專利名稱：芳基醚的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備某些用作抗抑郁劑的芳基醚的改進的方法。本發(fā)明還涉及用于該方法中的中間體以及制備這些中間體的方法。
背景技術：
1980.10.21授權的USP 4229449公開了通式(A)的化合物或其藥用鹽， 其中n和n1獨立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基團R和R1為氫；鹵素；鹵代C1～C6烷基；羥基；C1～C6烷氧基；任選地取代的C1～C6烷基；任選地取代的芳基-C1～C6烷基；任選地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6獨立地表示氫或C1～C6烷基，或者兩個相鄰的R基團或兩個相鄰的R1基團一起形成-O-CH2-O-基團；R2為氫；任選地取代的C1～C12烷基，或芳基-C1～C6烷基；每一可相同或不同的基團R3和R4為氫；任選地取代的C1～C6烷基，C2～C4鏈烯基，C2～C4炔基，任選地取代的芳基-C1～C4烷基，任選地取代的C3～C7環(huán)烷基，或者R3和R4和與它們相連的氮原子形成五元或六元飽和或不飽和的、任選地取代的雜單環(huán)基，任選地所述雜單環(huán)基含有其它屬于O、S和N一類的雜原子；或者R2和R4一起形成-CH2-CH2-基團。
據(jù)稱這些化合物具有抗抑郁劑活性。
特別地，USP 4229449公開下述化合物2-[α-(2-乙氧基苯氧基)芐基]嗎啉 以及它的藥用鹽，它們具有抗抑郁性能。該化合物也稱為Reboxetine。
如在圖4中所說明的，USP 5068433(1991.11.26授權)以及相關的USP 5391735(1995.2.21授權)中公開了制備通式VIb的化合物的單一非對映體的方法和適用的中間體 其中R為C1～C6烷氧基或三鹵代甲基。據(jù)稱這些非對映體是制備通式A的化合物，包括Reboxetine的有用中間體。然而，公開在這些專利及USP 4229449中的方法，其效率不高，當以工業(yè)規(guī)模進行時，通式A化合物的總收率較低。此外，這些方法需要使用昂貴的試劑并需要很長的生產(chǎn)時間。因此用這些專利中公開的方法以工業(yè)規(guī)模制備通式A的化合物是不經(jīng)濟的。
因此現(xiàn)在需要一種制備通式(A)化合物，以及制備適用于制備通式(A)化合物的中間體的改進方法。理想地，改進的方法與現(xiàn)有方法相比，應當使用價格低廉的試劑、反應進行的速度更快、或者提供改進的中間體或總收率。這些改進將易于使通式(A)化合物的生產(chǎn)工業(yè)規(guī)?；?。
發(fā)明概述如圖2所說明的，本發(fā)明提供一種通式VIIa的胺化合物的制備方法， 該方法包括a)使任選地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式Ia的中間體環(huán)氧化物 b)使該環(huán)氧化物與任選地取代的酚反應，得到通式IIa的二醇 c)使該二醇與甲硅烷基化試劑反應，得到通式IIIa的醇
其中P為甲硅烷基連接的基團；d)使通式IIIa的醇與磺酸的活性衍生物反應，得到通式IVa的化合物 其中Ra為磺酸的殘基；e)從通式IVa的化合物中除去P，得到通式Va的醇 f)置換磺酰氧基，得到通式VIa的環(huán)氧化物 以及g)使該環(huán)氧化物與氨反應，得到通式VIIa的化合物。
如圖3所說明的，本發(fā)明還提供一種方法，進一步包括下述步驟h)使通式VIIa的化合物
與通式為HOOCCH2L的羧酸或其活性衍生物反應，其中L為離去基團，得到通式VIIIa的酰胺 i)使通式VIIIa的化合物反應，得到通式IXa的化合物 以及j)還原通式IXa的化合物，得到相應的下述通式的化合物 本發(fā)明還提供如這里所公開的新的中間體(例如通式III-V和IIIa-Va的化合物)，以及合成它們的方法。
發(fā)明詳述除非另加說明，使用下述定義鹵素為氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基等指直鏈和支鏈基團；但涉及單個基團如“丙基”僅包括直鏈基團，支鏈異構體如“異丙基”有具體指出。芳基是指苯基或鄰位稠合的具有約9～10個環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)基團，其中至少一個環(huán)是芳香性的?！肮I(yè)規(guī)模”是指足以分配給大量消費者的千克量級，例如至少約10千克，約100千克，或者約1000千克物料。
本領域技術人員應當理解，可以存在具有手性中心的、這里公開的通式(A)的化合物及中間體，并可以以光學活性和外消旋體的形式分離。一些化合物會具有多形性。應當理解的是，本發(fā)明包括任何外消旋體、光學活性、多形態(tài)或立體異構體形式，或其混合物，如何制備光學活性形式(例如由重結晶技術解析外消旋形式，通過光學活性原料合成，通過手性合成，或者用手性固定相通過色譜法分離)在本領域是公知的。
本發(fā)明的方法可制備這里公開的通式A化合物的單一非對映體和中間體的混合物。應當理解的是，可使用本領域公知的技術將其分離成相應的對映體。因此，本發(fā)明還提供制備這里公開的通式(A)化合物的單一對映體以及任何中間體化合物的單一對映體的方法。優(yōu)選的化合物的立體化學對應于Reboxetine的立體化學。
下面所列的基團、取代基和范圍的具體和優(yōu)選值，僅僅是為了具體說明；它們不排除其它的確定值或在基團和取代基所定義范圍內(nèi)的其它值。
具體地，n為1。
具體地，n1為1。
具體地，R為氫、鹵素、三氟甲基、羥基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷氧基、硝基或NR5R6。
具體地，n為2且兩個相鄰的R基團形成亞甲二氧基團。
具體地，R1為氫、鹵素、三氟甲基、羥基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷氧基、硝基或NR5R6。
具體地，n1為2且兩個相鄰的R1基團形成亞甲二氧基團。
具體地，每一R5和R6為氫。
具體地，R2為氫、甲基、乙基、苯基、芐基或苯乙基。
具體地，每一R3和R4為氫。
具體地，至少一個R3和R4為任選地取代的C1～C6烷基、C2～C4鏈烯基，C2～C4炔基，任選地取代的芳基-C1～C4烷基，任選地取代的C3～C7環(huán)烷基，或者R3和R4和與它們相連的氮原子形成嗎啉代、哌啶子基、N-吡咯烷基、N-甲基-哌嗪基或N-苯基哌嗪基。
具體地，R2和R4一起形成-CH2-CH2-基團；且R3為氫。
具體地，任何情況下當基團可被“一個或多個”基團取代時，該基團可被至少1、2或3個基團取代。
優(yōu)選的化合物中，n為1且R為2-甲氧基或2-乙氧基。
另一組優(yōu)選的化合物中，n1為1且R1為氫或鹵素。
USP 4229449、5068433和5391735中公開了這里描述的取代基和基團的一些具體和優(yōu)選值的實例。應當理解的是，這些具體和優(yōu)選的值也是這里所描述的相應取代基和基團的具體和優(yōu)選值。例如，USP4229449包括了下述取代基和基團的描述a)烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的；b)當一個或多個R和R1基團為取代的C1～C6烷基時，優(yōu)選C1～C6烷基被一個或多個選自羥基、C1～C6烷氧基、-NR5R6或-C(＝O)NR5R6的取代基所取代；c)芳基優(yōu)選為苯基；d)當一個或多個R3和R4基團為取代的C1～C6烷基時，優(yōu)選C1～C6烷基被一個或多個選自鹵素、羥基、C1～C6烷氧基、-NR5R6或-C(＝O)NR5R6的取代基所取代；同樣的取代基也可以存在于取代的C1～C12烷基上；e)取代的芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基和芳基-C1～C6烷氧基優(yōu)選地是其中芳基被一個或多個C1～C6烷基、鹵素、鹵代C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基和-NR5R6取代的芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基和芳基-C1～C6烷氧基；f)取代的C3～C7環(huán)烷基為被一個或多個優(yōu)選選自C1～C6烷基、鹵素、鹵代C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C3～C7環(huán)烷基；g)C1～C6烷基優(yōu)選為甲基、乙基或異丙基；
h)C1～C12烷基優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基或辛基；i)C2～C4鏈烯基優(yōu)選為乙烯基或烯丙基；C2～C4炔基優(yōu)選為炔丙基；j)鹵代-C1～C6烷基優(yōu)選為三鹵-C1～C6烷基，特別是三氟甲基；k)C1～C6烷氧基優(yōu)選為甲氧基或乙氧基；l)芳基-C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基優(yōu)選為芐基或苯乙基；m)芳基-C1～C6烷氧基優(yōu)選為芐氧基；n)在-NR5R6基團中，R5和R6優(yōu)選獨立地為氫或C1～C3烷基；特別是甲基、乙基或異丙基；o)C3～C7環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；p)當R3和R4和與其連接的氮原子形成取代的雜單環(huán)基團時，取代基優(yōu)選為C1～C6烷基或芳基，特別是甲基或苯基；優(yōu)選的雜單環(huán)基團為嗎啉代、哌啶子基、N-吡咯烷基、N-甲基-哌嗪基和N-苯基-哌嗪基；以及q)當兩個相鄰的R基團或兩個相鄰的R1基團形成-O-CH2-O-基團時，它優(yōu)選為3，4-亞甲二氧基；USP 4229449還公開了通式(A)的化合物可以以藥用鹽的形式給藥，包括與無機酸的鹽，無機酸例如為鹽酸、氫溴酸和硫酸；以及與有機酸的鹽，有機酸例如為檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸和扁桃酸。公開的優(yōu)選的鹽為與胺基團-NR3R4形成的酸鹽(例如鹽酸或甲磺酸鹽)。因此，本發(fā)明生產(chǎn)通式(A)化合物的方法任選地還可進一步包括制備通式(A)化合物的鹽?？墒褂帽绢I域公知的標準方法獲得藥用鹽。
任選取代的通式如下的反式-肉桂醇的環(huán)氧化，
得到通式Ia的環(huán)氧化物的反應，可方便地通過使用適宜的環(huán)氧化試劑來進行，環(huán)氧化試劑例如為五氧化二釩和過氧化氫，二乙酰丙酮釩和叔丁基過氧化氫，或者過氧酸如過苯甲酸、間氯過苯甲酸、過乙酸、過三氟乙酸或單或二-過氧鄰苯二甲酸。該反應可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進行，例如在烴類、鹵代烴、直鏈或支鏈醚、羧酸或酯類溶劑中進行。具體的溶劑包括苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、二噁烷、乙酸和乙酸乙酯。該反應優(yōu)選在二氯甲烷或乙酸乙酯中進行。更優(yōu)選在二氯甲烷中進行。反應可在從反應混合物的凝固點至回流溫度之間的任何適宜溫度下進行。優(yōu)選反應在約0～約50℃下進行，更優(yōu)選約5～約25℃。
USP 5068433和相關的USP 5391735指出，可用適宜的氧化劑如五氧化二釩和過氧化氫，或者過氧酸如過苯甲酸、間氯過苯甲酸、過乙酸、單或二-過氧鄰苯二甲酸、或過氧三氟乙酸，從反式肉桂醇制備通式Ib的環(huán)氧化物。在實施例1中，這些專利具體說明了用間氯過苯甲酸對反式肉桂醇進行氧化，制備通式Ib的環(huán)氧化物。P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399也報導了用間氯過苯甲酸氧化反式肉桂醇。
以工業(yè)規(guī)模使用間氯過苯甲酸是很昂貴的。因此，對于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)通式(A)化合物來說，將優(yōu)選不同的環(huán)氧化試劑。對于單-過氧鄰苯二甲酸的研究顯示，可用該試劑以工業(yè)規(guī)模制備環(huán)氧化物Ib。然而，從鄰苯二甲酸酐和過氧化氫制備單-過氧鄰苯二甲酸是很耗時的。此外，用單-過氧鄰苯二甲酸進行的環(huán)氧化反應生成大量的固體鄰苯二甲酸副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物必須從產(chǎn)物混合物中濾去。這一過濾步驟是耗時的，且生成大量含水的固體廢物。因此，間氯過苯甲酸和單-過氧鄰苯二甲酸不能理想地適用于工業(yè)規(guī)模的反式肉桂醇的環(huán)氧化。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肉桂醇的環(huán)氧化可方便地用過乙酸工業(yè)規(guī)模地進行。過乙酸價格較便宜且為液體，它比為固體的間氯過苯甲酸更易于大規(guī)模處理。此外，由于不需要制備單-過氧鄰苯二甲酸，使用過乙酸可減少制備環(huán)氧化物Ib所需的時間；與用單-過氧鄰苯二甲酸的反應相比，過乙酸還大大減少了由環(huán)氧化反應生成的含水的固體廢物的量。
據(jù)此，本發(fā)明提供一種通式Ia的環(huán)氧化物的制備方法， 該方法包括用過乙酸氧化相應的任選取代的反式肉桂醇。環(huán)氧化物Ia在強酸作用下非常容易分解。商品過乙酸用硫酸穩(wěn)定。因此，過乙酸應當在使用前用適宜的堿(例如乙酸鈉或乙酸鉀)處理；或者可使反應在適宜的固體堿(例如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下方便地進行。優(yōu)選地，該反應以工業(yè)規(guī)模進行。反應優(yōu)選在二氯甲烷中并且在低于約30℃的溫度下進行。
可通過使用適宜的堿，方便地進行通式Ia的環(huán)氧化物與任選取代的酚的反應制得通式IIa的二醇，適宜的堿例如為氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液、氫化鈉或氫化鉀。該反應可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進行，例如在烴類、鹵代烴或直鏈或支鏈醚類溶劑中進行，這些溶劑例如為苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚或二噁烷。反應可在從反應混合物的凝固點至回流溫度之間的任何適宜溫度下進行。反應優(yōu)選在約0～約100℃下進行，更優(yōu)選約20～約50℃。優(yōu)選地，反應可在相轉(zhuǎn)移條件下使用適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑(例如三丁基甲基氯化銨)進行，如在實施例2中所述的。
P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399報導了通過從異丙基醚中重結晶，分離通式II的化合物(

圖1)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過從甲基叔丁基醚(MTBE)中重結晶，可方便地分離通式II的化合物。MTBE價格相對便宜，且與異丁基醚相比不易于形成爆炸性的過氧化物。因此，可優(yōu)選通過從MTBE中重結晶來分離通式II的化合物。
可使用任何適宜的甲硅烷基化試劑(例如一氯叔丁基二甲基甲硅烷、一氯三甲基甲硅烷、一氯叔丁基二苯基甲硅烷、一氯三乙基甲硅烷、一氯三異丙基甲硅烷、連同或不連同一氯三甲基甲硅烷的六甲基二硅烷基胺、或者一氯三苯基甲硅烷)，來保護通式IIa的二醇中的伯羥基，以形成通式IIIa的單保護的化合物，其中P為連接甲硅烷基的保護基團。該反應可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進行，例如在烴類、酯類、鹵代烴或直鏈或支鏈醚類溶劑中進行，這些溶劑例如為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯或二噁烷。反應可在任何適宜的、可選擇性保護伯醇而非仲醇的溫度下進行，條件是該溫度在反應混合物的凝固點之上。反應優(yōu)選在低于-5℃的溫度下進行。更優(yōu)選地，反應在低于-10℃或低于-15℃的溫度下進行。最優(yōu)選地，反應在約-15～約-25℃下進行。其它適宜的甲硅烷基化試劑和反應條件在本領域是公知的，例如參見Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.的《有機合成中的保護基》(“Protecting Groups In OrganicSynthesis”)第二版，1991，紐約，John Wiley & sons，Inc.。
如圖4所說明的，USP 5068433和5391735指出，通式IIb的二醇可被酯化，得到通式IIIb的化合物，其中R2為羧酸的殘基。不幸的是，在這些專利中所公開的條件下，對二醇中的伯醇的保護選擇性很低；同時形成了高達13％的仲醇的酯。在仲醇上的單對硝基苯甲酸酯的形成，直接導致通式VIb的胺的收率的降低。在仲醇上的單對硝基苯甲酸酯的形成，還生成不想要的通式VIb的胺的非對映體，它是胺產(chǎn)物中的污染物。此外，二對硝基苯甲酸酯的形成導致通式VIb的胺的收率降低，并得到在產(chǎn)物胺中作為污染物的二對硝基苯甲酸酯。由于存在這些不希望的污染物，需要對胺產(chǎn)物進行更進一步的提純，這耗時且導致收率的額外降低。因此，USP 5068433和5391735中所公開的方法不能理想地適用于通式VIa的胺的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，可使用甲硅烷基保護基團來以高收率、選擇性地保護通式IIb的二醇中的伯醇。特別地，發(fā)現(xiàn)可用三甲基甲硅烷基來選擇性地保護伯醇。在與伯醇和仲醇的反應中，用一氯三甲基甲硅烷的反應幾乎是完全選擇性的，并且不形成二(三甲基甲硅烷基)醚。結果，與使用以前公知的方法所得到的收率相比，由本發(fā)明方法得到的胺VIIb的收率顯著提高。此外，一氯三甲基甲硅烷價格較對-硝基苯甲酰氯便宜，更易于獲得，并且更易于大規(guī)模處理，因為一氯三甲基甲硅烷是液體，對-硝基苯甲酰氯是固體。
在IIb與一氯三甲基甲硅烷的反應中幾乎未見選擇性的先后。三甲基甲硅烷基被大量地用于醇的衍生，主要是在分析應用中，此時希望的結果是徹底甲硅烷基化。在仲醇在不同環(huán)境下的反應中，已發(fā)現(xiàn)了相當?shù)倪x擇性(例如參見H.J.Schneider，R.Horning，LeibigsAnn.Chem.，1974，1864-1871和E.W.Yankee等，J.Am.Chem.Soc.，1974，5865)。然而，有關伯醇和仲醇的反應的相對速率的信息卻沒有，且文獻中也沒有在仲醇存在下用一氯三甲基甲硅烷選擇性保護伯醇的實例。有報導通過一氯三甲基甲硅烷催化的、用六甲基二硅烷基胺進行的、在仲醇存在下的伯醇的反應實例(J.Cossy，P.Pale，Tet.Lett.1987，6039-6040)，以及通過金屬氯化物催化的、用六甲基二硅烷基胺進行的反應(H.Firouzabadi等，Syn.Comm.，1997，2709-2719)，其中最佳的選擇性為85∶3∶12(伯∶仲∶二醚)。
可在低溫下用甲硅烷基保護基團(優(yōu)選一氯三甲基甲硅烷)來實現(xiàn)伯醇的選擇性保護?，F(xiàn)還確定，可通過下述來防止甲硅烷基保護基團的遷移1)在從通式IIa的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絍a的化合物的全過程中，使通式IIIa的受保護的化合物保持在低溫下，以及2)在短時間內(nèi)進行所需順序的反應(例如小于約5小時，優(yōu)選小于約4小時，約3小時，或者約2小時)。如在實施例6中所說明的，它的實現(xiàn)可方便地通過在一個反應器中進行從通式IIa的二醇向通式IIIa、IVa和Va的化合物的轉(zhuǎn)化，而不用分離通式IIIa、IVa的中間體。
據(jù)此，本發(fā)明提供一種通式IIIa的化合物的制備方法，
其中P為連接甲硅烷基的基團；該方法包括使通式IIa的二醇與適宜的甲硅烷基化試劑反應。
優(yōu)選地，P為三甲基甲硅烷基，甲硅烷基化試劑為一氯三甲基甲硅烷。
優(yōu)選的溶劑包括乙酸乙酯和二氯甲烷。
通式IIIa的醇與磺酸的活性衍生物得到通式IVa的化合物的反應，其中Ra為磺酸的殘基，可使用任何適宜的磺?；噭﹣磉M行，適宜的磺?；噭├鐬榛酋｛u，特別是磺酰氯(例如對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、(C1～C6)烷基磺酰氯、或三氟甲基磺酰氯)。優(yōu)選的磺酸的活性衍生物為甲磺酰氯。該反應可方便地在適宜的堿(例如三乙胺或吡啶)存在下進行。該反應可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進行，例如在烴類、鹵代烴、有機酯類、或直鏈或支鏈醚類溶劑中進行，這些溶劑例如為苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或二噁烷。反應優(yōu)選在乙酸乙酯中進行。反應可在高于反應混合物凝固點的任何溫度下進行。優(yōu)選地，反應在低于-5℃下進行。更優(yōu)選地，反應在低于-10℃或低于-15℃的溫度下進行。最優(yōu)選地，反應在約-15～約-25℃下進行。其它適宜的磺酸的活性衍生物和反應條件在本領域是公知的，例如參見Jerry March的《高等有機化學》(“Advanced OrganicChemistry”)第四版，1992，紐約，John Wiley & sons，Inc.，352-356。
可使用任何適宜的催化劑，例如酸(如鹽酸)或氟離子源(如四丁基氟化銨)，從通式IVa的化合物中除去甲硅烷基P，得到通式Va的醇。該反應可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進行，例如在烴類、鹵代烴、有機酯類、或直鏈或支鏈醚類溶劑中進行，這些溶劑例如為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃或二噁烷。反應優(yōu)選在乙酸乙酯中進行。反應可在高于反應混合物凝固點的任何溫度下進行。優(yōu)選地，反應在約-78～約100℃下進行。更優(yōu)選地，反應在約-50～約50℃下進行。最優(yōu)選地，反應在約-25～約25℃下進行。
可在任何適宜的堿，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，使通式Va的醇反應得到通式VIa的環(huán)氧化物。該反應可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進行，例如在烴類、鹵代烴、或直鏈或支鏈醚類溶劑中進行，這些溶劑例如為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選地，反應在甲苯和水的混合物中，在適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑(例如三丁基甲基氯化銨)存在下，于相轉(zhuǎn)移條件下進行。反應可在高于反應混合物的凝固點且低于回流溫度的任何溫度下進行。優(yōu)選地，反應在約-78～約100℃下進行。更優(yōu)選地，反應在約-50～約50℃下進行。最優(yōu)選地，反應在約15～約30℃下進行。
如圖4所說明的，USP 5068433和5391735指出，在含水有機溶劑如二噁烷或二甲基甲酰胺中，通過用適宜的堿處理，可將通式IVb的化合物轉(zhuǎn)化為通式Vb的環(huán)氧化物(參見其中的第4欄，第19～27行和實施例5)。P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399也公開了在二噁烷中通過用氫氧化鈉處理，將通式IVb的具體化合物轉(zhuǎn)化為相應的通式Vb的環(huán)氧化物(參見第1397頁)。
當大規(guī)模進行時(大約165千克)，該反應較慢(18小時)，由于二噁烷的沸點較高且凝固點較高(mp 11.8℃)，因此除去它很困難。因此蒸餾可能需要1天或2天，在蒸餾過程中存在二噁烷凝固在設備中的危險，導致?lián)p壞冷凝器。此外，二噁烷為致癌物且有毒。
如圖2所說明的，以及由下面的實施例6所顯示的，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在相轉(zhuǎn)移條件下，在甲苯和水的混合物中，可將通式Va的化合物轉(zhuǎn)化為通式VIa的環(huán)氧化物。該反應可在約45分鐘內(nèi)大規(guī)模地進行，且甲苯可很容易地從產(chǎn)物混合物中除去。據(jù)此，本發(fā)明提供一種通式VIa的化合物的制備方法，
其中R、R1、n和n1如這里所定義；該方法包括在相轉(zhuǎn)移條件下用適宜的堿處理相應的通式Va的化合物， 其中Ra為磺酸的殘基。優(yōu)選地，該反應在約0℃至約反應混合物的回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)進行。更優(yōu)選地，該反應在約15～約35℃下進行。
通式VIa的環(huán)氧化物與氨得到通式VIIa的胺的反應，可在任何適宜的氨源如氨水或氫氧化銨存在下進行。反應可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進行，例如在烴類、鹵代烴、脂族醇或直鏈或支鏈醚類溶劑中進行，這些溶劑例如為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺。優(yōu)選地，如實施例7所述的，該反應用氫氧化銨作為氨源，在甲醇中進行。反應可在反應混合物的回流溫度或低于回流溫度的任何溫度進行。優(yōu)選地，反應在約-50～約100℃下進行。更優(yōu)選地，反應在約0～約80℃下進行。最優(yōu)選地，反應在約20～約50℃下進行。
可方便地用通式為HOOCCH2L的羧酸的活性衍生物，使通式VIIa的胺反應，得到相應的通式VIIIa的酰胺，其中L為適宜的離去基團。適宜的離去基團在本領域是公知的，包括鹵化物(如溴、氯或碘化物)、磺酰酯(例如4-甲苯磺酰氧，甲基磺酰氧，三氟甲基磺酰氧，(C1～C6)烷基磺酰氧，或苯基磺酰氧，其中苯基可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、(C1～C6)烷基、硝基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲基和氰基的取代基所取代)。優(yōu)選的羧酸為氯代乙酰氯。
該反應可方便地在適宜的堿(例如三乙胺或吡啶)存在下進行。反應可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進行，例如在烴類、鹵代烴、有機酯、或直鏈或支鏈醚類溶劑中進行，這些溶劑例如為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙醚、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選地，反應在碳酸二甲酯或二氯甲烷中進行。反應可在高于反應混合物的凝固點的任何溫度下進行。優(yōu)選地，反應在低于50℃下進行。更優(yōu)選地，反應在低于25℃或低于15℃的溫度下進行。最優(yōu)選地，反應在約0～約10℃下進行。
可方便地在適宜的堿(例如氫化鈉、氫化鉀、或叔丁醇鉀)存在下，使通式VIIIa的化合物反應，形成通式IXa的嗎啉酮。反應可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進行，例如在烴類、鹵代烴、脂族醇或直鏈或支鏈醚類溶劑中進行，這些溶劑例如為苯、甲苯、二氯甲烷、乙醚、異丙醇、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選地，如實施例9所述，該反應用叔丁醇鉀作為堿，在異丙醇中進行。反應可在反應混合物的凝固點之上、其回流溫度或低于回流溫度的任何溫度下進行。優(yōu)選地，反應在約-78～約100℃下進行。更優(yōu)選地，反應在約-25～約50℃下進行。最優(yōu)選地，反應在約0～約30℃下進行。
可方便地在適宜的還原劑(例如硼烷、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、氫化二異丙基鋁、或氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉)存在下，使通式IXa的嗎啉酮還原，形成通式(A)的化合物，其中R2和R4是亞乙基。反應可在任何適宜的溶劑或溶劑混合物中進行，例如在烴類、或直鏈或支鏈醚類溶劑中進行，這些溶劑例如為苯、甲苯、乙醚或四氫呋喃。反應可在反應混合物的凝固點之上、其回流溫度或低于回流溫度的任何溫度下進行。優(yōu)選地，反應在約-78～約100℃下進行。更優(yōu)選地，反應在低于50℃或低于10℃的溫度下進行。最優(yōu)選地，反應在約-20～約5℃下進行。
P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399第1399頁指出，通過向嗎啉酮的溶液中加入含2.96當量的REDAL(氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉)的甲苯溶液，可將通式IX的嗎啉酮(圖1)還原為相應的嗎啉(Reboxetine)。
當大規(guī)模(約25千克嗎啉酮)進行該反應時，通常有0.6～1％的下述雜質(zhì)污染反應產(chǎn)物 為使通式(A)的最終藥物產(chǎn)物在某些國家符合管理要求，該雜質(zhì)在最終產(chǎn)物中的濃度必須小于0.1％。除去該雜質(zhì)是很困難的，但在pH值約為5.2下，可使用受控pH萃取法實現(xiàn)這一目的。然而在該萃取過程中，通常損失20～30％的通式(A)化合物，且不容易回收。
現(xiàn)已確定，通過將嗎啉酮IXa的溶液加入到含過量(例如約5當量)氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的溶液中，可顯著降低由還原導致的雜質(zhì)的量。使用該方法，已發(fā)現(xiàn)該反應可直接生成含小于0.1％雜質(zhì)的Reboxetine游離堿。不用進行受控的pH萃取，可直接使用該物質(zhì)。這減少了加工時間，并消除了20～30％的產(chǎn)物損失。
發(fā)現(xiàn)使用小于5當量的還原劑將降低反應的收率。因此優(yōu)選地，使用至少約4當量的氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉或者其它適宜的還原劑進行還原。更優(yōu)選地，使用至少約5當量適宜的還原劑(例如至少約5～約10當量的氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉)來進行還原。還原劑優(yōu)選不是氫化鋁鋰。
據(jù)此，本發(fā)明提供一種下述通式的化合物的制備方法，
其中R、R1、n和n1如這里所定義；該方法包括向含至少4當量的適宜還原劑的溶液中加入相應的通式IXa的化合物。
本發(fā)明還提供通式IIIa的化合物 其中R、R1、n和n1如上述對通式(A)化合物中相應基團所定義的值、具體值或優(yōu)選值，P為適宜的甲硅烷基保護基團(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基)。優(yōu)選地，通式IIIa的化合物為通式III的化合物。
本發(fā)明還提供通式IVa的化合物 其中R、R1、n和n1如上述對通式(A)化合物中相應基團所定義的值、具體值或優(yōu)選值，P為適宜的甲硅烷基保護基團(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基)；Ra為磺酸的殘基(例如對甲苯磺?；?，苯磺?；?，甲磺酰基，乙磺?；?，或三氟甲磺?；?。優(yōu)選地，通式IVa的化合物為通式IV的化合物。
本發(fā)明還提供通式Va的化合物 其中R、R1、n和n1如上述對通式(A)化合物中相應基團所定義的值、具體值或優(yōu)選值；Ra為磺酸的殘基(例如對甲苯磺?；交酋；谆酋；一酋；?，或三氟甲磺?；?。優(yōu)選地，通式Va的化合物為通式V的化合物。
如圖1所說明的，本發(fā)明還優(yōu)選提供通式VII的化合物的制備方法， 該方法包括a)使任選地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式I的中間體環(huán)氧化物 b)使該環(huán)氧化物與任選地取代的酚反應，得到通式II的二醇
c)使該二醇與甲硅烷基化試劑反應，得到通式III的醇 d)使通式III的醇與甲磺酸的活性衍生物反應，得到通式IV的化合物 e)從通式IV的化合物中除去三甲基甲硅烷基，得到通式V的醇 f)置換磺酰氧基，得到通式VI的環(huán)氧化物 以及
g)使該環(huán)氧化物與氨反應，得到通式VII的化合物?？煞奖愕赝ㄟ^轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽而分離出所得的通式VII的化合物，例如，如實施例7所述。
上述通式VII的化合物的制備方法可選擇性地進一步包括h)使通式VII的化合物與氯代乙酰氯反應，得到通式VIII的酰胺 i)使通式VIII的化合物反應，得到通式IX的化合物 以及j)還原通式IX的化合物，得到相應的下述通式的嗎啉化合物 通過下述非限定性的實施例對本發(fā)明作進一步詳述，其中除非另加說明a)用Buchi熔點儀，在開口毛細管中測定熔點，該熔點未校正；b)在Bruker AMX400上記錄NMR光譜數(shù)據(jù)，觀察1H時在400.13MHz下操作，觀察13C時在100.62MHz下操作；樣品溶解于CDCl3中，并以其作內(nèi)參比(1Hδ＝7.26；13Cδ＝77.0)；
c)在Fisons Trio 2000單四極板光譜儀上獲取質(zhì)譜數(shù)據(jù)，它以電子碰撞(EI)或化學電離(CI)方式操作；對CI來說掃描范圍為110～600amu，對EI來說掃描范圍為45～600amu；源溫度(sourcetemperature)為150℃，電子倍增器400V，電子能量-70eV；用氨作為試劑氣體進行化學電離，并將源壓力(source pressure)調(diào)節(jié)至1.4×10-4mTorr；d)用Perkin Elmer HPLC(系列200泵，235C二極管陣列檢測器)對反應進行常規(guī)監(jiān)測，使用Nucleosil-100C-18柱，水和乙腈的混合物作為淋洗液，加入或不加入三氟乙酸；在215nm處檢測肉桂醇向環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)化，所有其它的均在275nm處；e)試劑和溶劑均為商品，使用時未加提純；f)反應在氮氣下進行；以及g)用Analtech單面硅膠板(250μ，Cat.no.02521)進行薄層色譜分析(TLC)。
實施例實施例1(2RS，3RS)-2，3-環(huán)氧基-3-苯基丙醇(I)將碳酸鈉(224g)和反式肉桂醇(200.0g)與2L二氯甲烷混合。在燒瓶的有蒸氣部分保持緩慢的氮氣吹掃，并用冷水浴將混合物冷卻至15～20℃。經(jīng)3小時加入過乙酸溶液(35％，381.2ml)，保持內(nèi)部溫度低于25℃。過乙酸溶液加完后，再將混合物攪拌2～3小時，直至HPLC分析顯示反應完成為止。用冰浴將混合物冷卻至10℃，然后經(jīng)90分鐘緩慢地向其中加入亞硫酸鈉(160g)在1200ml水中的溶液，保持溫度低于30℃。進行相分離并用二氯甲烷(200ml)萃取水相，得到標題化合物的溶液。
實施例2(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙醇(II)混合水(800ml)、氫氧化鈉(50％，83.1ml)、三丁基甲基氯化銨(75％，27.5ml)和2-乙氧基苯酚(306.72g)，并在20～25℃下攪拌。加入實施例1得到的2，3-環(huán)氧基-3-苯基丙醇的二氯甲烷溶液，將兩相混合物攪拌并加熱至內(nèi)部溫度40℃。在大氣壓力下經(jīng)3～4小時蒸餾二氯甲烷。當已除去二氯甲烷時，使內(nèi)部溫度升高至60℃，持續(xù)2小時。將混合物冷卻至低于30℃，加入甲苯(1200ml)，然后將混合物攪拌5分鐘。進行相分離并用甲苯(800ml)萃取水相?；旌霞妆饺芤海⒃诖蠹s25℃下用1N NaOH(2×400ml)以及水(400ml)洗滌。保持內(nèi)部溫度為40～50℃，在部分真空下對甲苯溶液進行濃縮。將殘余的油溶解在甲基叔丁基醚(760ml)中，并用氟化鉀分析確定水含量小于0.1％。在20～25℃下將標題化合物的晶種加入到溶液中，攪拌1小時，然后冷卻至0℃，保持2小時。過濾所得的固體，用甲基叔丁基醚(2×200ml，冷卻至-15℃)洗滌，并在真空下干燥，得到256.1g標題化合物(從肉桂醇的轉(zhuǎn)化率為60.5％)。
實施例3(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基-1-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷(III)將實施例2得到的3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙醇(1.44g，5mmol)和三乙胺(0.77ml，5.5mmol)溶解在乙酸乙酯(15ml)中，并冷卻至-17℃。經(jīng)10分鐘向其中加入溶解在5ml乙酸乙酯中的一氯三甲基甲硅烷(0.64ml，5.0mmol)，保持溫度低于-15℃，在該加料過程中形成白色沉淀。將該混合物在低于-15℃的溫度下攪拌15分鐘，并加入20ml戊烷。過濾除去固體并在真空下濃縮濾液，得到渾濁的油狀物。用4∶1的庚烷-乙酸乙酯作淋洗液，將該油狀物在二氧化硅(230～400目)上進行色譜純化。對含產(chǎn)物的級分進行濃縮，得到澄清無色油狀物形式的標題化合物1.80g(88.5％)；1H NMR(400.13MHZ，CDCl3)d 0.09(s，9H)，1.47(t，J＝6.8Hz，3H)，2.82(d，J＝5.2，1H)，3.80(m，3H)，4.0-4.11(m，4H)，5.08(d，J＝6.0，1H)，6.76(m，2H)，6.85(m，2H)，7.2-7.45(m，5H)；13C NMR(100.62MHZ，CDCl3)d 0.0，15.54，63.34，65.06，75.22，83.71，114.28，118.60，121.51，122.95，127.84，128.49，128.84，138.93，148.34，150.40；MS(ei)m/e 360；
實施例4(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基-1-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷(IV)將實施例2得到的3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙醇(1.44g，5mmol)和三乙胺(0.77ml，5.5mmol)溶解在乙酸乙酯(15ml)中，并冷卻至-17℃。經(jīng)10分鐘向其中加入溶解在5ml乙酸乙酯中的一氯三甲基甲硅烷(0.64ml，5.0mmol)，保持溫度低于-15℃。在該加料過程中形成白色沉淀。將該混合物在低于-15℃的溫度下攪拌15分鐘。加入三乙胺(0.8ml，5.7mmol)，隨后加入溶解在5ml乙酸乙酯中的甲磺酰氯(0.46ml，6.0mmol)，保持溫度低于-15℃。將該混合物在低于-15℃下攪拌15分鐘。加入戊烷(20ml)，并通過過濾除去固體。在真空下對濾液進行濃縮，得到渾濁的油狀物。用4∶1的庚烷-乙酸乙酯作淋洗液，將該油狀物在二氧化硅(230～400目)上進行色譜純化。對含產(chǎn)物的級分進行濃縮，得到油狀物形式的標題化合物2.00g(91.2％)，該化合物靜置即固化；熔點80～82.5℃；1H NMR(400.13MHZ，CDCl3)d 0.17(s，9H)，1.50(t，J＝6.8Hz，3H)，3.06(s，3H)，3.77(dd，J＝11，6，1H)，4.00(dd，J＝11，6，1H)，4.10，(q，J＝6.8，2H)，5.07，(m，1H)，5.51(d，J＝4.4，1H)，6.75(m，2H)，6.91(m，2H)，7.2-7.49(m，5H)；13C NMR(100.62MHZ，CDCl3)d 0.0，15.66，38.87，61.57，64.88，79.90，85.20，113.97，116.99，121.32，122.79，128.26，129.09，129.14，136.75，147.72，149.95；MS(ei)m/e 438。
實施例5(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基-1-丙醇(V)將實施例2得到的3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙醇(0.288g，1mmol)和三乙胺(0.15ml，1.1mmol)溶解在乙酸乙酯(5ml)中，并冷卻至-17℃。經(jīng)10分鐘向其中加入溶解在2ml乙酸乙酯中的一氯三甲基甲硅烷(0.13ml，1.0mmol)，保持溫度低于-15℃。在該加料過程中形成白色沉淀。將該混合物在低于-15℃下攪拌15分鐘。加入三乙胺(0.15ml，1.1mmol)，隨后加入溶解在2ml乙酸乙酯中的甲磺酰氯(0.085ml，1.1mmol)，保持溫度低于-15℃。將該混合物在低于-15℃下攪拌1 5分鐘。加入鹽酸(2N，2ml)并將混合物溫熱至20～25℃，攪拌30分鐘。進行相分離，用飽和氯化鈉水溶液(5ml)洗滌有機相，并經(jīng)硫酸鈉干燥。對溶液進行蒸發(fā)，得到0.377g油狀物。用1∶1的己烷乙酸乙酯作淋洗液，將該油狀物在二氧化硅(230～400目)上進行色譜純化。對含產(chǎn)物的級分進行濃縮，得到油狀物形式的標題化合物0.33g(91％)，該化合物靜置即固化；熔點83～86℃；1H NMR(400.13MHZ，CDCl3)d 1.66(t，J＝8.2Hz，3H)，2.85(s，3H)，4.14-4.35(m，4H)，5.12(m，1H)，5.52(d，J＝6.1Hz)，6.8-7.15(m，4H)，7.5-7.7(m，5H)；13C NMR(100.62MHZ，CDCl3)d 14.73，37.80，62.19，64.27，81.40，84.04，112.88，117.19，120.67，122.86，127.40，128.77，128.86，137.02，146.40，149.30；MS(ei)m/e 366。
實施例6(2RS，3RS)-1，2-環(huán)氧基-3-(2-乙氧基苯氧基)-3-苯基丙烷(VI)將實施例2得到的3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基-1-丙醇(28.8g)和三乙胺(16.7ml)溶解在乙酸乙酯(170ml)中，并冷卻至-20～-15℃。向其中加入溶解在20ml乙酸乙酯中的一氯三甲基甲硅烷(13.2ml)溶液，保持反應溫度為-20～-15℃。加料完成后，將混合物在-20～-15℃下攪拌5分鐘。
向溶液中加入甲磺酰氯(9.3ml)，保持溫度為-20～-15℃。然后加入三乙胺(16.7ml)，同樣保持溫度為-20～-15℃。加完三乙胺后攪拌混合物15分鐘。
向反應混合物中加入濃鹽酸(8.3ml)和水(92ml)的溶液。將混合物溫熱至15～25℃并攪拌45分鐘。用TLC監(jiān)測反應。進行相分離，用碳酸氫鈉(5g)在45ml水中的溶液洗滌有機相，然后用12.5g氯化鈉和37.5ml水的溶液洗滌有機相。在真空下濃縮有機相，得到油狀物。加入甲苯(200ml)，然后對溶液進行濃縮，得到油狀物，將該油狀物再次溶解在200ml甲苯中。
向該甲苯溶液中加入氫氧化鈉溶液(50％，36g)、水(60ml)和三丁基甲基氯化銨(70％，2.5g)。向混合物中充入氮氣，在20～25℃下以高速率攪拌45分鐘，用HPLC分析。進行相分離，并使油狀的黃色界面保持在有機相中。用甲苯(50ml)萃取水相并將甲苯溶液混合。用飽和氯化鈉溶液(50ml，12.5g氯化鈉和37.5ml水)洗滌甲苯溶液。在真空下將甲苯溶液濃縮至60ml(浴溫40℃)。加入甲醇(300ml)，在真空下將溶液濃縮至60ml。加入甲醇(300ml)并再次將混合物濃縮至60ml，得到標題化合物的溶液。
實施例7(2RS，3RS)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙胺(VII)向?qū)嵤├?得到的甲醇溶液中加入270ml甲醇和300ml氫氧化銨。將混合物在密閉容器中攪拌并加熱至40℃，保持3小時。3小時后使反應冷卻并用HPLC進行分析。加入二氯甲烷(223ml)并攪拌混合物，然后靜置。進行相分離并用二氯甲烷(2×100ml)萃取水相?；旌嫌袡C層并在真空下蒸餾至體積為300ml。將二氯甲烷(180ml)再加回到溶液中。用250ml水洗滌二氯甲烷溶液。用100ml二氯甲烷萃取水，然后混合二氯甲烷溶液。
向混合的二氯甲烷溶液中加入250ml水和10ml濃鹽酸的溶液。通過加入更多的HCl使pH值調(diào)至2以下。攪拌混合物然后靜置。進行相分離并用250ml水萃取有機相?；旌纤嗖⒂?6ml二氯甲烷洗滌。
向水相中加入二氯甲烷(144ml)，并用50％的NaOH水溶液(約10gr)將pH值調(diào)節(jié)至大于12。進行相分離并用72ml二氯甲烷萃取水相。混合有機相并蒸餾至體積為200ml。加入異丙醇(200ml)并將混合物蒸餾至體積為200ml。加入異丙醇(200ml)并再次將溶液蒸餾至體積為200ml。加入甲磺酸(7.9g)并將混合物在20～25℃下攪拌2小時。將所得的漿液冷卻至0～5℃并攪拌60分鐘。對固體進行過濾并用100ml異丙醇洗滌。將所得固體在60℃的真空烘箱中干燥，得到甲磺酸鹽形式的標題化合物24.5g(從3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基-1-丙醇出發(fā)的總轉(zhuǎn)化率為64％)。
實施例8(2RS，3SR)-N-氯乙?；?3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙胺(VIII)
攪拌(2RS，3RS)-1，2-環(huán)氧基-3-(2-乙氧基苯氧基)-3-苯基丙烷(47.7g)和碳酸二甲酯(700ml)，形成白色漿液。加入三乙胺(52ml)并用冰水浴將混合物冷卻至6～10℃。經(jīng)30分鐘加入氯代乙酰氯(13.8ml)在碳酸二甲酯(50ml)中的溶液，保持溫度在4～10℃。攪拌混合物1小時。用500ml水，然后用500ml 3％的氯化鈉水溶液洗滌混合物。40℃、真空下對有機層進行濃縮，得到深色的油狀物。加入異丙醇(500ml)并再次對混合物進行濃縮，以除去任何殘留的碳酸二甲酯，得到標題化合物。
實施例9(2RS，3RS)-2-[α-(2-乙氧基苯氧基)芐基]嗎啉-5-酮(IX)將實施例8得到的產(chǎn)物與200ml異丙醇一起攪拌，形成漿液。制備異丙醇(305ml)和叔丁醇鉀(30.6g)的溶液。將該溶液加入到異丙醇漿液中，用冰浴使反應溫度保持在20～23℃。將混合物在20～25℃下攪拌1小時。通過加入1N HCl(約210ml)將混合物的pH值調(diào)節(jié)至6.4。真空下蒸發(fā)混合物至油狀物。向殘余物中加入水(170ml)和甲苯(150ml)，并將混合物攪拌5分鐘。用100ml甲苯萃取水層?；旌霞妆捷腿∥?，并用100ml 1N HCl和100ml 10％的氯化鈉溶液洗滌。將甲苯溶液蒸發(fā)至油狀物，并將殘余物再次溶解在240ml甲苯中，得到標題化合物的溶液。
實施例10(2RS，3RS)-2-[α-(2-乙氧基苯氧基)芐基]嗎啉(Reboxetine)用187ml甲苯稀釋雙二氫鋁鈉(vitride)的甲苯溶液(65％，187ml)，然后將溶液冷卻至低于5℃。經(jīng)1小時加入實施例9得到的甲苯溶液，保持溫度低于5℃。該物料加完后將混合物攪拌15分鐘。向60g 50％的氫氧化鈉溶液中加入足夠量的水至體積為350ml，將該溶液加入到上述混合物中，保持溫度低于55℃。加完后在55℃下攪拌兩相混合物15分鐘。用5％的碳酸鈉溶液(3×170ml)洗滌甲苯相。向甲苯溶液中加入水，并加入1N HCl使pH值為3.11。用480ml甲苯萃取水相。向水溶液中加入甲苯(480ml)，并用50％的氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)至12以上。用240ml甲苯萃取水相。將兩個甲苯溶液混合，然后用碳酸鈉溶液(5％，175ml)和水(175ml)洗滌。蒸發(fā)掉甲苯，得到32g游離堿形式的標題化合物。
實施例11(2RS，3RS)-2-[α-(2-乙氧基苯氧基)芐基]嗎啉甲磺酸鹽將實施例10得到的油狀物溶解在122ml丙酮中，并與2g活性炭(例如Darco G-60，Calgon Carbon Corporation；或者Norit，AmericanNorit Corporation)和2g塞利特硅藻土(celite)一起在20～25℃下攪拌1小時。對混合物進行過濾，將濾液的體積調(diào)節(jié)至320ml。將溶液冷卻至0℃并加入甲磺酸(5.1ml)。將混合物在0℃下攪拌70分鐘，然后過濾。用100ml丙酮洗滌固體，并在氮氣下進行干燥，得到30.08g白色固體。將固體在200ml丙酮中制成漿液并在50℃下攪拌2小時。將漿液冷卻至0℃，保持30分鐘并過濾。在氮氣下干燥固體，得到27.72g標題化合物(從3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙胺出發(fā)的總轉(zhuǎn)化率為54.3％)。
這里提及的所有出版物、專利及專利文獻以及U.S.臨時申請60/114092的全部公開內(nèi)容，均引入本文作為參考，就像它們單獨引入作為參考一樣。已經(jīng)參考各種具體和優(yōu)選的實施方案和技術對本發(fā)明作了詳細的說明。然而應當理解的是，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可作出多種變形和改進。
權利要求
1.一種制備下述通式化合物的方法， 其中n和n1獨立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基團R和R1為氫；鹵素；鹵代C1～C6烷基；羥基；C1～C6烷氧基；任選地取代的C1～C6烷基；任選地取代的芳基-C1～C6烷基；任選地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6獨立地表示氫或C1～C6烷基，或者兩個相鄰的R基團或兩個相鄰的R1基團一起形成-O-CH2-O-基團；該方法包括向含有至少4當量適宜的還原劑的溶液中加入相應的通式IXa的化合物
2.權利要求1的方法，其中還原劑為硼烷、氫化二異丁基鋁、氫化二異丙基鋁或氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了由通式(IXa)的化合物制備如下化合物的方法。
文檔編號C07D301/14GK1532194SQ200410032369
公開日2004年9月29日 申請日期1999年12月23日 優(yōu)先權日1998年12月29日
發(fā)明者K·E·赫尼伽, S·E·曼茨尼, K·D·麥斯托, K E 赫尼伽, 曼茨尼, 麥斯托 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司