)選地，反應(yīng)在約-15～約-25℃下進(jìn)行。其它適宜的磺酸的活性衍生物和反應(yīng)條件在本領(lǐng)域是公知的，例如參見(jiàn)Jerry March的《高等有機(jī)化學(xué)》(“Advanced OrganicChemistry”)第四版，1992，紐約，John Wiley & sons，Inc.，352-356。
可使用任何適宜的催化劑，例如酸(如鹽酸)或氟離子源(如四丁基氟化銨)，從通式IVa的化合物中除去甲硅烷基P，得到通式Va的醇。該反應(yīng)可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如在烴類(lèi)、鹵代烴、有機(jī)酯類(lèi)、或直鏈或支鏈醚類(lèi)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑例如為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃或二噁烷。反應(yīng)優(yōu)選在乙酸乙酯中進(jìn)行。反應(yīng)可在高于反應(yīng)混合物凝固點(diǎn)的任何溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)在約-78～約100℃下進(jìn)行。更優(yōu)選地，反應(yīng)在約-50～約50℃下進(jìn)行。最優(yōu)選地，反應(yīng)在約-25～約25℃下進(jìn)行。
可在任何適宜的堿，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，使通式Va的醇反應(yīng)得到通式VIa的環(huán)氧化物。該反應(yīng)可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如在烴類(lèi)、鹵代烴、或直鏈或支鏈醚類(lèi)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑例如為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選地，反應(yīng)在甲苯和水的混合物中，在適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑(例如三丁基甲基氯化銨)存在下，于相轉(zhuǎn)移條件下進(jìn)行。反應(yīng)可在高于反應(yīng)混合物的凝固點(diǎn)且低于回流溫度的任何溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)在約-78～約100℃下進(jìn)行。更優(yōu)選地，反應(yīng)在約-50～約50℃下進(jìn)行。最優(yōu)選地，反應(yīng)在約15～約30℃下進(jìn)行。
如圖4所說(shuō)明的，USP 5068433和5391735指出，在含水有機(jī)溶劑如二噁烷或二甲基甲酰胺中，通過(guò)用適宜的堿處理，可將通式IVb的化合物轉(zhuǎn)化為通式Vb的環(huán)氧化物(參見(jiàn)其中的第4欄，第19～27行和實(shí)施例5)。P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399也公開(kāi)了在二噁烷中通過(guò)用氫氧化鈉處理，將通式IVb的具體化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式Vb的環(huán)氧化物(參見(jiàn)第1397頁(yè))。
當(dāng)大規(guī)模進(jìn)行時(shí)(大約165千克)，該反應(yīng)較慢(18小時(shí))，由于二噁烷的沸點(diǎn)較高且凝固點(diǎn)較高(mp 11.8℃)，因此除去它很困難。因此蒸餾可能需要1天或2天，在蒸餾過(guò)程中存在二噁烷凝固在設(shè)備中的危險(xiǎn)，導(dǎo)致?lián)p壞冷凝器。此外，二噁烷為致癌物且有毒。
如圖2所說(shuō)明的，以及由下面的實(shí)施例6所顯示的，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在相轉(zhuǎn)移條件下，在甲苯和水的混合物中，可將通式Va的化合物轉(zhuǎn)化為通式VIa的環(huán)氧化物。該反應(yīng)可在約45分鐘內(nèi)大規(guī)模地進(jìn)行，且甲苯可很容易地從產(chǎn)物混合物中除去。據(jù)此，本發(fā)明提供一種通式VIa的化合物的制備方法，
其中R、R1、n和n1如這里所定義；該方法包括在相轉(zhuǎn)移條件下用適宜的堿處理相應(yīng)的通式Va的化合物， 其中Ra為磺酸的殘基。優(yōu)選地，該反應(yīng)在約0℃至約反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。更優(yōu)選地，該反應(yīng)在約15～約35℃下進(jìn)行。
通式VIa的環(huán)氧化物與氨得到通式VIIa的胺的反應(yīng)，可在任何適宜的氨源如氨水或氫氧化銨存在下進(jìn)行。反應(yīng)可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如在烴類(lèi)、鹵代烴、脂族醇或直鏈或支鏈醚類(lèi)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑例如為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺。優(yōu)選地，如實(shí)施例7所述的，該反應(yīng)用氫氧化銨作為氨源，在甲醇中進(jìn)行。反應(yīng)可在反應(yīng)混合物的回流溫度或低于回流溫度的任何溫度進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)在約-50～約100℃下進(jìn)行。更優(yōu)選地，反應(yīng)在約0～約80℃下進(jìn)行。最優(yōu)選地，反應(yīng)在約20～約50℃下進(jìn)行。
可方便地用通式為HOOCCH2L的羧酸的活性衍生物，使通式VIIa的胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的通式VIIIa的酰胺，其中L為適宜的離去基團(tuán)。適宜的離去基團(tuán)在本領(lǐng)域是公知的，包括鹵化物(如溴、氯或碘化物)、磺酰酯(例如4-甲苯磺酰氧，甲基磺酰氧，三氟甲基磺酰氧，(C1～C6)烷基磺酰氧，或苯基磺酰氧，其中苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1～C6)烷基、硝基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲基和氰基的取代基所取代)。優(yōu)選的羧酸為氯代乙酰氯。
該反應(yīng)可方便地在適宜的堿(例如三乙胺或吡啶)存在下進(jìn)行。反應(yīng)可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如在烴類(lèi)、鹵代烴、有機(jī)酯、或直鏈或支鏈醚類(lèi)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑例如為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙醚、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選地，反應(yīng)在碳酸二甲酯或二氯甲烷中進(jìn)行。反應(yīng)可在高于反應(yīng)混合物的凝固點(diǎn)的任何溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)在低于50℃下進(jìn)行。更優(yōu)選地，反應(yīng)在低于25℃或低于15℃的溫度下進(jìn)行。最優(yōu)選地，反應(yīng)在約0～約10℃下進(jìn)行。
可方便地在適宜的堿(例如氫化鈉、氫化鉀、或叔丁醇鉀)存在下，使通式VIIIa的化合物反應(yīng)，形成通式IXa的嗎啉酮。反應(yīng)可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如在烴類(lèi)、鹵代烴、脂族醇或直鏈或支鏈醚類(lèi)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑例如為苯、甲苯、二氯甲烷、乙醚、異丙醇、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選地，如實(shí)施例9所述，該反應(yīng)用叔丁醇鉀作為堿，在異丙醇中進(jìn)行。反應(yīng)可在反應(yīng)混合物的凝固點(diǎn)之上、其回流溫度或低于回流溫度的任何溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)在約-78～約100℃下進(jìn)行。更優(yōu)選地，反應(yīng)在約-25～約50℃下進(jìn)行。最優(yōu)選地，反應(yīng)在約0～約30℃下進(jìn)行。
可方便地在適宜的還原劑(例如硼烷、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、氫化二異丙基鋁、或氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉)存在下，使通式IXa的嗎啉酮還原，形成通式(A)的化合物，其中R2和R4是亞乙基。反應(yīng)可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如在烴類(lèi)、或直鏈或支鏈醚類(lèi)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑例如為苯、甲苯、乙醚或四氫呋喃。反應(yīng)可在反應(yīng)混合物的凝固點(diǎn)之上、其回流溫度或低于回流溫度的任何溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)在約-78～約100℃下進(jìn)行。更優(yōu)選地，反應(yīng)在低于50℃或低于10℃的溫度下進(jìn)行。最優(yōu)選地，反應(yīng)在約-20～約5℃下進(jìn)行。
P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399第1399頁(yè)指出，通過(guò)向嗎啉酮的溶液中加入含2.96當(dāng)量的REDAL(氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉)的甲苯溶液，可將通式IX的嗎啉酮(圖1)還原為相應(yīng)的嗎啉(Reboxetine)。
當(dāng)大規(guī)模(約25千克嗎啉酮)進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)，通常有0.6～1％的下述雜質(zhì)污染反應(yīng)產(chǎn)物 為使通式(A)的最終藥物產(chǎn)物在某些國(guó)家符合管理要求，該雜質(zhì)在最終產(chǎn)物中的濃度必須小于0.1％。除去該雜質(zhì)是很困難的，但在pH值約為5.2下，可使用受控pH萃取法實(shí)現(xiàn)這一目的。然而在該萃取過(guò)程中，通常損失20～30％的通式(A)化合物，且不容易回收。
現(xiàn)已確定，通過(guò)將嗎啉酮IXa的溶液加入到含過(guò)量(例如約5當(dāng)量)氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的溶液中，可顯著降低由還原導(dǎo)致的雜質(zhì)的量。使用該方法，已發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)可直接生成含小于0.1％雜質(zhì)的Reboxetine游離堿。不用進(jìn)行受控的pH萃取，可直接使用該物質(zhì)。這減少了加工時(shí)間，并消除了20～30％的產(chǎn)物損失。
發(fā)現(xiàn)使用小于5當(dāng)量的還原劑將降低反應(yīng)的收率。因此優(yōu)選地，使用至少約4當(dāng)量的氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉或者其它適宜的還原劑進(jìn)行還原。更優(yōu)選地，使用至少約5當(dāng)量適宜的還原劑(例如至少約5～約10當(dāng)量的氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉)來(lái)進(jìn)行還原。還原劑優(yōu)選不是氫化鋁鋰。
據(jù)此，本發(fā)明提供一種下述通式的化合物的制備方法，
其中R、R1、n和n1如這里所定義；該方法包括向含至少4當(dāng)量的適宜還原劑的溶液中加入相應(yīng)的通式IXa的化合物。
本發(fā)明還提供通式IIIa的化合物 其中R、R1、n和n1如上述對(duì)通式(A)化合物中相應(yīng)基團(tuán)所定義的值、具體值或優(yōu)選值，P為適宜的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基)。優(yōu)選地，通式IIIa的化合物為通式III的化合物。
本發(fā)明還提供通式IVa的化合物 其中R、R1、n和n1如上述對(duì)通式(A)化合物中相應(yīng)基團(tuán)所定義的值、具體值或優(yōu)選值，P為適宜的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基)；Ra為磺酸的殘基(例如對(duì)甲苯磺?；交酋；谆酋；一酋；蛉谆酋；?。優(yōu)選地，通式IVa的化合物為通式IV的化合物。
本發(fā)明還提供通式Va的化合物 其中R、R1、n和n1如上述對(duì)通式(A)化合物中相應(yīng)基團(tuán)所定義的值、具體值或優(yōu)選值；Ra為磺酸的殘基(例如對(duì)甲苯磺?；?，苯磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，或三氟甲磺酰基)。優(yōu)選地，通式Va的化合物為通式V的化合物。
如圖1所說(shuō)明的，本發(fā)明還優(yōu)選提供通式VII的化合物的制備方法， 該方法包括a)使任選地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式I的中間體環(huán)氧化物 b)使該環(huán)氧化物與任選地取代的酚反應(yīng)，得到通式II的二醇
c)使該二醇與甲硅烷基化試劑反應(yīng)，得到通式III的醇 d)使通式III的醇與甲磺酸的活性衍生物反應(yīng)，得到通式IV的化合物 e)從通式IV的化合物中除去三甲基甲硅烷基，得到通式V的醇 f)置換磺酰氧基，得到通式VI的環(huán)氧化物 以及
g)使該環(huán)氧化物與氨反應(yīng)，得到通式VII的化合物?？煞奖愕赝ㄟ^(guò)轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽而分離出所得的通式VII的化合物，例如，如實(shí)施例7所述。
上述通式VII的化合物的制備方法可選擇性地進(jìn)一步包括h)使通式VII的化合物與氯代乙酰氯反應(yīng)，得到通式VIII的酰胺 i)使通式VIII的化合物反應(yīng)，得到通式IX的化合物 以及j)還原通式IX的化合物，得到相應(yīng)的下述通式的嗎啉化合物 通過(guò)下述非限定性的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，其中除非另加說(shuō)明a)用Buchi熔點(diǎn)儀，在開(kāi)口毛細(xì)管中測(cè)定熔點(diǎn)，該熔點(diǎn)未校正；b)在Bruker AMX400上記錄NMR光譜數(shù)據(jù)，觀察1H時(shí)在400.13MHz下操作，觀察13C時(shí)在100.62MHz下操作；樣品溶解于CDCl3中，并以其作內(nèi)參比(1Hδ＝7.26；13Cδ＝77.0)；
c)在Fisons Trio 2000單四極板光譜儀上獲取質(zhì)譜數(shù)據(jù)，它以電子碰撞(EI)或化學(xué)電離(CI)方式操作；對(duì)CI來(lái)說(shuō)掃描范圍為110～600amu，對(duì)EI來(lái)說(shuō)掃描范圍為45～600amu；源溫度(sourcetemperature)為150℃，電子倍增器400V，電子能量-70eV；用氨作為試劑氣體進(jìn)行化學(xué)電離，并將源壓力(source pressure)調(diào)節(jié)至1.4×10-4mTorr；d)用Perkin Elmer HPLC(系列200泵，235C二極管陣列檢測(cè)器)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，使用Nucleosil-100C-18柱，水和乙腈的混合物作為淋洗液，加入或不加入三氟乙酸；在215nm處檢測(cè)肉桂醇向環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)化，所有其它的均在275nm處；e)試劑和溶劑均為商品，使用時(shí)未加提純；f)反應(yīng)在氮?dú)庀逻M(jìn)行；以及g)用Analtech單面硅膠板(250μ，Cat.no.02521)進(jìn)行薄層色譜分析(TLC)。
實(shí)施例實(shí)施例1(2RS，3RS)-2，3-環(huán)氧基-3-苯基丙醇(I)將碳酸鈉(224g)和反式肉桂醇(200.0g)與2L二氯甲烷混合。在燒瓶的有蒸氣部分保持緩慢的氮?dú)獯祾?，并用冷水浴將混合物冷卻至15～20℃。經(jīng)3小時(shí)加入過(guò)乙酸溶液(35％，381.2ml)，保持內(nèi)部溫度低于25℃。過(guò)乙酸溶液加完后，再將混合物攪拌2～3小時(shí)，直至HPLC分析顯示反應(yīng)完成為止。用冰浴將混合物冷卻至10℃，然后經(jīng)90分鐘緩慢地向其中加入亞硫酸鈉(160g)在1200ml水中的溶液，保持溫度低于30℃。進(jìn)行相分離并用二氯甲烷(200ml)萃取水相，得到標(biāo)題化合物的溶液。
實(shí)施例2(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙醇(II)混合水(800ml)、氫氧化鈉(50％，83.1ml)、三丁基甲基氯化銨(75％，27.5ml)和2-乙氧基苯酚(306.72g)，并在20～25℃下攪拌。加入實(shí)施例1得到的2，3-環(huán)氧基-3-苯基丙醇的二氯甲烷溶液，將兩相混合物攪拌并加熱至內(nèi)部溫度40℃。在大氣壓力下經(jīng)3～4小時(shí)蒸餾二氯甲烷。當(dāng)已除去二氯甲烷時(shí)，使內(nèi)部溫度升高至60℃，持續(xù)2小時(shí)。將混合物冷卻至低于30℃，加入甲苯(1200ml)，然后將混合物攪拌5分鐘。進(jìn)行相分離并用甲苯(800ml)萃取水相?；旌霞妆饺芤?，并在大約25℃下用1N NaOH(2×400ml)以及水(400ml)洗滌。保持內(nèi)部溫度為40～50℃，在部分真空下對(duì)甲苯溶液進(jìn)行濃縮。將殘余的油溶解在甲基叔丁基醚(760ml)中，并用氟化鉀分析確定水含量小于0.1％。在20～25℃下將標(biāo)題化合物的晶種加入到溶液中，攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0℃，保持2小時(shí)。過(guò)濾所得的固體，用甲基叔丁基醚(2×200ml，冷卻至-15℃)洗滌，并在真空下干燥，得到256.1g標(biāo)題化合物(從肉桂醇的轉(zhuǎn)化率為60.5％)。
實(shí)施例3(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基-1-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷(III)將實(shí)施例2得到的3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙醇(1.44g，5mmol)和三乙胺(0.77ml，5.5mmol)溶解在乙酸乙酯(15ml)中，并冷卻至-17℃。經(jīng)10分鐘向其中加入溶解在5ml乙酸乙酯中的一氯三甲基甲硅烷(0.64ml，5.0mmol)，保持溫度低于-15℃，在該加料過(guò)程中形成白色沉淀。將該混合物在低于-15℃的溫度下攪拌15分鐘，并加入20ml戊烷。過(guò)濾除去固體并在真空下濃縮濾液，得到渾濁的油狀物。用4∶1的庚烷-乙酸乙酯作淋洗液，將該油狀物在二氧化硅(230～400目)上進(jìn)行色譜純化。對(duì)含產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行濃縮，得到澄清無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物1.80g(88.5％)；1H NMR(400.13MHZ，CDCl3)d0.09(s，9H)，1.47(t，J＝6.8Hz，3H)，2.82(d，J＝5.2，1H)，3.80(m，3H)，4.0-4.1 1(m，4H)，5.08(d，J＝6.0，1H)，6.76(m，2H)，6.85(m，2H)，7.2-7.45(m，5H)；13C NMR(100.62MHZ，CDCl3)d0.0，15.54，63.34，65.06，75.22，83.71，114.28，118.60，121.51，122.95，127.84，128.49，128.84，138.93，148.34，150.40；MS(ei)m/e 360；
實(shí)施例4(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基-1-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷(IV)將實(shí)施例2得到的3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙醇(1.44g，5mmol)和三乙胺(0.77ml，5.5mmol)溶解在乙酸乙酯(15ml)中，并冷卻至-17℃。經(jīng)10分鐘向其中加入溶解在5ml乙酸乙酯中的一氯三甲基甲硅烷(0.64ml，5.0mmol)，保持溫度低于-15℃。在該加料過(guò)程中形成白色沉淀。將該混合物在低于-15℃的溫度下攪拌15分鐘。加入三乙胺(0.8ml，5.7mmol)，隨后加入溶解在5ml乙酸乙酯中的甲磺酰氯(0.46ml，6.0mmol)，保持溫度低于-15℃。將該混合物在低于-15℃下攪拌15分鐘。加入戊烷(20ml)，并通過(guò)過(guò)濾除去固體。在真空下對(duì)濾液進(jìn)行濃縮，得到渾濁的油狀物。用4∶1的庚烷-乙酸乙酯作淋洗液，將該油狀物在二氧化硅(230～400目)上進(jìn)行色譜純化。對(duì)含產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行濃縮，得到油狀物形式的標(biāo)題化合物2.00g(91.2％)，該化合物靜置即固化；熔點(diǎn)80～82.5℃；1H NMR(400.13MHZ，CDCl3)d0.17(s，9H)，1.50(t，J＝6.8Hz，3H)，3.06(s，3H)，3.77(dd，J＝11，6，1H)，4.00(dd，J＝11，6，1H)，4.10，(q，J＝6.8，2H)，5.07，(m，1H)，5.51(d，J＝4.4，1H)，6.75(m，2H)，6.91(m，2H)，7.2-7.49(m，5H)；13C NMR(100.62MHZ，CDCl3)d0.0，15.66，38.87，61.57，64.88，79.90，85.20，113.97，116.99，121.32，122.79，128.26，129.09，129.14，136.75，147.72，149.95；MS(ei)m/e 438.
實(shí)施例5(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基-1-丙醇(V)將實(shí)施例2得到的3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙醇(0.288g，1mmol)和三乙胺(0.15ml，1.1mmol)溶解在乙酸乙酯(5ml)中，并冷卻至-17℃。經(jīng)10分鐘向其中加入溶解在2ml乙酸乙酯中的一氯三甲基甲硅烷(0.13ml，1.0mmol)，保持溫度低于-15℃。在該加料過(guò)程中形成白色沉淀。將該混合物在低于-15℃下攪拌15分鐘。加入三乙胺(0.15ml，1.1mmol)，隨后加入溶解在2ml乙酸乙酯中的甲磺酰氯(0.085ml，1.1mmol)，保持溫度低于-15℃。將該混合物在低于-15℃下攪拌15分鐘。加入鹽酸(2N，2ml)并將混合物溫?zé)嶂?0～25℃，攪拌30分鐘。進(jìn)行相分離，用飽和氯化鈉水溶液(5ml)洗滌有機(jī)相，并經(jīng)硫酸鈉干燥。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)，得到0.377g油狀物。用1∶1的己烷乙酸乙酯作淋洗液，將該油狀物在二氧化硅(230～400目)上進(jìn)行色譜純化。對(duì)含產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行濃縮，得到油狀物形式的標(biāo)題化合物0.33g(91％)，該化合物靜置即固化；熔點(diǎn)83～86℃；1H NMR(400.13MHZ，CDCl3)d1.66(t，J＝8.2Hz，3H)，2.85(s，3H)，4.14-4.35(m，4H)，5.12(m，1H)，5.52(d，J＝6.1Hz)，6.8-7.15(m，4H)，7.5-7.7(m，5H)；13C NMR(100.62MHZ，CDCl3)d14.73，37.80，62.19，64.27，81.40，84.04，112.88，117.19，120.67，122.86，127.40，128.77，128.86，137.02，146.40，149.30；MS(ei)m/e 366.
實(shí)施例6(2RS，3RS)-1，2-環(huán)氧基-3-(2-乙氧基苯氧基)-3-苯基丙烷(VI)將實(shí)施例2得到的3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基-1-丙醇(28.8g)和三乙胺(16.7ml)溶解在乙酸乙酯(170ml)中，并冷卻至-20～-15℃。向其中加入溶解在20ml乙酸乙酯中的一氯三甲基甲硅烷(13.2ml)溶液，保持反應(yīng)溫度為-20～-15℃。加料完成后，將混合物在-20～-15℃下攪拌5分鐘。
向溶液中加入甲磺酰氯(9.3ml)，保持溫度為-20～-15℃。然后加入三乙胺(16.7ml)，同樣保持溫度為-20～-15℃。加完三乙胺后攪拌混合物15分鐘。
向反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(8.3ml)和水(92ml)的溶液。將混合物溫?zé)嶂?5～25℃并攪拌45分鐘。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。進(jìn)行相分離，用碳酸氫鈉(5g)在45ml水中的溶液洗滌有機(jī)相，然后用12.5g氯化鈉和37.5ml水的溶液洗滌有機(jī)相。在真空下濃縮有機(jī)相，得到油狀物。加入甲苯(200ml)，然后對(duì)溶液進(jìn)行濃縮，得到油狀物，將該油狀物再次溶解在200ml甲苯中。
向該甲苯溶液中加入氫氧化鈉溶液(50％，36g)、水(60ml)和三丁基甲基氯化銨(70％，2.5g)。向混合物中充入氮?dú)?，?0～25℃下以高速率攪拌45分鐘，用HPLC分析。進(jìn)行相分離，并使油狀的黃色界面保持在有機(jī)相中。用甲苯(50ml)萃取水相并將甲苯溶液混合。用飽和氯化鈉溶液(50ml，12.5g氯化鈉和37.5ml水)洗滌甲苯溶液。在真空下將甲苯溶液濃縮至60ml(浴溫40℃)。加入甲醇(300ml)，在真空下將溶液濃縮至60ml。加入甲醇(300ml)并再次將混合物濃縮至60ml，得到標(biāo)題化合物的溶液。
實(shí)施例7(2RS，3RS)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙胺(VII)向?qū)嵤├?得到的甲醇溶液中加入270ml甲醇和300ml氫氧化銨。將混合物在密閉容器中攪拌并加熱至40℃，保持3小時(shí)。3小時(shí)后使反應(yīng)冷卻并用HPLC進(jìn)行分析。加入二氯甲烷(223ml)并攪拌混合物，然后靜置。進(jìn)行相分離并用二氯甲烷(2×100ml)萃取水相?；旌嫌袡C(jī)層并在真空下蒸餾至體積為300ml。將二氯甲烷(180ml)再加回到溶液中。用250ml水洗滌二氯甲烷溶液。用100ml二氯甲烷萃取水，然后混合二氯甲烷溶液。
向混合的二氯甲烷溶液中加入250ml水和10ml濃鹽酸的溶液。通過(guò)加入更多的HCl使pH值調(diào)至2以下。攪拌混合物然后靜置。進(jìn)行相分離并用250ml水萃取有機(jī)相?；旌纤嗖⒂?6ml二氯甲烷洗滌。
向水相中加入二氯甲烷(144ml)，并用50％的NaOH水溶液(約10gr)將pH值調(diào)節(jié)至大于12。進(jìn)行相分離并用72ml二氯甲烷萃取水相?；旌嫌袡C(jī)相并蒸餾至體積為200ml。加入異丙醇(200ml)并將混合物蒸餾至體積為200ml。加入異丙醇(200ml)并再次將溶液蒸餾至體積為200ml。加入甲磺酸(7.9g)并將混合物在20～25℃下攪拌2小時(shí)。將所得的漿液冷卻至0～5℃并攪拌60分鐘。對(duì)固體進(jìn)行過(guò)濾并用100ml異丙醇洗滌。將所得固體在60℃的真空烘箱中干燥，得到甲磺酸鹽形式的標(biāo)題化合物24.5g(從3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基-1-丙醇出發(fā)的總轉(zhuǎn)化率為64％)。
實(shí)施例8(2RS，3SR)-N-氯乙酰基-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙胺(VIII)
攪拌(2RS，3RS)-1，2-環(huán)氧基-3-(2-乙氧基苯氧基)-3-苯基丙烷(47.7g)和碳酸二甲酯(700ml)，形成白色漿液。加入三乙胺(52ml)并用冰水浴將混合物冷卻至6～10℃。經(jīng)30分鐘加入氯代乙酰氯(13.8ml)在碳酸二甲酯(50ml)中的溶液，保持溫度在4～10℃。攪拌混合物1小時(shí)。用500ml水，然后用500ml3％的氯化鈉水溶液洗滌混合物。40℃、真空下對(duì)有機(jī)層進(jìn)行濃縮，得到深色的油狀物。加入異丙醇(500ml)并再次對(duì)混合物進(jìn)行濃縮，以除去任何殘留的碳酸二甲酯，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9(2RS，3RS)-2-[α-(2-乙氧基苯氧基)芐基]嗎啉-5-酮(IX)將實(shí)施例8得到的產(chǎn)物與200ml異丙醇一起攪拌，形成漿液。制備異丙醇(305ml)和叔丁醇鉀(30.6g)的溶液。將該溶液加入到異丙醇漿液中，用冰浴使反應(yīng)溫度保持在20～23℃。將混合物在20～25℃下攪拌1小時(shí)。通過(guò)加入1N HCl(約210ml)將混合物的pH值調(diào)節(jié)至6.4。真空下蒸發(fā)混合物至油狀物。向殘余物中加入水(170ml)和甲苯(150ml)，并將混合物攪拌5分鐘。用100ml甲苯萃取水層?；旌霞妆捷腿∥铮⒂?00ml 1N HCl和100ml 10％的氯化鈉溶液洗滌。將甲苯溶液蒸發(fā)至油狀物，并將殘余物再次溶解在240ml甲苯中，得到標(biāo)題化合物的溶液。
實(shí)施例10(2RS，3RS)-2-[α-(2-乙氧基苯氧基)芐基]嗎啉(Reboxetine)用187ml甲苯稀釋雙二氫鋁鈉(vitride)的甲苯溶液(65％，187ml)，然后將溶液冷卻至低于5℃。經(jīng)1小時(shí)加入實(shí)施例9得到的甲苯溶液，保持溫度低于5℃。該物料加完后將混合物攪拌15分鐘。向60g 50％的氫氧化鈉溶液中加入足夠量的水至體積為350ml，將該溶液加入到上述混合物中，保持溫度低于55℃。加完后在55℃下攪拌兩相混合物15分鐘。用5％的碳酸鈉溶液(3×170ml)洗滌甲苯相。向甲苯溶液中加入水，并加入1N HCl使pH值為3.11。用480ml甲苯萃取水相。向水溶液中加入甲苯(480ml)，并用50％的氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)至12以上。用240ml甲苯萃取水相。將兩個(gè)甲苯溶液混合，然后用碳酸鈉溶液(5％，175ml)和水(175ml)洗滌。蒸發(fā)掉甲苯，得到32g游離堿形式的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11(2RS，3RS)-2-[α-(2-乙氧基苯氧基)芐基]嗎啉甲磺酸鹽將實(shí)施例10得到的油狀物溶解在122ml丙酮中，并與2g活性炭(例如Darco G-60，Calgon Carbon Corporation；或者Norit，AmericanNorit Corporation)和2g塞利特硅藻土(celite)一起在20～25℃下攪拌1小時(shí)。對(duì)混合物進(jìn)行過(guò)濾，將濾液的體積調(diào)節(jié)至320ml。將溶液冷卻至0℃并加入甲磺酸(5.1ml)。將混合物在0℃下攪拌70分鐘，然后過(guò)濾。用100ml丙酮洗滌固體，并在氮?dú)庀逻M(jìn)行干燥，得到30.08g白色固體。將固體在200ml丙酮中制成漿液并在50℃下攪拌2小時(shí)。將漿液冷卻至0℃，保持30分鐘并過(guò)濾。在氮?dú)庀赂稍锕腆w，得到27.72g標(biāo)題化合物(從3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙胺出發(fā)的總轉(zhuǎn)化率為54.3％)。
這里提及的所有出版物、專(zhuān)利及專(zhuān)利文獻(xiàn)以及U.S.臨時(shí)申請(qǐng)60/114092的全部公開(kāi)內(nèi)容，均引入本文作為參考，就像它們單獨(dú)引入作為參考一樣。已經(jīng)參考各種具體和優(yōu)選的實(shí)施方案和技術(shù)對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)的說(shuō)明。然而應(yīng)當(dāng)理解的是，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可作出多種變形和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種制備通式VIa的環(huán)氧化物的方法， 其中n和n1獨(dú)立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基團(tuán)R和R1為氫；鹵素；鹵代C1～C6烷基；羥基；C1～C6烷氧基；任選地取代的C1～C6烷基；任選地取代的芳基-C1～C6烷基；任選地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6獨(dú)立地表示氫或C1～C6烷基，或者兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)或兩個(gè)相鄰的R1基團(tuán)一起形成-O-CH2-O-基團(tuán)；該方法包括在相轉(zhuǎn)移條件下，用適宜的堿處理相應(yīng)的通式Va的化合物 其中Ra為磺酸的殘基。
2.一種制備通式VIIa的胺的方法 其中n和n1獨(dú)立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基團(tuán)R和R1為氫；鹵素；鹵代C1～C6烷基；羥基；C1～C6烷氧基；任選地取代的C1～C6烷基；任選地取代的芳基-C1～C6烷基；任選地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6獨(dú)立地表示氫或C1～C6烷基，或者兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)或兩個(gè)相鄰的R1基團(tuán)一起形成-O-CH2-O-基團(tuán)；該方法包括a)使任選地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式Ia的中間體環(huán)氧化物 b)使該環(huán)氧化物與任選地取代的酚反應(yīng)，得到通式IIa的二醇 c)使該二醇與甲硅烷基化試劑反應(yīng)，得到通式IIIa的醇 其中P為適宜的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)；d)使通式IIIa的醇與磺酸的活性衍生物反應(yīng)，得到通式IVa的化合物 其中Ra為磺酸的殘基；e)從通式IVa的化合物中除去P，得到通式Va的醇 f)置換磺酰氧基，得到通式VIa的環(huán)氧化物 以及g)使該環(huán)氧化物與氨反應(yīng)，得到通式VIIa的化合物。
3.權(quán)利要求2的方法，進(jìn)一步包括h)使通式VIIa的化合物 與通式為HOOCCH2L的羧酸或其活性衍生物反應(yīng)，其中L為適宜的離去基團(tuán)，得到通式VIIIa的酰胺 i)使通式VIIIa的化合物反應(yīng)，得到通式IXa的化合物 以及j)還原通式IXa的化合物，得到相應(yīng)的下述通式的嗎啉化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，該方法制備通式VII的化合物 該方法包括a)使任選地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式I的中間體環(huán)氧化物 b)使該環(huán)氧化物與任選地取代的酚反應(yīng)，得到通式II的二醇 c)使該二醇與甲硅烷基化試劑反應(yīng)，得到通式III的醇 d)使通式III的醇與甲磺酸的活性衍生物反應(yīng)，得到通式IV的化合物 e)從通式IV的化合物中除去三甲基甲硅烷基，得到通式V的醇 f)置換磺酰氧基，得到通式VI的環(huán)氧化物 以及g)使該環(huán)氧化物與氨反應(yīng)，得到通式VII的化合物。
5.權(quán)利要求4的方法，進(jìn)一步包括制備通式VII化合物的甲磺酸鹽。
6.權(quán)利要求4的方法，進(jìn)一步包括h)使通式VII的化合物與氯代乙酰氯反應(yīng)，得到通式VIII的酰胺 i)使通式VIII的化合物反應(yīng)，得到通式IX的化合物 以及j)還原通式IX的化合物，得到相應(yīng)的下述通式的嗎啉化合物
7.權(quán)利要求5的方法，進(jìn)一步包括h)使所述甲磺酸鹽與氯代乙酰氯反應(yīng)，得到通式VIII的酰胺 i)使通式VIII的化合物反應(yīng)，得到通式IX的化合物 以及j)還原通式IX的化合物，得到相應(yīng)的下述通式的嗎啉化合物
8.權(quán)利要求3，6或7的方法，進(jìn)一步包括形成嗎啉化合物的藥用鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中該鹽是甲磺酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了由通式(VIIa)的化合物制備通式(IXa)的化合物的方法，并制備了適用于該方法的中間體。
文檔編號(hào)C07D265/30GK1636988SQ20041008692
公開(kāi)日2005年7月13日 申請(qǐng)日期1999年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月29日
發(fā)明者K·E·赫尼伽, S·E·曼茨尼, K·D·麥斯托 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司