專利名稱：白細胞三烯拮抗物-二芳基5，6-稠雜環(huán)酸的制作方法
專利說明 白細胞三烯由局部作用的激素組成，產(chǎn)生于活性組織中的花生四烯酸。主要的白細胞三烯是白細胞三烯B4(簡稱LTB4)、LTC4、LTD4和LTE4。這些白細胞三烯的生物合成開始是5-脂肪氧合酶作用于花生四烯酸，產(chǎn)生稱為白細胞三烯A4(LTA4)的環(huán)氧化物，再通過后續(xù)酶催化過程轉(zhuǎn)化成其他的白細胞三烯。白細胞三烯的生物合成和代謝作用的進一步的細節(jié)見《白細胞三烯和脂肪氧合酶》(Leukotrienes and Lipoxygenases)。J.Rokach，Elsevier，Amsterdam(1989)白細胞三烯在活性組織中的作用和它們對各種病狀的影響也公開在Rokach的書中。
U.S.4，957，932(Young等人)披露了作為白細胞三烯拮抗物和白細胞三烯生物合成的抑制劑的式1化合物。本發(fā)明的化合物不同于Young的化合物，主要是在結(jié)構(gòu)左側(cè)具有不同的雜環(huán)。在EP 367，235中，F(xiàn)ujikawa描述了噻吩并[2，3-b]-吡啶2，但是其連接點和主要取代基的性質(zhì)不同于本發(fā)明的化合物。在U.S.4，794，188中，Musser等人描述了化合物3，作為脂肪氧合酶抑制劑，其具有消炎和抗過敏活性但是主要因為Ar1和本發(fā)明的HETA基團不同，所以化合物3不同于本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明的化合物是新穎的。

Fujikawa EP 367，235 3.Ar1-X-Ar-Z-(R)n′ Musser等人 U.S.P.4，794，188 本發(fā)明涉及具有白細胞三烯拮抗物活性的5，6-稠雜環(huán)酸，制備它們的方法以及在哺乳動物(特別是人體)中利用這些化合物的方法和藥物制劑。
因為其作為白細胞三烯拮抗物的活性，本發(fā)明的化合物可以用作治氣喘藥、抗過敏劑、消炎劑和細胞保護劑。它們也用于治療咽峽炎、大腦性痙攣、腎小球性腎炎、肝炎、內(nèi)毒素血癥、眼色素層炎和同種移植物排斥。
本發(fā)明的化合物最好用式Ⅰ表示;
其中 R1是H或R2; R2是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3、-CH2F、-CHF2、Ph(R26)2、CH2Ph(R26)2、或CH2CH2Ph(R26)2或者是連在相同的原子上的兩個R2，可形成不多于8個原子的環(huán)，包含碳原子和至多2個雜原子(雜原子選自O(shè)、S和N); R3是H或R2; R4是R3、鹵素、-NO2、-CN、-OR3、-SR2、N(R3)2、NR3COR7、S(O)R2或S(O)2R2; CR3R22可以是一標準氨基酸的殘基; R5是H、鹵素、-NO2、-N3、-CN、-SR2、-S(O)R2、S(O)2R2、-N(R3)2、-OR3、-COR3或低級烷基; R6是-(CH2)s-C(R7)2-(CH2)s-R8或-CH2CON(R20)2; R7是H或低級烷基; R8是A)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其含有3-12個環(huán)中碳原子、1個或2個選自N、S和O的環(huán)中雜原子，雜環(huán)基中的每個環(huán)有5或6個原子，或B)W-R9基; R9含有不多于21個碳原子，是(1)烴基或(2)有機無環(huán)或在環(huán)上含不多于1個雜原子的單環(huán)羧酸的?；? R10是-SR11、-OR15或-N(R12)2; R11是低級烷基、-COR14、Ph(R26)2、CH2Ph(R26)2或CH2CH2Ph(R26)2; R12是H、R11或連在相同N上兩個R12基團，可以構(gòu)成5或6元飽和環(huán)，其中含碳原子和至多2個選自O(shè)、S和N的雜原子; R13低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3、Ph(R26)2、CH2Ph(R26)2或CH2CH2Ph(R26)2; R14是H或R13; R15是H和R11; R16是H、低級烷基或OH; R17低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、Ph(R26)2、CH2Ph(R26)2或CH2CH2Ph(R26)2; R18是R13; R19是H、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3、Ph、CH2Ph或CH2CH2Ph; R20是H、低級烷基、Ph(R26)2、CH2Ph(R26)2或CH2CH2Ph(R26)2或連到相同的N上的兩個R20，可形成5或6元飽和環(huán)，其中包含碳原子和至多兩個選自O(shè)、S和N的雜原子; R21是H或R17; R22是R4、CHR7OR3或CHR7SR2; R23、R24和R25分別是H、低級烷基、-CN、-CF3、COR3、CO2R7、CON(R20)2、OR3、SR2、S(O)R2、S(O)2R2、N(R12)2、鹵素或一個電子對; R26是H、低級烷基、-SR27、-OR28、-N(R28)2、-CO2R7、CON(R28)2、-COR7、-CN、CF3、NO2、SCF3或鹵素; R27是低級烷基、苯基或芐基; R28是R27、H或-COR7或連在相同N上的兩個R28，可形成5或6元飽和環(huán)，其中包含碳原子和至多兩個選自O(shè)、S和N的雜原子; m和m'分別是0-8; p和p'分別是0-8; m+p是1-10，這時X2是O、S、S(O)、或S(O)2、Z1是一個鍵 Z1為HET(R23R24R25)時，m+p是0-10; X2為CR3R16時，m+p是0-10; X3為O、S、S(O)、或S(O)2、Z2是一個鍵時，m'+p'是1-10; Z2為HET(R23R24R25)時，m'+p'是0-10; X3為CR3R16時，m'+p'是0-10; S是0-3; Q1是四唑-5-基、-CO2R3、-CO2R6、-CONHS(O)2R13、-CN、-CON(R20)2、NR21S(O)2R13、-NR21CON(R20)2、-NR21COR14、OCON(R20)2、-COR19、-S(O)R18、-S(O)2R18、-S(O)2N(R20)2、-NO2、NR21CO2R17、-C(N(R12)2)＝NR21、-C(R19)＝NOH、或C(R3)2OH;或如果Q1是CO2H和R22是-OH、-SH、CHR7OH或-NHR3，那么Q1和R22和它們相連的碳原子通過失水作用可以形成一個雜環(huán); Q2是H、OR15、低級烷基、鹵素或Q1; W是O、S或NR3; X1是O、S、S(O)、S(O)2、＝NR3、-C(R3)2-或一個鍵; X2和X3分別是O、S、S(O)、S(O)2、CR3R16或一個鍵; Y是-CR3＝CR3、-C(R3)2-X1-、-X1-C(R3)2-、-C(R3)2-X1-C(R3)2-、C≡C-、-CO-、-NR3CO-、-CONR3-、O、S或NR3; Z1和Z2分別是HET(R23R24R25)或一個鍵; HET是苯、吡啶、呋喃、噻吩或1，2，5-噻二唑的雙基; HETA是HE1或HE2， HE1是
HE2是
A和A1分別是N或CR5; B是O、S或S(O); D是N或CR4; E是CR4，這時D為CR4; D為N時，E是CR3; 或它們的藥物可接受的鹽。
優(yōu)選的式Ⅰ的化合物是那些式Ⅰa的化合物
其中 B是S或O; R4是H、鹵素、CN、CF3、或S(O)2R2、 R5是H或鹵素; m和m'分別是1-6; P'是0或1; Q1是CO2R3、CO2R6、-CONHS(O)2R13、四唑-5-基或C(R3)2OH; Q2是C(R3)2OR3、鹵素或低級烷基; X2是S或O; Y是-CH＝CH-、-CH2-O-、-CH2-CH2-、-C≡C-、或-CH(CH2)CH-; Z2是HET(R23R24) HET是苯或噻吩的雙基; 其余取代基定義如式Ⅰ。
最優(yōu)選的式Ⅰ的化合物用式Ⅰb表示
其中 R3是H、低級烷基或在連在相同碳上的兩個R3可形成3-6元環(huán)，含有或不含有一個氧或一個硫; R4是H、鹵素、-CN、CF3或-S(O)2R2; R23和R24分別是H、鹵素或低級烷基; m和m'分別是1-5; P'是0或1; Q1是-CO2R3、四唑-5-基或-CONHS(O)2R13;和 Q2是H、C(R3)2OH或OR15。
以下縮寫有限定的含義 AC＝乙酰基 AIBN＝2.2′-偶氮二異丁腈 Bn＝芐基 DHP＝2.3-二氫-4H-吡喃 DIBAL＝二異丁基氫化鋁 DIPHOS＝1，2-雙(二苯膦)乙烷 DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲基亞砜 Et3N＝三乙胺 Fur＝呋喃二基 KHMDS＝六甲基二硅氮烷鉀 LDA＝二異丙基氨化鋰 MCPBA＝間氯過苯甲酸 MS＝甲磺?；? MsO＝甲磺酸(酯)鹽 NBS＝N-溴琥珀酰亞胺 NCS＝N-氯琥珀酰亞胺 NSAID＝非甾族的消炎藥 PCC＝氯鉻酸吡啶鎓 PDC＝重鉻酸吡啶鎓 Ph＝苯基 Phe＝苯二基 PPTS＝對-甲苯磺酸吡啶鎓 PTSA＝對-甲苯磺酸 Pye＝吡啶二基 r.t.＝室溫 rac.＝外消旋的 Tdz＝1，2，5-噻二唑-3，4-二基 Tf＝三氟甲磺?；? TfO＝三氟甲磺酸鹽(酯) Th＝2-或3-噻吩基 THF＝四氫呋喃 Thi＝噻吩二基 THP＝四氫吡喃-2-基 TLC＝薄層色譜法 Ts＝對-甲苯磺?；? TsO＝對-甲苯磺酸根 Tz＝1H(或2H)-四唑-5-基 C3H5＝烯丙基 烷基縮寫 Me＝甲基 Et＝乙基 n-Pr＝正丙基 i-Pr＝異丙基 n-Bu＝正丁基 i-Bu＝異丁基 s-Bu＝仲丁基 t-Bu＝叔丁基 c-Pr＝環(huán)丙基 c-Bu＝環(huán)丁基 c-Pen＝環(huán)戊基 c-Hex＝環(huán)己基 術(shù)語烷基，鏈烯基和炔基指直鏈的、支鏈的和環(huán)狀的結(jié)構(gòu)以及它們的混合結(jié)構(gòu)。
術(shù)語“烷基”包括“環(huán)烷基”和“低級烷基”延伸含義包含不多于20個碳原子的碳片段。烷基的例子包括辛基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基等。
“低級烷基”包括“低級環(huán)烷基”，并且指的是1-7個碳原子的烷基。低級烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔-丁基、戊基、己基、庚基等。
“環(huán)烷基”包括“低級環(huán)烷基”，并且指的是烴，其含有3-12個碳原子的一個或多個環(huán)，該烴的碳原子總數(shù)至多為20。環(huán)烷基的例子為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、金剛烷基(aldamantyl)、環(huán)十二烷基甲基、2-乙基-1-二環(huán)[4.4.0]癸基等。
“低級環(huán)烷基”指的是含有3-7個碳原子的一個或多個環(huán)的烴，該烴至多有7個碳原子。低級環(huán)烷基的例子是環(huán)丙基。環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、2-環(huán)戊基乙基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基等。
術(shù)語“鏈烯基”包括“環(huán)烯基”和“低級鏈烯基”，且是2-20個碳原子的鏈烯基。鏈烯基的例子包括烯丙基、5-癸烯-1-基、2-十二碳烯-1-基等。
“低級鏈烯基”包括“低級環(huán)烯基”，且指的是2-7個碳原子的鏈烯基。低級鏈烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基。
“環(huán)烯基”包括“低級環(huán)烯基”且指的是3-20個碳原子的烯基，包括一個3-12碳原子的環(huán)，其中鏈烯基雙鍵可以位于結(jié)構(gòu)的任何地方。環(huán)烯基的例子為環(huán)丙烯-1-基、環(huán)己烯-3-基、2-乙烯基金剛烷-1-基、5-亞甲基十二烷-1-基等。
“低級環(huán)烯基”指的是3-7個碳原子的鏈烯基，包括一個3-7個碳原子的環(huán)，其中雙鍵可以位于結(jié)構(gòu)的任何處。低級環(huán)烯基的例子是環(huán)丙烯-1-基、環(huán)己烯-3-基、2-環(huán)戊基乙烯-1-基等。
術(shù)語“炔基”包括“環(huán)炔基”和“低級炔基”，且指的是2-20個碳原子的炔基。炔基的例子是乙炔基、2-十五碳炔-1-基、1-二十碳炔-1-基等。
“低級炔基”包括“低級環(huán)炔基”，且指的是2-7個碳原子的炔基。低級炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“環(huán)炔基”包括“低級環(huán)炔基”，且指的是5-20個碳原子的炔基，其中包括一個有3-20個碳原子的環(huán)。炔基叁鍵可位于基團的任何地方，但是，如果三鍵在一個環(huán)內(nèi)，環(huán)必須為10個原子或更多。環(huán)炔基的例子是環(huán)十二炔-3-基、3-環(huán)己基-1-丙炔-1-基等。
“低級環(huán)炔基”指的是5-7個碳原子的炔基，其中包括一個3-5碳原子的環(huán)。低級環(huán)炔基的例子是環(huán)丙基乙炔基、3-(環(huán)丁基)-1-丙炔基等。
“低級烷氧基”指的是1-7個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的烷氧基。低級烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。
“低級烷硫基”指的是1-7個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的烷硫基。低級烷硫基的例子包括甲硫基、丙硫基、異丙硫基、環(huán)庚硫基等。為了闡述，丙硫基指的是-SCH2CH2CH3。
“低級烷基磺酰基”指的是1-7個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的烷基磺?；５图壨榛酋；睦邮羌谆酋；?、2-丁基磺?；h(huán)己基甲基磺?；?。為了說明，2-丁基磺?；傅氖?S(O)2CH(CH3)CH2CH3。
術(shù)語“烷基羰基”包括“低級烷基羰基”，且指的是1-20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的烷基羰基。烷基羰基的例子是甲酰、2-甲基丁?；?、十八烷?；?、11-環(huán)己基十一烷?；?。因此，11-環(huán)己基十一烷?；荂-己-(CH2)10-CO-。
“低級烷基羰基”指的是1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的烷基羰基。低級烷基羰基的例子是甲?；?、2-甲基丁?；?、環(huán)己基乙酰基等。為了說明，2-甲基丁?；?COCH(CH3)CH2CH3。
符號Ph(R26)2表示由兩個R26取代基取代的苯基。
鹵素包括F、Cl、Br和I。
注意特定分子中的任何取代基(如R7、R12、R26等)的定義不受它在分子中別處的定義的制約，所以，-N(R12)，代表-NHH、-NHCH3、-NHC6H3等。
兩個R2基連接形成的環(huán)包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、oxetane、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、四氫噻喃、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和哌嗪。
兩個R12、R20或R27基通過N連接形成的雜環(huán)包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪和N-甲基哌嗪。
Q1和R22和相連的碳形成一個環(huán)，這樣形成的環(huán)包括內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和硫代內(nèi)酯。
Q的藥物前體酯(即Q＝COOR6時)包括以下的酯如Saari等人的J.Med.chem.，21，NO.8，746-753(1978)記載的酯，Sakamoto等人在Chem.Pharm.Bull.，32，NO.6，2241-2248(1984)上記載的酯，和Bundgaard等人在J.Med.Chem.，30，NO.3，451-454(1987)上記載的酯。在R8的定義下，一些有代表性的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基為 2，5-二氧-1-吡咯烷基， (3-吡啶基羰基)氨基， 1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基， 1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基， 2，4-咪唑啉二酮-1-基， 2，6-哌啶二酮-1-基， 2-咪唑基， 2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基(dioxolen-4-yl)， 哌啶-1-基， 嗎啉-1-基，和 哌嗪-1-基。
術(shù)語“標準氨基酸”指的是下列氨基酸丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。(參見F.H.C.Crick，Symposium of the Society of Experimental Biology，1958(12)，P.140.) 旋光異構(gòu)體-非對映體-幾何異構(gòu)體 本發(fā)明記載的一些化合物具有一個或多個不對稱中心，因此可以產(chǎn)生非對映體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明意在概括那些可能的非對映體及其外消旋的、拆分的、純的對映體形式和它們的藥物可接受的鹽。
除非另外說明，本發(fā)明記載的那些化合物含有烯雙鍵，包括E和Z的幾何異構(gòu)體。
鹽 本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性組份的式Ⅰ的化合物或其藥物可接受性鹽，也可以含有一藥物可接受的載體和選擇性地含有其他治病組份。術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指由包含無機堿和有機堿在內(nèi)的藥物可接受的無毒性堿制備的鹽。由無機堿得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥物可接受的有機非毒性堿得到的鹽包括伯、伯和叔胺的鹽、取代的胺包括自然發(fā)生取代的胺、環(huán)狀胺和堿離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N'-二芐基乙二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、1，2-乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、羥基胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、緩血酸胺等。
本發(fā)明的化合物為堿性時，鹽可以由包括無機酸和有機酸的藥物可接受的無毒性酸制備。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
可以理解，在以下治療方法的討論中，涉及到式Ⅰ的化合物，也涉及藥物可接受的鹽。
用途 式Ⅰ的化合物能抵消白細胞三烯的作用，這一特性使這些化合物可以用于防止或逆轉(zhuǎn)人體由白細胞三烯引起的各種癥狀。對白細胞三烯作用的抵消作用說明本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以用于治療、預(yù)防或改善哺乳動物特別是人的病癥1)肺疾病，包括氣喘、慢性支氣管炎和相關(guān)的氣管阻塞;2)過敏和過敏性反應(yīng)，如過敏性鼻炎、接觸性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等;3)炎癥，如關(guān)節(jié)炎或腸炎;4)疼痛;5)皮膚疾病，如特應(yīng)性溫疹等;6)心血管疾病，如咽峽炎、心肌缺血、高血壓、血小板集合等;7)由免疫或化學(xué)(環(huán)鏈菌素)病因引起的、從局部缺血產(chǎn)生的腎機能不全;8)偏頭痛或類頭痛;9)眼病如眼色素層炎;10)由化學(xué)、免疫或感染刺激物導(dǎo)致的肝炎;11)外傷或休克如燒傷、內(nèi)毒素血癥等;12)同種移植排斥;13)防止在細胞激活素如白細胞介素Ⅱ和腫瘤壞死因子的治療給藥中產(chǎn)生的副作用;14)慢性肺炎如囊纖維化、支氣管炎和其它小的或大的氣管疾病;15)膽囊炎。
因此，本發(fā)明的化合物也可以用于治療或預(yù)防哺乳動物(特別是人)的各種病癥，例如糜爛性胃炎、糜爛性食管炎、腹瀉、大腦性痙攣、早產(chǎn)、自發(fā)流產(chǎn)、痛經(jīng)、局部缺血、有害劑引起的損傷或肝、胰、腎或心肌組織的壞死、由肝細胞毒劑如CCl4和D-半乳糖胺引起的肝實質(zhì)損傷、腎局部缺血、病引起的肝損傷、膽汁酸鹽引起的胰或胃損傷、外傷或應(yīng)力引起的細胞損傷、甘油引起的腎病。這些化合物還表現(xiàn)出細胞保護作用。
在動物和人身上，可以觀察到胃腸粘膜對強裂刺激物的有害作用的抵抗作用增強，例如阿司匹林或消炎痛的致潰瘍作用，這說明本發(fā)明的化合物具有細胞保護性質(zhì)，另外，非甾族的消炎藥對胃腸道有減輕的作用，動物研究表明細胞保護化合物將預(yù)防由口服強酸、強堿、酒精、高滲的鹽溶液等引起的胃損傷。
可以用兩個試驗衡量細胞保護性能。這兩個試驗是(A)酒精引起的損傷試驗;(B)消炎痛引起的潰瘍試驗，它們記載在EP140，684中。
劑量范圍 當(dāng)然，式Ⅰ化合物的預(yù)防或治療藥劑的多少隨著要治療病狀的嚴重性、具體的式Ⅰ化合物和給藥途徑而不同，也因每個病人的年齡、體重和反應(yīng)而不同。一般，除了用于細胞保護，治氣喘、抗過敏或消炎藥的每日劑量范圍在單一或分開的劑量中，哺乳動物為每kg體重約0.001mg-約100mg，優(yōu)選為0.01mg-約10mg/kg，最優(yōu)選0.1-1mg/kg。另外，在某些情況下，可以允許超出這種劑量范圍的限制。
組合物用于靜脈內(nèi)給藥時，治氣喘、抗過敏或消炎藥的合適劑量范圍是約0.001mg-約25mg(優(yōu)選0.01mg-約1mg)式Ⅰ化合物/體重kg/天。作為細胞保護用藥為約0.1mg-約100mg(優(yōu)選約1mg-約100mg，較優(yōu)選為約1mg-10mg)式Ⅰ化合物/體重kg/天。
如果用作口服組合物，作為治氣喘、消炎或抗過敏用藥的合適劑量范圍是，如約0.01mg-約100mg式Ⅰ化合物/體重kg/天，優(yōu)選為約0.1mg-約10mg/體重kg/天，作為細胞保護用的劑量范圍為0.1mg-約100mg(優(yōu)選約1mg-約100mg，更優(yōu)選約10mg-約100mg)式Ⅰ化合物/體重kg/天。
為治療眼病，在使用可接受的眼科藥劑時，眼部給藥的眼藥配方中含有0.001-1%w/t的式Ⅰ化合物溶液或懸浮液。
無論給藥是治療損傷的細胞還是避免以后的損傷，用作細胞保護劑的式Ⅰ化合物的確切用量尤其取決于損傷細胞的特性(如胃潰瘍和腎壞死)和成因劑的特性。一個使用式Ⅰ化合物來避免將來細胞損傷的例子是將式Ⅰ化合物和NSAID(例如消炎痛)一起給藥，否則會引起某些損傷。對于這種用法，式Ⅰ化合物是在NSAID給藥的前30分鐘給藥后30分鐘內(nèi)給藥，優(yōu)選式Ⅰ化合物在NSAID前或同時給藥(例如以混合藥劑的形式)。
藥物組合物 為哺乳動物特別是人提供有效劑量的本發(fā)明化合物，可以利用任何合適的給藥途徑。例如經(jīng)口、直腸、局部、腸胃外、眼睛、肺、鼻等。藥劑形式包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣溶膠等。
本發(fā)明的藥物組合物包含作為活性組份的式Ⅰ化合物或其藥物可接受的鹽，也可以含有藥物可接受的載體和其它選擇含有的治療組份。術(shù)語“藥物可接受的鹽”指的是由包括無機堿或酸和有機堿或酸的藥物可接受的無毒性堿或酸制備的鹽。
盡管在一定條件下，最適合的途徑取決于治療病狀的性質(zhì)和嚴重性以及活性組份的性質(zhì)，但本發(fā)明的組合物包括適于口服、直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)的)、眼部(眼的)、肺(鼻或口腔吸入)、或鼻部給藥。這些組合物可以單位劑量的形式方便地提供，并且可以通過制藥領(lǐng)域中任何已知的方法進行制備。
對于吸入法給藥，本發(fā)明的化合物由壓力容器或噴霧器，以氣溶膠噴霧的形式方便地給藥。本發(fā)明的化合物也可以配成粉末給藥，粉末組合物借助于吸入粉末的吹入器吸入。作為吸入法，優(yōu)選的給藥體系是計量的藥量吸入(MDI)氣溶膠，它可以是式Ⅰ化合物在合適的推進劑如碳氟化合物或烴中配成的懸浮液或溶液。
式Ⅰ化合物合適的局部劑型包括transdermal器、氣溶膠、乳膏、軟膏、洗液、散布粉等。
在實際應(yīng)用中，根據(jù)傳統(tǒng)藥物合成技術(shù)，式Ⅰ化合物可以作為活性組份和藥物載體緊密結(jié)合。載體有很多形式，這取決于所需的給藥制劑的形式，例如口服或腸胃外給藥(包括靜脈內(nèi)給藥)。在制備口服劑型組合物時，可以利用任何常用的藥物介質(zhì)，如果是口服液體制劑如懸浮液、酏劑和溶液，那以介質(zhì)是例如水、甘油、油類、醇、風(fēng)味劑、防腐劑、著色劑等;如果是口服固體制劑如粉末、膠囊和片劑，那么載體是例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、分解劑等;固體口服制劑優(yōu)選于液體制劑。因為容易給藥，片劑和膠囊是最有益的口服藥劑形式，這里顯然利用了固體藥物載體。如果需要，用標準的有水或無水技術(shù)可以包覆片劑。
除了以上列出的普通藥劑的形式，式Ⅰ化合物也可以通過控制釋放的方式和/或給藥裝置進行給藥，例如這些記載在US3，845，770、3，916，899、3，536，809、3，598，123、3，630，200和4，008，719中，這些公開的內(nèi)容在此引作參考。
本發(fā)明適于口服給藥的藥物組合物可以以分開的單位形式，例如膠囊、扁膠囊或片劑形式提供，其中含有預(yù)定量的活性組份;也可以以粉末或顆粒的形式或液體水、非水液體、水包油乳濁液或油包水乳濁液的溶液或懸浮液形式提供。用任何制藥的方法可以制備這些組合物，但是所有方法都包括使活性組份和載體相結(jié)合的步驟，其構(gòu)成一種或幾種必要的組份。一般，制備組合物的方法是均勻和緊密地混合活性組份和液體載體或細分的固體載體或兩種載體，如果需要，把產(chǎn)物成型為希望的形式。例如，制備片劑的方法是進行壓制或模制，必要時加入一種或多種輔助組份。在合適的設(shè)備中，利用壓制作用可以制備壓制的片劑，活性組份是自由流動的形式如粉末或顆粒，必要時與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合。在合適的設(shè)備中，利用模制法可以制備模制的片劑，原料是惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物。理想的是，每片藥片含活性組份約1mg-約500mg，每個扁膠囊或膠囊含活性組份約1-500mg。
以下是式Ⅰ化合物有代表性的藥物劑型的例子 可注射的懸浮液(I.M) mg/ml 式Ⅰ的化合物 10 甲基纖維素 5.0 吐溫(Tween)80 0.5 芐基醇 9.0 氯化苯甲烴銨 1.0 注入水至總體積為1mL 片劑 mg/片 式Ⅰ的化合物 25 微晶纖維素 415 聚乙烯吡咯烷酮 14.0 預(yù)膠凝的淀粉 43.5 硬脂酸鎂 2.5 500 膠囊 mg/膠囊 式Ⅰ的化合物 25 乳糖粉 573.5 硬脂酸鎂 1.5 600 氣溶膠 每罐 式Ⅰ的化合物 24mg 卵磷脂，NF液體濃縮物 1.2mg 三氯氟甲烷，NF 4.025g 二氯二氟甲烷，NF 12.15mg 和其它藥混合 除了式Ⅰ的化合物，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有別的活性組份，例如環(huán)氧酶抑制劑、非甾族的消炎藥(NSAIDs)、周圍止痛劑如氯苯酰二甲基吡咯乙酸二氟苯水楊酸等。式Ⅰ化合物和第二活性組份的重量比可以變化，決定于每種組份的有效劑量。一般，利用的是每種組份的有效劑量。所以，例如，式Ⅰ化合物和NSAID混合時，式Ⅰ化合物與NSAID的重量比的一般范圍為約1000∶1-約1∶1000，優(yōu)選為約200∶1-約1∶200。式Ⅰ化合物和其它活性組份混合比例也常在上述范圍內(nèi)，但在所有情況下，應(yīng)利用每種活性組份的有效劑量。
NSAIDs可以按特性分為五組 (1)丙酸衍生物; (2)乙酸衍生物; (3)fenamic酸衍生物; (4)oxicams;和 (5)二苯基羧酸衍生物， 或它們藥物可接受的鹽。
可以利用的丙酸衍生物包括alminoprofen、苯惡丙芬、bucloxicacid、carprofen、fenbufen、苯氧苯丙酸、fluprofen、flurbiprofen、異丁苯丙酸、indoprofen、苯酮苯丙酸、miroprofen、naproxen、oxaprozin、pirprofen、prano-profen、suprofen、tiaprofenic acid和tioxaprofen。在結(jié)構(gòu)上有關(guān)的具有類似止痛和消炎性能的丙酸衍生物也包括在內(nèi)。
因此，本發(fā)明定義的“丙酸衍生物”是非麻醉止痛/非甾族抗炎藥，其具有游離的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基團(必要時可以是藥物可接受的鹽的形式，如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，一般直接或借助一個羰基官能團連在一個環(huán)體系上，優(yōu)選連在芳族環(huán)體系上。
可以利用的乙酸衍生物包括消炎痛、是優(yōu)選的NSAID、acemetacin、alclofenac、clidanac、diclofenac、fenclofenac、fenclozic acid、fentiazac、furofenac、ibufenac、isoxepac、oxpinac、sulindac、tiopinac、tolmetin、zidometacin、和zomepirac。還包括具有相似止痛和抗炎作用的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的乙酸衍生物。
因此，本發(fā)明定義的“乙酸衍生物”是非麻醉止痛/非甾族抗炎藥，其具有游離的-CH2COOH基(必要時可以是藥物可接受的鹽的形式，如-CH2COO-Na+)，一般直接連在一環(huán)系上，優(yōu)選連在芳族或芳香雜環(huán)體系上。
可以利用的fenamic acid衍生物包括氟滅酸、抗炎酸、甲滅酸、硝氟滅酸、tolfenamic acid。具有類似止痛和抗炎作用的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的fenamic acid衍生物也可包括在內(nèi)。
因此，本發(fā)明定義的“fenamic acid衍生物”是非麻醉止痛/非甾族抗炎藥，其含有基本的結(jié)構(gòu)
它能帶有各種取代基，其中游離的-COOH可以是藥物可接受鹽的形式如-COO-Na+。
可以利用的二苯基羧酸衍生物包括二氟苯水楊酸和flufenisal。具有類似止痛和抗炎性能的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的二苯基羧酸衍生物也包括在內(nèi)。
因此，本發(fā)明定義的“二苯基羧酸衍生物”是非麻醉止痛/非甾族抗炎藥，其含有基本的結(jié)構(gòu)
其可帶有各種取代基，其中游離的-COOH可以是藥物可接受鹽的形式如-COO-Na+。
用于本發(fā)明的oxicams包括isoxicam，吡氧噻嗪，sudoxicam和tenoxicam。具有類似止痛和抗炎性能的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的oxicams也包括在內(nèi)。
因此，這里定義的“oxicams”是非麻醉止痛/非甾族抗炎藥，其有通式
其中R是芳基或雜芳基環(huán)系。
下面的NSAIDs也可以利用 amfenac sodium，aminoprofen，anitrazafen，auranofin，bendazac lysinate，benzydanine，beprozin，broperamole，bufezolac，cinmetacin，ciproquazone，cloximate，dazidamine，deboxamet，delmetacin，detomidine，dexindoprofen，diacerein，di-fisalamine，difenpyramide，emorfazone，enfenamicacid，enolicam，epirizole，etersalate，etodolac，etofenamate，fanetizole mesylate，fenclorac，fendosal，fenflumizole，feprazone，floctafenine，flunixin，flunoxaprofen，fluproquazone，fopirtoline，fosfosal，furcloprofen，glucametacin，guaimesal，ibuproxam，isofezolac，isonixim，isoprofen，isoxicam，lefetamine HCl，leflunomide，lofemiazole，lonazolac calcium，lotifazole，loxoprofen，lysin clonixinate，meclofenamate soldium，meseclazone，nabumetone，nictindole，nimesulide，orpanoxin，oxametacin，oxapadol，perisoxalcitrate，pimeprofen，pimetacin，piproxen，pirazolac，pirfenidone，proglumetacin maleate，proquazone，pyridoxiprofen，sudoxicam，talmetacin，talniflunate，tenoxicam，thiazolinobutazone，thielavin B，tiaramide HCl，tiflamizole，timegadine，tolpadol，tryptamid，and ufenamate. 下面由公司號碼表示的NSAIDs(參見如Pharmaprojects)也可以利用 480156S，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504， AU8001，BPPC，BW540C，CHINOIN 127，CN100，EB382，EL508， F1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KME4，LA2851，MR714， MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60， TAI-901(4-苯甲酰-1-二氫化茚羧酸)，TVX2706，U60257，UR2301，和WY41770。
最后，還可以利用的NSAIDs包括水楊酸鹽(酯)，特別是乙酰水楊酸和苯基保泰松以及它們藥物可接受的鹽。
除了消炎痛，其它優(yōu)選的NSAIDs是乙酰水楊酸、diclofenac、fenbufen、苯氧苯丙酸、flurbiprofen、異丁苯丙酸、苯酮苯丙酸、naproxen、苯基保泰松、piroxicam、sulindac和tolmetin。
含有式Ⅰ化合物的藥物組合物還可以有生物合成白細胞三烯的抑制劑，例如其公開在EP138，481(1985，4，24)、EP115，394(1984，8，8)、EP136，893(1985，4，10)和EP140，709(1985，5，8)中，它們在此引作參考。
式Ⅰ的化合物也可以和白細胞三烯拮抗物混合，例如它們公開在EP106.565(1984，4，25)和EP104，885(1984，4，4)中，這些在此引作參考其它的已知技術(shù)例如披露在EP申請56，172(1982，7，21)和61，800(1982，6，10)中U.K.專利說明書2，058，785(1981，4，15)，它們在此引作參考。
含有式Ⅰ化合物的藥物組合物還可以含有作為第二活性組份的前列腺素拮抗物，例如披露在EP11，067(1980，5，28)中，或促凝血素拮抗物如披露在U.S.4，237，160中。它們還可以含有組氨酸脫羧酶抑制劑，如α-氟甲基-組氨酸，它披露在US4，325，961中。式Ⅰ化合物最好還與H1-或H2-受體拮抗物混合，例如acetamazole，氨基噻二唑，其披露在EP40，696(1981，12，2)中，和苯那君、甲腈咪胺、famotidine、framamine、histadyl、非那根、甲胺呋硫、terfenadine等化合物，例如它們披露在US4，283，408，4，362，736和4，394，508中。藥物組合物還可以含有披露在US4，255，431中的K+/H+ATP酶抑制劑如omeprazole等。在使用上，式Ⅰ化合物也可以和多數(shù)細胞穩(wěn)定劑如1，3-雙(2-羧基色酮-5-基氧)-2-羥基丙烷以及相關(guān)的化合物混合，這些化合物公開在英國專利說明書1，144，905和1，144，906中。另一種有用的藥物組合物含有與血清素拮抗物如甲基麥角新酯等混合了的式Ⅰ的化合物，血清素拮抗物記載在《自然》，316，126-131(1985)中。在本段涉及到的文獻在此引作參考。
其它有益的藥物組合物包含式Ⅰ的化合物與下列物質(zhì)混合抗膽堿能藥如ipratropium bromide，支氣管擴張藥如β激動劑嗽必妥、間羥異丙腎上腺、間羥異丁腎上腺素、芬忒醇等，和抗氣喘藥茶鹼、膽茶堿和enprofylline、鈣拮抗物硝苯啶、硫氮草酮、硝苯吡啶乙甲酯、戊脈安、尼莫地平、felodipine等，和腎上腺皮質(zhì)類固醇、氫化可的松、甲基強的松龍、β氟美松、地塞米松、氯地米松等。
合成方法 本發(fā)明的化合物可按下述方法制備，溫度為攝氏度 方法A 在溶劑如THF中，于0℃下，甲基酯Ⅱ和過量的還原劑如氫化鋁鋰反應(yīng)得到醇。再用試劑如二氧化錳進行氧化，得到醛Ⅲ?；衔铫笤趬A性介質(zhì)中用丙酮縮合以形成噻吩并吡啶Ⅳ，再按方法B、C和D中所述的步驟將其轉(zhuǎn)化為2，3-二-取代的噻吩并吡啶Ⅴ。噻吩并吡啶Ⅴ和鹵化試劑如NBS反應(yīng)，隨后再和三苯膦反應(yīng)得到磷鎓鹽Ⅵ。在強堿如叔-丁氧鉀、雙(三甲基硅)氨基鉀或丁基鋰存在下，Ⅵ和醛Ⅶ反應(yīng)，隨后用氫氧化鈉水溶液水解，得到Ⅷ。Ⅶ的例子記載在US5，104，882(方法D和I)、EP480，717(方法H)以及本發(fā)明實施例中。
方法B 由方法A得到的噻吩并吡啶Ⅳ與氯化劑反應(yīng)得到2，3-二氯噻吩并吡啶Ve，氯化劑為例如三氯異氰脲酸或磺酰氯。在濃硫酸中，在硫酸銀存在下，Ⅳ和氯反應(yīng)得到3-氯噻吩并-吡啶Ⅴf。Ⅳ與強堿如烷基鋰或LDA作用得到噻吩并吡啶-2-基陰離子，它和不同的親電子試劑反應(yīng)，得到在Ⅳ的2-位上不同的取代物;例如該陰離子1)和NCS或氯反應(yīng)得到2-氯噻吩并吡啶Va;2)和N-氟-雙(苯磺?；?酰胺(PhS(O)2)2NF或高氯酸氟(FClO4)反應(yīng)得到2-氟噻吩并吡啶Ⅴb;3)和溴化氰(BrCN)反應(yīng)得到2-氰噻吩并吡啶Ⅴc;4)和三氟甲烷磺酸酐反應(yīng)得到2-三氟甲基磺酰基噻吩并吡啶Ⅴd。
方法C 2-氯-或2-氟噻吩并吡啶(Va，b)通過下列順序轉(zhuǎn)化成不同的2，3-二取代的噻吩并吡啶1)2-氯-或2-氟噻吩并吡啶(Ⅴa，b)和強堿如烷基鋰或LDA反應(yīng)，進行脫質(zhì)子化得到2-氯-或2-氟噻吩并吡啶-3-基陰離子;2)此陰離子和不同的親電子試劑反應(yīng)形成不同的2，3-二取代的噻吩并吡啶，例如和N-氟-雙(苯磺酰基)酰胺或高氯酸氟反應(yīng)得到Vh;和三氟甲烷磺酸酐反應(yīng)得到Vi和N-溴琥珀酰亞胺或溴反應(yīng)得到Vj和N-氯-琥珀酰亞胺或氯反應(yīng)得到Vk。
2-氯-3-氟噻吩并吡啶(Vh，X＝Cl)通過下列順序轉(zhuǎn)化成3-氟噻吩并吡啶(Vg)1)在THF中和叔-丁基鋰反應(yīng);2)和水進行質(zhì)子化作用。
方法D 由方法B和方法C制備的3-氯-或3-氟噻吩并吡啶(Vf，g)與強堿如烷基鋰或LDA進行脫質(zhì)子化作用，形成3-氯-或3-氟噻吩并吡啶-2-基陰離子，它和不同的親電子試劑反應(yīng)得到2，3-二取代的噻吩并吡啶;例如和溴化氰反應(yīng)得到Vl;和三氟甲烷-磺酸酐反應(yīng)得到Vm;和甲磺酰氯反應(yīng)得到Vn;和N-氟-雙(苯磺?；?酰胺或高氯酸氟反應(yīng)得到Vo;和N-氯琥珀酰亞胺或氯反應(yīng)得到Vp。
方法E 在THF中，由甲硼烷把化合物Ⅷ中的雙鍵還原成單鍵。因此，Ⅷ和過量的甲硼烷在THF中作用，然后甲基酯水解，得到酸Ⅸ。
方法F 在碘化銅(Ⅰ)和氯化三苯膦鈀(Ⅱ)絡(luò)合物存在下，碘吡啶Ⅺ和三甲基硅乙炔(Ⅹ)反應(yīng)得到呋喃并吡啶Ⅻ，再用三氯異氰脲酸或磺酰氯通過氯化作用轉(zhuǎn)化成2，3-二氯-呋喃并吡啶ⅩⅣa，或在吡啶存在下，通過和氟化氫的脫甲硅烷基作用轉(zhuǎn)化成ⅩⅢ。利用方法B、C、D和J中所述的反應(yīng)把ⅩⅣa和ⅩⅢ轉(zhuǎn)化成不同2，3-二取代的呋喃并吡啶ⅩⅣ。最后，利用方法A中記載的程序?qū)ⅱ艮D(zhuǎn)化為酸ⅩⅤ。
方法G 按方法A制備的醛Ⅲ和丙酮酸鈉縮合，然后在濃鹽酸存在下，和甲醇發(fā)生酯化作用，得到甲基酯ⅩⅥ。ⅩⅥ與磺酰氯或是三氯異氰脲酸進行氯化作用，得到2，3-二氯-噻吩并吡啶ⅩⅦ。ⅩⅦ通過下列順序轉(zhuǎn)化成鏻鹽ⅩⅧ1)在THF中和DIBAL進行還原反應(yīng);2)通過與氯化試劑如亞硫酰二氯的反應(yīng)，羥基和氯置換;3)在有機溶劑如甲苯或乙腈中，和三苯膦反應(yīng)。通過方法A中描述的程序，把ⅩⅧ轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物Ⅷ。
方法H 在堿存在下，化合物ⅩⅨ和?；茸饔?，隨后在堿如Na2CO3存在下，在THF中，和五硫化二磷反應(yīng)，得到噻唑并吡啶ⅩⅩ。ⅩⅩ和MCPBA進行氧化反應(yīng)得到N-氧化物，再和三甲基硅氰化物和二烷基氨基甲?；然锓磻?yīng)，形成腈ⅩⅪ。腈ⅩⅪ通過下列順序轉(zhuǎn)化成鏻鹽1)在THF中，腈ⅩⅪ和DIBAL進行還原反應(yīng)，得到醛;2)在THF-CH3OH中，醛和NaBH4發(fā)生還原反應(yīng);3)在三乙胺存在下，上述醇和甲磺酰氯進行甲磺?；饔?4)甲磺酰物與三苯膦反應(yīng)。通過方法A中記載的程序把鏻鹽轉(zhuǎn)化成最終的酸。
方法I 噻吩酯ⅩⅩⅣ按文獻記載的方法制備(K.H.Weber和H.Daniel;Annalen(1979)328;H.K.Gakhar，A.Khanna和P.Baveja;Indian J.Chem.16B(1928)305)，通過下列順序轉(zhuǎn)化成噻吩并吡啶ⅩⅩⅤ1)在THF中，和氫化鋁鋰進行還原反應(yīng);2)和二氧化錳發(fā)生氧化反應(yīng);3)在堿如氫氧化鈉存在下，和丙酮發(fā)生縮合反應(yīng)。利用方法J中記載的方法把ⅩⅩⅤ轉(zhuǎn)化成ⅩⅩⅥ。最后，利用方法A中記載的程序把ⅩⅩⅥ轉(zhuǎn)化成酸ⅩⅩⅦ。
方法J 噻吩并吡啶ⅩⅩⅤ與磺酰氯或三氯異氰脲酸進行氯化作用，得到2，3-二氯-噻吩并吡啶ⅩⅩⅥa。
在THF中，ⅩⅩⅤ和強堿如烷基鋰或LDA進行脫質(zhì)子化作用，形成噻吩并吡啶-2-基陰離子，再和N-氯琥珀酰亞胺或氯反應(yīng)得到2-氯噻吩并吡啶ⅩⅩⅥb;或與N-氟-雙(苯磺酰)酰胺或高氯酸氟反應(yīng)得到2-氟噻吩并吡啶ⅩⅩⅥc。
ⅩⅩⅥc與烷基鋰或LDA進行脫質(zhì)子化作用，再與N-氟-雙(苯磺?；?酰胺或高氯酸氟反應(yīng)，得到二氟噻吩并吡啶ⅩⅩⅥi。
ⅩⅩⅥb與烷基鋰或LDA進行脫質(zhì)子化作用，隨后和親電子試劑反應(yīng)，得到2，3-二取代的噻吩并吡啶;例如和溴化氰反應(yīng)得到ⅩⅩⅥe;和N-氟-雙(苯磺?；?酰胺或高氯酸氟反應(yīng)得到ⅩⅩⅪf;和三氟甲烷磺酸酐反應(yīng)得到ⅩⅩⅥd。
ⅩⅩⅥa或ⅩⅩⅥf與叔-丁基鋰作用，再用氯化銨水溶液驟冷，分別得到ⅩⅩⅥh或ⅩⅩⅥg。
方法K 酮ⅩⅩⅧ通過下列順序轉(zhuǎn)化成手性烯丙基醇ⅩⅩⅨ1)手性還原作用，用的是Corey的方法(BH3/oxazaborolidine絡(luò)合物(J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551和7925))2)在堿存在下，和α-溴甲基丙烯酸酯反應(yīng)3)和DIBAL進行還原反應(yīng)。ⅩⅩⅨ與重氮甲烷/Pd(OAc)2反應(yīng)，然后與甲磺酰氯和三乙胺作用，接著和氰化鈉置換反應(yīng)，再同氫氧化鉀進行水解反應(yīng)，得到酸ⅩⅩⅩ。酸ⅩⅩⅩ與nBuLi進行鋰化作用而轉(zhuǎn)化成叔-醇ⅩⅩⅪ，再進行和丙酮的加成反應(yīng)。ⅩⅩⅩ和ⅩⅩⅪ通過下列反應(yīng)轉(zhuǎn)化成醛ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅢ1)和重氮甲烷進行酯化反應(yīng);2)和PPTS進行去除THP-保護基團的作用;3)和二氧化錳進行氧化反應(yīng)。通過方法A記載的程序把醛ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅢ轉(zhuǎn)化成最終的酸ⅩⅩⅩⅢa。
方法L 3-氨基噻吩ⅩⅩⅩⅣ通過和溴酮ⅩL的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氨基酮ⅩⅩⅩⅤ，溴酮ⅩL是由已知的化合物α·α′-二羥基丙酮分兩步制得的1)和TBDMSCl進行一元保護2)在堿如K2CO3存在下，和CBr4和DIPHOS發(fā)生溴化反應(yīng)。
ⅩⅩⅩⅤ按下列順序轉(zhuǎn)化為噻吩并吡嗪1)以1當(dāng)量的溴在噻吩環(huán)的α-位上溴化;2)在-80℃下，該溴化物與液體氨作用;3)和氧發(fā)生氧化反應(yīng)。ⅩⅩⅩⅥ通過方法B記載的方法轉(zhuǎn)化成氟噻吩并吡嗪ⅩⅩⅩⅦ。
由ⅩⅩⅩⅦ按下列順序制備鏻鹽ⅩⅩⅩⅧ1)與PPTS進行去除TBDMS醚的反應(yīng);2)與四溴化碳和DIPHOS進行溴化反應(yīng);3)和三苯膦反應(yīng)。利用方法A中記載的程序由鏻鹽ⅩⅩⅩⅧ制得終產(chǎn)物ⅩⅩⅩⅨ。
方法A
方法B
方法C
方法D
Y=F,Cl 方法E
X＝H，F(xiàn)，Cl Y＝H，F(xiàn)，Cl Q2＝C(CH3)2OH R3，R3＝H，CH3，-CH2CH2- W＝O，S 方法F
方法G
方法H
方法I
Q2＝C(CH3)2OH，Br，H R3，R3＝H，CH3，-CH2CH2- X＝H，Cl，F(xiàn)，CF3S(O)2，CN Y＝H，Cl，F(xiàn)，CF3S(O)2，CN
方法K
Q2＝Br，C(CH3)2OH 代表性的化合物 表1和表2列出了本發(fā)明代表性的化合物。在這些表中，Y1表示-X2(C(R3)2)mZ1(CR3R22)pQ1，W1表示式Ⅰ中-X3(C(R3)2)m'Z2(CR3R4)p'Q2。
表1的化合物為式Ⅰc的化合物
表2的化合物為式Ⅰd的化合物
方法L
Q2＝C(CH3)2OH，Br，H， R3，R3＝H，CH3，-CH2CH2-





測定生物活性的試驗 本發(fā)明化合物的白細胞三烯拮抗物性質(zhì)用下面的試驗測定 1.在DMSO-分化的U937細胞(人體單核細胞系)中的[3H]LTD4受體結(jié)合試驗(Receptor Binding Assay); 2.在豚鼠肺膜內(nèi)的[3H]LTD4受體結(jié)合試驗; 3.在人肺膜上的[3H]LTD4受體結(jié)合試驗; 4.在玻璃管內(nèi)的豚鼠氣管的試驗; 5.麻醉的豚鼠的體內(nèi)試驗。
上述試驗在T.R.Jones等人的Can.J.Physiol.Pharmacol，1991，69，1847-1854中有所闡述。
氣喘鼠試驗 試驗用鼠為近親繁殖的氣喘鼠。雌鼠(190-250g)和雄鼠(260-400g)均用來試驗。
蛋清蛋白(EA)，V級，經(jīng)結(jié)晶和冷凍干燥，由圣路易斯(st，Louis)的Sigma化學(xué)公司獲得。氫氧化鋁從芝加哥的Regis化學(xué)公司獲得。雙馬來酸氫二甲麥角新堿酯由巴塞爾的Sandoz有限公司提供。
用清潔的、內(nèi)徑為10×6×4英寸的塑料箱完成激發(fā)和隨后的呼吸記錄。箱子的頂端可以活動，使用時，用四個夾子將其固定住并用軟橡膠墊保持氣密。經(jīng)由一密封墊圈把Devilbiss噴霧器(No.40)插入盒子每一端的中央，且箱子的每一端還有一個出口。Fleisch No.0000呼吸速度記錄器插入盒子的一端并與Grass體積壓力轉(zhuǎn)換器(PT 5-A)配合起來，該轉(zhuǎn)換器又與Buxco電子前置放大器(Buxco Electronics Inc.，Sharon，Conn.)相連。前置放大器則與Beckman Type R Dynograph連接，并與Buxco計算機連接，該計算機包括有特殊軟件的波形分析器和測量數(shù)據(jù)記錄器。當(dāng)抗原成煙霧狀散開時，出口打開，而呼吸速度記錄器與箱子斷開。記錄呼吸特性曲線的過程中，出口關(guān)閉，呼吸速度記錄器與箱子相連。為了完成激發(fā)，將2ml，3%的抗原鹽水溶液裝入每個噴霧器，用小型Potter隔膜泵以10磅/吋2(psi)，流速8升/分鐘使其與空氣一起形成氣溶膠。
給鼠注射(皮下)1ml含1mg EA和200mg氫氧化鋁的鹽水懸浮液使其過敏。在致敏后12和24天之內(nèi)用其試驗。為了消除反應(yīng)的血清素成份，在氣溶膠激發(fā)之前5分鐘給鼠靜脈注射3.0μg/kg的甲基麥角新酯。然后，鼠被暴露在3% EA鹽水液的氣溶膠中整1分鐘，再記錄其呼吸曲線30分鐘。用Buxco計算機測定連續(xù)呼吸困難的持續(xù)時間。
一般，化合物是在激發(fā)之前2-4小時口服給入或激發(fā)之前2分鐘靜脈給入。它們?nèi)芙庥邴}水或1%甲基纖維素中，或懸浮于1%的甲基纖維素中。注射容積是1ml/kg(靜脈)或10ml/kg(口服)。在口服處理之前，鼠要餓過夜?；衔锘钚缘臏y定是通過將它們的縮短抗原誘發(fā)的呼吸困難持續(xù)時間的能力與媒介物處理的對照組進行比較得出的。通常，化合物的計算針對一系列的劑量并測定出ED50。ED50定義為抑制持續(xù)的癥狀所需50%的劑量(mg/kg)。
訓(xùn)養(yǎng)的有意識的鼠猴的肺力學(xué)試驗 試驗規(guī)程包括，把訓(xùn)養(yǎng)的鼠猴放在室中的椅子里暴露于氣溶膠中。為了達到控制的目的，呼吸參數(shù)的肺力學(xué)測量值要記錄約30分鐘，從而確定試驗?zāi)翘烀總€鼠猴的正常對照值?？诜o藥，是將化合物溶解或懸浮于1%的甲基纖維素溶液中(甲基纖維素，65HG，400cps)，給藥體積為1ml/kg體重?；衔锏臍馊苣z給藥，則是使用Devilbiss超聲波噴霧器。對鼠猴進行5分鐘到4小時的預(yù)處理，然后，用稀釋倍數(shù)為1∶25的白細胞三烯D4(LTD4)或Ascaris suum抗原的氣溶膠藥劑激發(fā)鼠猴。
激發(fā)之后，用計算機計算每一分鐘的數(shù)據(jù)，即每個呼吸參數(shù)包括氣道阻力(RL)和動態(tài)柔量(Cdyn)的自對照值起的百分數(shù)變化。在激發(fā)后最少60分鐘時間里得出每個試驗化合物的結(jié)果，然后將這些結(jié)果與以前得到的、該鼠猴過去的基線對照值進行比較。此外，把每只猴子激發(fā)后60分鐘的所有數(shù)值(過去的基線值和試驗值)分別平均，并用以計算試驗化合物對LTD4或Ascaris抗原感應(yīng)的總抑制百分率。用雙t試驗(Paired t-test)做統(tǒng)計分析。(參考McFarlane，C.S等人，Prostaglandins，28，173-182(1984)及McFarlane，C.S等人，Agents Actions，22，63-68(1987)。) 預(yù)防過敏羊的誘發(fā)支氣管縮小 A.原理已知某些羊?qū)μ厥獾目乖?Ascaris suum)過敏，這些羊?qū)ξ胄约ぐl(fā)產(chǎn)生的感應(yīng)是急性的或后期的支氣管反應(yīng)。急性的和后期的支氣管反應(yīng)的時間歷程與測得的哮喘的時間歷程近似，而且這兩種反應(yīng)的藥物調(diào)節(jié)與在人體中所發(fā)現(xiàn)的相近。抗原對這些羊的作用主要在羊的主氣管中，方便的做法是監(jiān)測肺阻力或特定肺阻力的變化。
B.方法動物準備使用平均體重為35kg(范圍，18-50kg)的成年羊。所用的羊全要符合兩個標準a).它們對Ascaris suum提取液(Greer Diagnostics，Lenois，NC)的1∶1000或1∶10000稀釋液有自然皮膚反應(yīng);b).它們以前對Ascaris suum的吸入性激發(fā)的反應(yīng)是急性的支氣管縮少和后期的支氣管障礙(W.M.Abraham等人，Am.Rev.Resp.Dis，128，839-44(1983))。
氣管力學(xué)的測定把不鎮(zhèn)靜的羊俯向束于車上并使其頭部固定不動。用2%利多卡因溶液經(jīng)鼻道局部麻醉后，通過一只鼻孔將球形玻璃導(dǎo)管推進到食道下端。然后用柔韌的纖維光學(xué)支氣管鏡作對導(dǎo)引將帶套的氣管內(nèi)管通過另一只鼻孔插入羊體內(nèi)。用食道內(nèi)的球形玻璃導(dǎo)管(裝有1ml空氣)測定胸膜壓力，此導(dǎo)管放的位置使得吸氣和產(chǎn)生負壓偏移，且明顯有心原性振動。用推進并定位于鼻氣管頂端較遠位置的側(cè)孔玻璃導(dǎo)管(內(nèi)徑，2.5mm)測定氣管的側(cè)壓力。與測定氣管壓力和胸膜壓力不同，經(jīng)肺的壓力是用差示壓力轉(zhuǎn)換器(DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA)測定的。為了測定肺阻力(RL)，鼻氣管的最頂端要與呼吸速度描記器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)相連。流量和經(jīng)肺壓力的訊號記錄在示波器上(DR-12型，Electronics for Medicine，white Plite Plains，NY)，示波器與PDP-11數(shù)字式計算機(Digital Equipment Corp.Maynard，MA)相連，根據(jù)經(jīng)肺壓力、積累得到的呼吸體積和流量得出RL的連機計算值。為測定RL要分析10-15次呼吸。胸的氣體容量(Vtg)用身體體積描記器測量，從而得到比肺阻力(SRL＝RL·Vtg)。
氣溶膠輸送系統(tǒng)Ascaris suum提取物(1∶20)的氣溶膠用一次性的醫(yī)用噴霧器(Raindrop

，Puritan Bennett)產(chǎn)生，它產(chǎn)生大量中等氣動直徑為6.2μM(幾何標準差，2.1)的氣溶膠，此直徑由電動粒徑分析儀(3030型;熱體系，St Paul，MN)測量。噴霧器的出口朝向一個t形塑料管接頭，其一端與鼻氣管接觸，另一端與Harvard呼吸器的吸入部分相連。潮汐體積為500mL的氣溶膠以每分鐘20的速度輸送。這樣，每只羊在無效對照劑試驗和藥物試中接受相等劑量的抗原。
試驗原始記錄在抗原激發(fā)之前，先測定基礎(chǔ)SRL，激發(fā)前1小時開始注入試驗化合物，重復(fù)測定SRL，然后用Ascaris suum抗原對羊進行吸入性激發(fā)?？乖ぐl(fā)后立刻測量SRL，在抗原激發(fā)之后1，2，3，4，5，6，6.5，7，7.5和8小時測量SRL。無效對照劑和藥物試驗要分開至少14天。在進一步的研究中，給羊一大丸試驗化合物，再在Ascaris激發(fā)之前0.5-1小時注入試驗化合物，并在Ascaris激發(fā)之后8小時再注入化合物，做法如前所述。
統(tǒng)計分析用Kruskal-Wallis單程ANOVA試驗來比較對照動物和經(jīng)藥物處理動物的對抗原的急性即刻反應(yīng)和最后反應(yīng)。
下面結(jié)合非限制性的實施例說明本發(fā)明，在這些實施例中，除非特殊指明，否則 (ⅰ).所有的操作均在室溫或環(huán)境溫度下完成，即在18-25℃的溫度范圍內(nèi)完成; (ⅱ).溶劑的蒸發(fā)用旋轉(zhuǎn)式汽化器進行，條件是減壓(600-4000帕斯卡4.5-30mmHg)，水浴溫度高至60℃; (ⅲ).反應(yīng)歷程之后是薄層層析(TLC)，反應(yīng)時間的給出只是為了說明， (ⅳ).熔點未經(jīng)修正，‘d’表示分解;給出的熔點是測得的由所述方法制得物料的熔點;在某些制備過程中，同質(zhì)多晶現(xiàn)象可能會使物料以不同的熔點析出; (ⅴ).用下述技術(shù)中的至少一種來確保所有終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度TLC，質(zhì)譜分析，核磁共振(NMR)波譜法，或微量分析的數(shù)據(jù); (ⅵ).產(chǎn)率只是用以說明; (ⅶ).給出NMR數(shù)據(jù)時，是以多數(shù)鑒定質(zhì)子的δ值形式，給出相對于四甲基硅烷(TMS，作為內(nèi)標)的百萬分之份數(shù)(ppm)，用指定的溶劑在300MHz或400MHz下測定;用慣用的略語表示信號的種類S.單峰;d.雙重峰;t.三重峰;m.多重峰;br.寬峰;等等;另外，“Ar”表示芳香族的信號; (ⅷ).化學(xué)符號取其通常的含意;還使用下列略語v(體積)，w(重量)，b.p.(沸點)，m.p.(熔點)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq(當(dāng)量)。
實施例1 1-(((1(R)-(3-(2-(3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)-環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟13-氨基-2-甲酰噻吩 在30分鐘的時間里，把3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(30g，190mmol)少量地加入到氫化鋁鋰THF(380ml，1M)冷(0℃)的攪拌溶液中。在0℃下攪拌所得混合物1小時。逐滴非常緩慢地加水(15mL)，而后慢慢加入NaOH水溶液(15mL，3.5N)。然后再加水(43mL)和THF(300mL)。充分攪拌此混合物30分鐘，然后用硅藻土過濾。用另外的THF洗滌硅藻土。濾液濃縮成油并重新溶解在2LEtOAc中。用無水MgSO4干燥EtOAc溶液，而后過濾。然后用MnO2(100g)處理所得的粗3-氨基-2-羥基-噻吩溶液。在室溫(r.t.)下攪拌此混合物20小時，然后用硅藻土過濾。濾液蒸發(fā)后得到23.3g(65%)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.10(2H，brs)，6.54(1H，d，J＝5Hz)，7.48(1H，d，J＝5Hz)，9.57(1H，s). 步驟2噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸 向3-氨基-2-甲酰噻吩(10g，78mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入NaOH水溶液(50mL，5%)與丙酮酸鈉(17.16g，156mmol)的混合物。2小時把所得混合物加熱到60℃。冷卻混合物并用Et2O∶EtOAc1∶1洗滌，然后在0℃用1N HCL酸化至PH＝3。過濾混合物，得到的固體經(jīng)空氣干燥制得10g(71%)標題化合物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ7.68(1H，d，J＝5.5Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.28(1H，d，J＝5.5Hz)，8.65(1H，d，J＝8.4Hz) 步驟33-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸 向100℃的Ag2SO4(6.96g，22.3mmol)的濃H2SO4(60mL)溶液中加入噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸(4g，22.3mmol)。使Cl2作泡狀通過迅速攪拌的混合物，時間為2hr。冷卻此混合物而后倒入冰中(250mL)。AgCl沉淀出來，過濾。用水(500mL)稀釋濾液，令其在0℃下結(jié)晶過夜。產(chǎn)物經(jīng)過濾和空氣干燥得到3.04g(64%)標題化合物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，8.39(1H，s)8.72(1H，d，J＝8.4Hz) 步驟43-氯-5-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶 用過量的重氮甲烷酯化步驟3制得的酸。在-78℃下向相應(yīng)的酯(1.2g，5.6mmol)的THF(10mL)溶液中加入DIBAL(9.36mL，1.5M)。所得混合物在0℃下攪拌1hr。加入甲醇(0.5mL)，接著加入HCl(10mL，0.5M)。用EtOAc萃取混合物。以無水·MgSO4干燥有機萃取液，并進行真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上的進行色譜分析(用40% EtOAc己烷溶液洗脫)得到900mg(100%)相應(yīng)的醇。然后所得醇在S(O)Cl2(5mL)中回流5分鐘。真空除去過量的試劑。然后加入NaHCO3。用EtOAc萃取此混合物。將經(jīng)過干燥(無水MgSO4)的有機萃取物濃縮，得到1.2g(98%)標題的化合物。
步驟5((3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)三苯基-氯化鏻 向3-氯-5-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶(1.2g，5.5mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入P(Ph)3(2.88g，11mmol)。該混合物回流20hr，然后蒸發(fā)至干。加入Et2O(8mL)。劇烈攪拌此混合物，過濾出結(jié)晶鹽，用另外的Et2O洗滌，得到2.1g(81%)標題化合物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ5.75(2H，d，J＝18.75Hz)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.65-8.00(15H，m)，8.25(1H，s，)8.55(1H，d，J＝7.5Hz). 步驟61，1-環(huán)丙烷二甲醇環(huán)狀亞硫酸酯 在25℃，N2中向BH3·THF絡(luò)合物溶液(1M在THF中，262mL)中加入1，1-環(huán)丙烷二羧酸二乙酯(25g，134mmol)。將溶液加熱回流6hr.，冷卻至室溫(r.t)，小心地加入MeOH(300mL)。攪拌溶液1hr，然后濃縮成油狀。粗二醇溶解在CH2Cl2(234mL)中，在25℃下15min時間內(nèi)逐滴加入SOCl2(15.9g，134mmol)。再攪拌15分鐘后，用NaHCO3水溶液洗滌此混合物。有機萃取液在Na2SO4上干燥，過濾，濃縮得到白色固體狀的一定量的標題化合物。
步驟71-(羥基甲基)環(huán)丙烷乙腈 向步驟6得到的環(huán)狀亞硫酸酯產(chǎn)物(14.7g，99mmol)的DMF(83mL)溶液中加入NaCN(9.74g，199mmol)。20小時加熱混合物至90℃。冷卻，加入EtOAc(400mL)，用飽和NaHCO3溶液(55mL)，H2O(4×55mL)，飽和NaCl溶液洗滌上述溶液，用Na2SO4干燥。濃縮此溶液得到7.1g(65%)的標題化合物。
步驟81-(乙酰硫代甲基)環(huán)丙烷乙腈 向-30℃的步驟7的醇(42g，378mmol)的干CH2Cl2(450mL)溶液中加入Et3N(103.7mL，741mmol)，接著逐滴加入CH3S(O)2Cl(43.3mL，562mmol)。把混合物加熱至25℃，用NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮得到相應(yīng)的甲磺酰酯。把甲磺酰酯溶解于DMF(450mL)中并冷卻至0℃。加入硫代乙酸鉀(55.4g，485mmol)，25℃下攪拌混合物18小時。加入EtOAc(1.5L)，用NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到45g(70%)的標題化合物。
步驟91-(巰基甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 向步驟8的腈(45g，266mmol)的MeOH(1.36L)溶液中加入H2O(84mL)和濃H2SO4(168mL)。該混合物加熱回流20hr，冷卻至25℃，加入H2O(1L)產(chǎn)物用CH2Cl2(2×1.5L)萃取。有機萃取液用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將有機溶液濃縮得到36g(93%)的標題化合物。
步驟103-(((2-四氫吡喃基)氧代)甲基)苯甲醛 0℃下將間苯二醛(150g，1.1mol)溶解在THF(1L)和EtOH(1L)中。分批加入NaBH4(11.0g，291mmol)，攪拌此混合物1hr，溫度為0℃。加入25%的NH4OAc水溶液，用EtOAc(2×)萃取，再經(jīng)快速色譜法(flash Chromatography)(20%→40% EtOAc己烷溶液)提純，得到60g 3-(羥基甲基)-苯甲醛。
將此醇(0.44mol)溶于CH2Cl2(500mL)。加入DHP(50g，0.59mol)和PTSA(1g，5mmol)，在室溫(r.t.)下攪拌此混合物過夜。真空濃縮之后，殘余物用快速色譜法(5%→15% EtOAc的甲苯溶液)，得到85g的標題化合物。
步驟111-(3-(((2-四氫吡喃基)氧代)甲基)苯基)-2-丙烯-1-醇 在0℃下，30分鐘時間內(nèi)向步驟10的醛(85g，386mmol)的甲苯溶液(1L)中，緩慢加入乙烯基溴化鎂的Et2O溶液(450mL，1M，450mmol)。在0℃下攪拌1hr后，反應(yīng)混合物用25%NH4OAc水溶液驟冷，再用EtOAc(3×)萃取。用快速色譜法(15%→25%EtOAc的甲苯溶液)進行蒸發(fā)和提純，得到82g(86%)的標題化合物。
步驟122-(3-(3-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸乙酯 將步驟11的烯丙基醇(24.8g，100mmol)和2-溴苯甲酸乙酯(25.2g，110mmol)溶解在DMF(200mL)中。加入LiCl(4.2g，100mmol)，LiOAc·2H2O(25.5g，250mmol)和n-Bu4N+Cl-(55g，200mmol)，將所得混合物脫氣三遍。然后加入Pd(OAc)2(1g)，再脫氣三遍，然后加熱至100℃并攪拌1hr。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物被傾例于H2O(600mL)，10%NaHCO3水溶液(200mL)和Et2O上。粗產(chǎn)物用Et2O(2×)萃取，用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，然后真空再濃縮。在短硅膠柱(20%EtOAc己烷溶液)上提純得到34g(86%)的標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.02(1H，bs)，7.92(1H，d)，7.88(1H，d)，7.65(1H，d)，7.50(3H，m)，7.32(1H，bt)，4.8(1H，d)，4.70(1H，bs)，4.54(1H，d)，4.3(2H，q)，3.82(1H，m)，3.50(1H，m)，3.35(2H，m)，1.9-1.45(8H，m)，1.32(3H，t). 步驟132-(3(S)-羥基-3-(3-(((2-2(-四氫吡喃基)-氧)-甲基)苯基)丙基)苯甲酸乙酯 將步驟12的酮酯(24.8g，62.5mmol)溶于THF(230mL)中，冷卻至-45℃。逐滴加入四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]Oxazo-borole·甲硼烷加成物(J.Org.Chem.56，751(1991)，4.55g，15.6mmol)的THF(15mL)溶液，所得混合物在-45℃下攪拌20分鐘。以30分鐘的時間向此溶液中逐滴加入1.0M甲硼烷的THF(62.5mL，62.5mmol)溶液。在-45℃下攪拌此反應(yīng)混合物1hr，接著再用2小時緩慢加溫至-20℃。冷卻至-40℃之后，將溶液倒在0℃的NH4OAc 25%水溶液(425mL)和1.0M二乙醇胺(40mL)上，劇烈攪拌20分鐘。用EtOAc(3×)萃取標題化合物，用MgSO4干燥并減壓濃縮。粗油經(jīng)快速色譜法(25%→50%EtOAc的己烷溶液)提純，得到22.6g(91%)油樣的產(chǎn)物. [α]D25＝-32.6°(C＝3，CHCl3) 步驟141(S)-(3-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙烷-1-醇 將無水CeCl3(17.25g，70mmol)在THF(200mL)中回流2.5hr，用裝填有分子篩的迪安-斯達克阱(Dean-Stark trap)去除水分。將象牙色的懸浮液冷卻至-5℃，逐滴加入MeMgCl(114mL，3M在THF中，340mmol)，同時保持內(nèi)部溫度介于-10℃和0℃之間?；疑膽腋∫簲嚢?小時后，通過套管緩慢加入步驟13的羥基酯(27.1g，68mmol)的THF溶液(200mL)。在0℃或0℃以下攪拌此混合物1.5hr，然后緩慢倒在冰冷的1M HOAc(1L)和EtOAc(500mL)上并攪拌30分鐘，將PH調(diào)整到6-7，粗化合物用EtOAc(2×)萃取，再用飽和的NaHCO3水溶液及鹽水洗滌混合的有機相。在短硅膠柱(30%→50%EtOAc己烷溶液)上提純，得到24.5g(95%)的標題化合物。
步驟151-(((1(R)-(3-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)-硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 步驟14的二醇(17.9g，46.6mmol)溶解在CH3CN(40mL)和DMF(10mL)中。于氮環(huán)境中冷卻至-42℃。加入二異丙基-乙基胺(8.5mL，48.9mmol)，接著逐滴加入甲磺酰氯(3.6mL，46.6mmol)。機械攪拌此溶液1.5hr，并保持溫度介于-42℃和-35℃之間;然后冷卻至-45℃。加入步驟9的硫醇(7.84g，48.9mmol)然后逐滴加入DMF(15mL)。用注射泵在20分鐘時間里把叔丁氧鉀的THF溶液(56mL，1.75M，97.9mmol)加入到反應(yīng)混合物中。連續(xù)攪拌5小時并緩慢加溫使溫度自-35℃升至-22℃，制得非常稠的透明膠體。用飽和NH4Cl(250mL)水溶液和EtOAc(300mL)將反應(yīng)驟冷。產(chǎn)物經(jīng)EtOAc萃取，用H2O和鹽水洗滌，并用MgSO4干燥?？焖偕V(20%→30%EtOAc的己烷溶液)提純后，得到16.8g(68%)的標題化合物。
步驟161-(((1(R)-(3-(羥甲基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 在氮環(huán)境中向步驟15的羥基酯(9.02g，17.1mol)的無水MeOH(60ml)中加入吡啶(50μL)，再加PPTS(1.1g，4.3mmol)。在55℃下攪拌此反應(yīng)混合物3.5hr，然后在室溫下放過夜，再進行真空濃縮。殘留物用EtOAc(500mL)稀釋，并用H2O，飽和NaHCO3水溶液，NaH2PO4緩沖劑(pH＝4.5)洗滌，再用鹽水洗滌，用MgSO4干燥后蒸發(fā)去溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜法(40%→60% EtOAc的己烷溶液)提純后得到6.85g(91%)的標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.41(2H，m)，7.27(3H，m)，7.09(3H，m)，4.63(2H，d)，4.19(1H，t)，3.95(1H，t)，3.88(1H，s)，3.57(3H，s)，3.1(1H，ddd)，2.8(1H，ddd)，2.5(2H，s)，2.4(2H，d)，2.17(2H，m)，1.52(6H，s)，0.52-0.35(4H，m). 步驟171-(((1(R)-(3-(甲酰苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙環(huán)乙酸甲酯 在50℃下向步驟16的二羥基酯(6.8g，15.4mmol)的EtOAc液(150ml)中加入MnO2(6.7g，76.8mmol)。50℃下攪拌30分鐘后再另加入MnO2(6.7g)，30分鐘之后，加入第三份MnO2(6.7g)。一小時之后，通過硅藻土過濾此溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物，用另外的EtOAc洗滌濾餅。蒸去溶劑得到所需的醛5.62g(83%)。
1H NMR(CD3COCD3)δ10.4(1H，s)，7.9(1H，bs)，7.8(2H，m)，7.58(1H，t)，7.38(1H，bd)，7.1(3H，m)，4.1(1H，t)，3.54(3H，s)，3.13(1H，ddd)，2.85(1H，ddd)，2.51(2H，s)，2.49(2H，d)，2.2(2H，m)，1.51(6H，s)，0.52-0.32(4H，m). 步驟181-(((1(R)-(3-(2-(3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 -78℃下向步驟5所得磷鎓鹽(409mg，0.85mmol)的干THF(5ml)懸浮液中加入叔丁氧鉀溶液(0.716ml，THF中的1M溶液)。30分鐘將混合物加熱至室溫，然后冷卻至-78℃，再加入步驟17得到的醛(300mg，0.7mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，15分鐘加熱至0℃。加入NH4OAc水溶液，再用EtOAc萃取此混合物，鹽水洗滌所得有機萃取液，用MgSO4干燥，然后濃縮至油狀。用硅膠(用20%EtOAc的己烷液洗脫)色譜法提純粗油，得到420mg(98%)的標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ0.35-0.55(4H，m)，1.55(6H，s)，2.1-2.3(2H，m)，2.45(2H，d，J＝7.5Hz)，2.55(2H，s)，2.8-2.95(1H，m)，3.1-3.25(1H，m)，3.55(3H，s)，4.05(1H，t，J＝7.5Hz)，7.05-7.15(4H，m)，7.4(2H，d，J＝3.75Hz)，7.5(1H，d，J＝15Hz)，7.6(1H，m)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz)，7.8(1H，s)，7.85-7.95(1H，d，J＝15Hz)，8.05(1H，s)，8.45(1H，d，J＝8Hz). 步驟191-(((1(R)-(3-(2-(3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 向THF(1mL)和MeOH(1mL)中的步驟18的酯溶液中加入NaOH水溶液(1N，1.4mL)。25℃下攪拌混合物20hr。加入NH4Cl，用EtOAc萃取。鹽水洗滌有機萃取相并用MgSO4干燥，濃縮至油狀。在硅膠上(用20%EtOAc/5% HOAc己烷液洗脫)色譜提純粗油，得到330mg(79%)相應(yīng)的酸。向3mL EtOH中的此酸中加入NaOH(1N，1.0當(dāng)量)。蒸去溶劑，將所得產(chǎn)物冷凍干燥得到標題化合物。
C33H33ClNO3S2Na(M+1)的精確質(zhì)量 計算值614.1566 測定值614.1566 1H NMR(CD3COCD3)δ0.2-0.43(4H，m)，1.53(6H，2s)，2.26(2H，m)，2.28(2H，s)，2.6(2H，s)，2.75-2.85(1H，m)，2.95-3.3(1H，m)，4.04(1H，dd，J＝7.5Hz，J′＝11.25Hz)，7.01-7.08(3H，m)，7.33-7.35(3H，m)，7.42-7.47(1H，d，J＝16.5Hz)，7.53(1H，d，J＝7Hz)，7.65(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82-7.88(1H，d，J＝17Hz)，8.0(1H，s)，8.34-8.37(1H，d，J＝8.5Hz) 實施例2 1-(((1(R)-(3-(2-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟1((噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)三苯基氯化磷鎓 利用前述實施例1步驟4-5的操作過程，將噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸轉(zhuǎn)變成標題的化合物 1H NMR(CDCl3)δ7.2(2H，dd)，7.5-8.0(17H，m)，8.2(2H，m). 步驟21-(((1(R)-(3-(2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基)-1-甲基乙基)苯基)-丙基)硫代)-甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 用前文實施例1步驟18-19的操作過程把步驟1的磷鎓鹽轉(zhuǎn)變成標題的化合物 1H NMR(CDCl3)δ0.5(4H，m)，1.6(6H，2s)，2.1(2H，m)，2.4(2H，m)，2.6(2H，m)，2.9(1H，m)，3.2(1H，m)，4.0(1H，t)，7.1(3H，m)，7.2-7.5(6H，m)，7.6(2H，t)，7.8(2H，t)，8.2(1H，d，J＝8Hz). C33H34NO3S2Na的分析計算值 C，68.37;H，5.91;N，2.42 測得C，68.54;H，5.96;N，2.46. 實施例3 1-(((1(R)-(3-(2-(3-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)-環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟13-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯 向HCl(10%)的MeOH(10mL)溶液中加入噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸(1.0g，5.6mmol，由實施例1步驟2制得)，加熱至回流2hr。冷卻至室溫后蒸發(fā)除去一半的溶劑，殘余物分布在EtOAc和H2O之間。加入固體NaHCO3直至體積保持堿性。分離、干燥和蒸發(fā)有機層，得到0.75g(70%)的噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯。
使HCl成泡狀通過2mL噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯(0.400g，2.07mmol)的CH3Cl3溶液2分鐘，溫度為0℃。減壓蒸去溶劑，固體則同溴(2mL)和CHCl3(2mL)混合一起在密封管中加熱70℃12小時。冷卻之后加入10%的NaHCO溶液，反應(yīng)混合物再用CH2Cl2(3×50mL)萃取。有機相經(jīng)NaHSO3洗滌，用Na2SO4干燥。蒸去有機溶劑并用快速色譜法提純標題溴化物，用的是EtOAc∶己烷為3∶7的硅石，得到0.343g(61%)的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ4.06(3H，m)，7.89(1H，s)，8.19(1H，d)，8.33(1H，d). MS，m/e 272(m++1). 步驟23-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-甲醇 在5分鐘時間里向-78℃的步驟1甲酯(0.388g，1.42mmol)5mL的THF溶液中加入DIBAL(3.55mmol)。反應(yīng)混合物放置30分鐘之后將溫度變到0℃，并用MeOH驟冷。加入酒石酸鈉鉀溶液，用EtOAc萃取此混合物。用Na2SO4干燥有機相并蒸去溶劑。在硅石上用EtOAc∶己烷為2∶3快速色譜法提純粗制油，得到0.338g(98%)標題的醇。
1H NMR(CDCl3)δ3.97(1H，t)，4.94(2H，d)，7.29(1H，d)，7.79(1H，s)，8.16(1H，d). 步驟33-溴-5-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶 30分鐘將亞硫二酰氯(5mL)與步驟2的醇(0.331g，1.35mmol)的混合物加熱到70℃，然后蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用碳酸氫鹽吸收，用二氯甲烷萃取。有機相用Na2SO4干燥并除去溶劑。在硅石上用EtOAc∶己烷為5∶95快速色譜法提純粗制品，得到0.170g(48%)的標題氯化物。
1H NMR(CD3COCD3)δ4.90(2H，s)，7.58(1H，d)，8.20(1H，s)，8.55(1H，d). 步驟4((3-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)三苯基氯化磷鎓 將4mL乙腈中的步驟3所得氯化物(0.165g，0.62mmol)與三苯基膦(0.325g，1.24mmol)混合物回流12hr。然后將所得懸浮液冷卻并去除溶劑。粗制固體以1∶1的丙酮∶乙醚研制，得到0.296g(91%)的標題磷鎓鹽。
1H NMR(CDCl3)δ6.04(2H，d)，7.58-7.71(10H，m)，7.94-7.99(6H，m)，8.08(1H，d)，8.26(1H，d). 步驟51-(((1(R)-(3-(2-(3-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 把1M的叔丁氧鉀溶液(0.57mL，0.57mmol)加入到-78℃的步驟4磷鎓鹽(0.290g，0.55mmol)的3mL的THF懸浮液中。20分鐘把溫度升到0℃再降回-78℃，然后加入實施例1步驟17的1-(((1(R)-(3-甲酰苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯(1.47mL，0.44mmol)的0.5M的溶液。1小時水浴溫度升至0℃，然后用25%的NH4OAc水溶液將反應(yīng)混合物驟冷。蒸去有機溶劑，在二氧化硅上用30∶70的EtOAc∶己烷快速色譜法提純標題的產(chǎn)物，得到0.270g(94%)產(chǎn)物。
1H NMR(CD3COCD3)δ0.38-0.51(4H，m)，1.55(6H，s)，2.22(2H，m)，2.42(2H，AB)，2.55(2H，s)，2.89(1H，m)，3.14(1H，m)，3.57(3H，s)，3.90(1H，s)，4.05(1H，t)，7.04-7.25(3H，m)，7.40(3H，m)，7.50(1H，d)，7.5(1H，m)，7.70(1H，d)，7.76(1H，s)，7.90(1H，s)，8.13(1H，s)，8.39(1H，d). 步驟61-(((1(R)-(3-2-(3-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 把2N NaOH溶液(0.41mL，0.82mmol)加入到2mL甲醇/THF(0.5mL/1.5mL)混合液的步驟5的甲酯(0.279g，0.41mmol)中，回流12hr。此溶液倒入25%NH4OAc水溶液中，用EtOAc萃取。蒸發(fā)掉有機溶劑，粗制油在硅石上用40∶60的EtOAc∶己烷及2%的乙酸快速色譜法提純，得到0.224g(86%)相應(yīng)的羧酸。將此酸溶在乙醇中，加入1當(dāng)量的氫氧化鈉(1N)。除去溶劑，將油冷凍干燥得到0.231g(99%)標題化合物。
C33H33BrNaNO3S2+H+的精確質(zhì)量 計算值658.1060 測量值658.1061 實施例4 1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟12，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯 噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯(0.20g，1.03mmol)與三氯異氰脲酸(0.962g，4.14mmol)的混合物在CH3CN中回流16hr。除去溶劑，在硅膠上用5% EtOAc甲苯溶液作洗脫劑對粗固體進行色譜提純，得到0.189g(70%)標題化合物。
1H NMR(C6D6)δ3.55(3H，s)，6.75(1H，d，J＝6.5Hz)，7.75(1H，d，J＝6.5Hz). 步驟22，3-二氯-5-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶 用實施例3步驟2和3的操作程序，將2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯(0.100g，0.38mmol)以99%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)變成標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.75(3H，s)，7.50(1H，d)，8.00(1H，d). 步驟3((2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)三苯基)-氯化磷鎓 用實施例3步驟4的操作程序，以81%的產(chǎn)率將2，3-二氯-5-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶(0.078g，0.30mmol)轉(zhuǎn)變成標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.05(1H，d)，7.50-8.00(16H，m)，8.42(1H，d). 步驟41-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯基)-丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 用實施例1步驟18的操作程序，以77%的產(chǎn)率將((2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)三苯基氯化磷鎓(0.280g，0.54mmol)轉(zhuǎn)變成標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ0.45(4H，m)，1.56(6H，s)，2.20(2H，m)，2.42(2H，AB)，2.56(2H，s)，2.88(1H，m)，3.15(1H，m)，3.58(3H，s)，4.06(1H，t)，7.13(3H，m)，7.40-7.50(4H，m)，7.59(1H，m)，7.71(1H，d)，7.76(1H，s)，7.92(1H，d)，8.31(1H，d). 步驟51-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯基)-丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 用實施例1步驟19的操作過程，以86%的產(chǎn)率將上述的甲酯(0.176g，0.27mmol)轉(zhuǎn)變成標題化合物。
C33H32Cl2NNaO3S2·1.5H2O的分析計算值 C，58.66;H，5.22;N，2.07;Cl，10.49 測定值C，58.78;H，5.15;N，2.27;Cl，11.06. 實施例5 1-(((1(R)-(3(2-(3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟11-(((1(R)-(3-(2-(3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-乙基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯基)-丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 向0℃的實施例1步驟18的鏈烯(270mg，0.456mmol)的THF溶液中加入BH3的THF(1M)溶液(1.36mL，1.37mmol)。在室溫下將混合物攪拌5小時。加入25%NH4OAc水溶液，用EtOAc萃取，然后進行快速色譜提純(15% EtOAc的甲苯液)，得到110mg(41%)的飽和化合物。
步驟21-(((1(R)-(3-(2-(3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-乙基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 接著實施例1的步驟19的操作，以90%的產(chǎn)率把步驟1的酯水解成酸。
1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ0.30-0.55(4H，m)，1.50(6H，2s)，2.10-2.20(2H，m)，2.40(2H，m)，2.50(2H，s)，2.80(1H，m)，3.10(1H，m)，3.15(2H，m)，3.30(2H，m)，3.45(1H，m)，7.15-7.45(8H，m)，8.00(1H，s)，8.30(1H，d). 然后制備標題化合物鈉鹽。
C33H35ClNS2O3Na·3H2O的分析計算值 C，59.19;H，6.18;N，2.09 測定值C，59.16;H，5.92;N，2.08. 實施例6 1-(((1(R)-(3-(2-(2-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟12-氯-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶 在-78℃向5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(3.60g，24mmol)和N，N-二異丙胺(100μL)的THF溶液(80mL)中逐滴加入16mL n-BuLi(1.6M，25.6mmol)。將混合物在-78℃下攪拌20分鐘，然后通過套管將其轉(zhuǎn)移到-10℃的N-氯琥珀酰亞胺(4.5g，34mmol)的THF(300mL)溶液中。在-10℃下攪拌該混合物30分鐘。然后加入飽和NH4Cl溶液，用EtOAc萃取上述產(chǎn)物，用MgSO4干燥，并濃縮成油狀。用硅膠(15% EtOAc的己烷液為洗脫液)對粗油進行色譜提純，得到3.60g(81%)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，7.34(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.5Hz). 步驟25-(溴甲基)-2-氯噻吩并[3，2-b]吡啶 在10mL四氯化碳中，令步驟1的產(chǎn)物(0.371g，2.0mmol)，N-溴琥珀酰亞胺(0.396g，2.2mmol)，和過氧化苯甲酰的混合物在日光燈下回流1hr。冷卻至室溫后，除去溶劑再用硅石(5% EtOAc的己烷液為洗脫液)對標題的溴化物進行快速色譜提純，得到0.284g(46%)產(chǎn)品。
1H NMR(CDCl3)δ4.63(2H，s)，7.38(1H，s)，7.40(1H，d)，8.04(1H，d) 步驟3((2-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)三苯基溴化磷鎓 將步驟2的溴化物(0.304g，1.16mmol)和三苯膦(0.455g，1.73mmol)的6mL乙腈溶液在室溫下攪拌20小時。加入醚并用醚洗滌固體，得到0.550g(91%)的標題磷鎓鹽。
1H NMR(CD3CDCD3-CD3SOCD3)5.68(2H，d)，7.37(1H，s)，7.42(1H，d)，7.75(6H，m)，7.80-7.95(9H，m)，8.38(1H，d). 步驟41-(((1(R)-(3-(2-(2-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 用實施例1步驟18和19的操作過程，以86%的產(chǎn)率將步驟3的溴化磷鎓(0.484g，0.91mmol)轉(zhuǎn)化成標題化合物。
酸的 1H NMR(CDCl3)δ0.38-0.61(4H，m)，1.61(3H，s)，1.64(3H，s)，2.20(2H，m)，2.31-2.45(2H，m)，2.50(1H，d，J＝14Hz)，2.62(1H，d，J＝13Hz)，2.90(1H，m)，3.19(1H，m)，4.00(1H，t)，7.08-7.19(2H，m)，7.21-7.48(8H，m)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.69(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.2Hz). 實施例7 1-(((1(R)-(3-(2-(2-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟12-氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶 向2.23g(15mmol)的5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶的35mL THF溶液中加入80μL(0.6mmol)的二異丙胺，接著在-78℃下加入10.3ml的正-丁基鋰(1.4M，己烷溶液)。在-78℃下攪拌15分鐘，加入6.9g(22mmol)N-氟雙(苯磺?；?酰胺的30mL THF溶液。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物1hr，加溫至0℃，并在0℃下攪拌2小時。用氯化銨和乙酸乙酯進行水溶液洗滌，接著用甲苯/乙酸乙酯＝6∶1進行色譜提純，得到1.18g(47%)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，d，J＝2.5Hz)，2.64(3H，s). 還分離出另一產(chǎn)物，驗明是2-(苯磺酰)-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶。
1H NMR(CDCl3)δ2.69(3H，s)，7.25(1H，d)，7.27(1H，s)，7.50-7.65(3H，m)，8.05(3H，m). 步驟21-(((1(R)-(3-(2-(2-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 用實施例6步驟2-4的操作過程制備標題化合物。
1H NMRδ0.24-0.45(4H，m)，1.5-1.53(6H，2s)，1.13-2.35(2H，m)，2.35(2H，s)，2.6(2H，d，J＝5Hz)，2.77-2.85(1H，m)，3.1-3.25(1H，m)，4.03(1H，t，J＝7.5Hz)，7.0-7.07(4H，m)，7.3-7.37(4H，m)，7.46(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.68-7.71(1H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8Hz). 實施例8 1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟12，3-二氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶 向-78℃的2-氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(實施例7，步驟1)(1.00g，6，00mmol)的30mL THF溶液中加入正-丁基鋰(6.6mmol)。5分鐘后使溫度上升到-20℃，泡狀通入高氯化氟(Perchloryl fluoride)0.5分鐘。使反應(yīng)混合物升溫至0℃，倒在10% NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取。蒸去溶劑，用EtOAc∶己烷＝1∶3液在硅石上對標題化合物進行快速色譜提純，得到0.376g(34%)的產(chǎn)品。
1H NMR(CDCl3)δ2.67(3H，s)，7.81(1H，d)，7.84(1H，d)， 步驟25-溴甲基-2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶 步驟1的產(chǎn)物(0.518g，2.8mmol)，N-溴琥珀酰亞胺(0.548g，3.08mmol)和過氧化苯甲酰(0.034g，0.14mmol)的12mL四氯化碳溶液在日光燈下回流2小時。冷卻到室溫后，除去溶劑用甲苯在硅石上對標題溴化物進行快速色譜提純，得到0.341g(46%)產(chǎn)品。
1H NMR(CDCl3)δ4.67(2H，s)，7.49(1H，d)，7.98(1H，dd). 步驟3((2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)三苯基-溴化磷鎓 步驟2的溴化物(0.335g，1.27mmol)和三苯膦(0.366g，1.40mmol)的4mL乙腈溶液在室溫下攪拌20小時。除去溶劑，粗制固體在1∶1的丙酮∶醚中研制，得到0.493g(74%)的標題磷鎓鹽。
1H NMR(CDCl3)δ5.96(2H，d)，7.63-8.04(16H，m)，8.21(1H，d). 步驟41-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 用實施例1步驟18的操作，以66%的產(chǎn)率將步驟3的溴化磷鎓(0.484g，0.91mmol)轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ0.45(4H，m)，1.55(6H，s)，2.20(2H，m)，2.40(2H，AB 體系)，2.55(2H，s)，2.89(1H，m)，3.18(1H，dt)，3.57(3H，s)，3.90(1H，s)，4.05(1H，t)，7.10-7.25(3H，m)，7.35-7.45(4H，m)，7.56(1H，m)，7.62(1H，d)，7.75(1H，s)，7.85(1H，d)，8.23(1H，d). 步驟51-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟4的甲酯(0.200g，0.33mmol)溶在THF∶H2O的1∶1混合物(1.6mL)中，向此溶液中加入LiOH(0.016g，0.66mmol)固體。攪拌兩天之后將溶液倒在10%NH4OAc溶液，用EtOAc萃取。蒸去有機溶劑，用EtOAc∶己烷為4∶6的溶液及2%乙酸在硅石上對粗制油進行快速色譜提純，得到0.183g(94%)相應(yīng)的羧酸。將此酸溶于乙醇中，加入1當(dāng)量氫氧化鈉。除去溶劑，得到的油用水吸收經(jīng)冷凍干燥得到0.183g(96%)的標題化合物。
C33H32F2NNaO3S2·2H2O的分析計算值 C，60.80;H，5.58;N，2.5 測定值C，60.85;H，5.11;N，2.14. 實施例9 1-(((1(R)-(3-(2-(2-氯-3-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟12-氯-3-氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶 在-78℃下向550mg(3mmol)2-氯-5-甲基噻吩并-[3，2-b]吡啶(實施例6，步驟1)和14μL(0.1mmol)二異丙胺的12mL THF溶液中加入2.3mL正-丁基鋰(1.4M己烷溶液)。在-78℃下攪拌10分鐘后，向反應(yīng)混合物中泡狀通入FClO4氣體15秒。深紅色立刻變成黃色。-78℃下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，加溫至0℃，再攪拌15分鐘。加入氯化銨水溶液，產(chǎn)物用乙酸乙酯進行萃取。在硅膠上用甲苯/乙酸乙酯＝10∶1進行色譜提純，得到340mg(57%)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，dd，J＝8Hz，J'＝0.5Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，2.70(3H，s). 步驟25-(溴甲基)-2-氯-3-氟噻吩并[3，2-b]吡啶 用實施例8步驟2的操作過程制備標題的化合物 1H NMR(CDCl3)δ8.0(1H，dd，J＝8Hz，J'＝0.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，4.69(2H，s). 步驟3((2-氯-3-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)-溴化三苯基磷鎓 用實施例8步驟3的操作過程制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d5)δ8.46(1H，d，J＝8Hz)，7.88-7.68(15H，m)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，5.67(2H，d，J＝14Hz) 步驟41-(((1(R)-(3-(2-(2-氯-3-氟-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 用實施例1步驟18的操作規(guī)程，把步驟3的磷鎓鹽制成標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝14Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.49(m，2H)，7.38-7.08(m，7H)，3.92(t，J＝7Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.12(m，1H)，2.85(m，1H)，2.49(s，2H)，2.38(s，2H)，2.20(m，2H)，1.60(s，3H)，1.58(s，3H)，0.50(m，4H). 步驟51-(((1(R)-(3-(2-(2-氯-3-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 用實施例1步驟19的操作過程，把步驟4的甲酯轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝5，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.35-7.05(m，7H)，3.97(t，J＝7Hz，1H)，3.16(m，1H)，2.88(m，1H)，2.58-2.34(m，4H)，2.18(m，2H)，1.60(s，3H)，1.59(s，3H)，0.47(m，4H). 實施例10 1-(((1(R)-(3-(2-(3-氯-2-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟13-氯-2-氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶 在-78℃下向461mg(2.74mmol)2-氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(實施例7，步驟1)和14μL(0.1mmol)二異丙胺的12mL THF溶液中加入2.15mL正-丁基鋰(1.4M己烷溶液)。-78℃下攪拌10分鐘后，還在-78℃下加入585mg(4.4mmol)N-氯琥珀酰亞胺的10mL THF溶液。仍在-78℃下攪拌此混合物20分鐘，加溫至0℃，在0℃下攪拌30分鐘，其分布在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯＝8∶1液進行色譜提純，得到350mg(63%)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝8，1H)，7.18(d，J＝8，1H)，2.70(s，3H). 步驟21-(((1(R)-(3-(2-(3-氯-2-氟噻吩并[3，2-b]-吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 按照實施例8步驟2-5的操作，將步驟1的產(chǎn)物制成標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ0.2-0.55(4H，m)，1.5(3H，s)，1.55(3H，s)，2.1(2H，m)，2.25(2H，s)，2.65(2H，s)，2.70-2.85(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，4.05(1H，t，J＝7.5Hz)，6.95-7.1(3H，m)，7.3-7.4(4H，m)，7.5(1H，d，J＝7.5Hz)，7.65(1H，d，J＝7.5Hz)，7.7(1H，s)，7.8(1H，d，J＝15Hz)，8.28(1H，d，J＝7.5Hz). 實施例11 1-(((1(R)-(3-(2-(2-(苯磺?；?噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 按照實施例6步驟2-4的操作過程，把實施例7步驟1分離出的2-(苯磺?；?-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶制成標題化合物。
酸的 1H NMR(CDCl3)δ0.36-0.53(3H，m)，0.58(1H，m)，1.61(3H，s)，1.63(3H，s)，2.05(1H，s)，2.19(2H，m)，2.34-2.52(3H，m)，2.60(1H，d)，2.90(1H，m)，3.19(1H，m)，4.0(1H，t)，7.07-7.20(3H，m)，7.23-7.38(4H，m)，7.43(1H，m)，7.50-7.70(6H，m)，8.03-8.13(4H，m). C39H38NNaO5S3·3.6H2O的分析計算值 C，59.69;H，5.81;N，1.78 測定值C，59.68;H，5.70;N，1.52. 實施例12 1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯呋喃[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟12-(三甲基硅)-6-甲基呋喃[3，2-b]吡啶 2-碘代-6-甲基吡啶-3-醇(20g，85mmol)，CuI(2.1g，11mmol)，三甲基硅乙炔(23.4g，238mmol)，和氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)(5.37g，7.65mmol)混合物溶于Et3N(380mL)，加熱至回流20小時。將混合物冷卻，用醚烯釋再用硅藻土過濾。濾液經(jīng)真空濃縮，殘留物在硅膠(用10%EtOAc己烷溶液洗脫)上進行色譜提純，得到15g(86%)標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ0.40(9H，s)，2.54(3H，s)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8Hz). 步驟22，3-二氯-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶 0℃下向2-三甲基硅-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶(1.05g，5.15mmol)的CH2Cl2(16mL)溶液中加入三氯異氰脲酸(1.2g，5.15mmol)。在0℃攪拌此混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌20hr。加入30%的EtOAc己烷溶液。所得混合物經(jīng)硅膠短床過濾再用另外的30% EtOAc己烷液洗脫。蒸發(fā)濾液得到1.0g(96%)的標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ2.61(3H，s)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)。
步驟3((2，3-二氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)溴化三苯基磷鎓 向2，3-二氯-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶(0.5g，2.47mmol)的CCl4溶液(15mL)中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.44g，2.47mmol)和過氧化苯甲酰(2mg)。攪拌，用日光燈光解1hr。冷卻所得混合物，用硅藻土過濾，把濾液蒸發(fā)至油狀，再溶于CH3CN(10mL)中。加入三苯基膦(1.29g，4.94mmol)，把混合物在室溫下攪拌20小時。除去溶劑，殘留物與醚一起研制，過濾后得到1g(77%)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.9(2H，d，J＝15Hz)，7.55-8.0(16H，m)，8.2(1H，d，J＝9Hz). 步驟41-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 利用實施例1步驟18的操作過程，以92%的產(chǎn)率將步驟3的磷鎓鹽轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ0.40-0.50(4H，m)，1.53(6H，s)，2.20(2H，m)，2.40(2H，AB體系)，2.57(2H，s)，2.90(1H，m)，3.15(1H，s)，3.59(3H，s)，3.9(1H，s)，4.05(1H，t)，7.10(3H，m)，7.40(4H，m)，7.55(1H，m)，7.62(1H，d)，7.74-7.80(2H，m)，7.91(1H，d). 步驟51-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 用實施例1步驟19所述的操作過程，以86%的產(chǎn)率將步驟4的甲酯(0.176g，0.27mmol)轉(zhuǎn)化成標題的化合物。
C33H32Cl2NNaO4S·1.5H2O的分析計算值 C，60.08;H，5.36;N，2.12;Cl，10.75 測定值C，60.04;H，5.01;N，2.06;Cl，11.07. 實施例13 1-(((1(R)-(3-(2-(3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟13-氯-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶 向2，3-二氯-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶(0.661g，3.27mmol)(實施例12，步驟2)的THF溶液(16mL)中加入1.7M的叔-丁基鋰溶液(4.04mL，6.87mmol)。30分鐘后，在-78℃下用甲醇和NH4Cl溶液把溶液驟冷。將反應(yīng)混合物升至室溫，用EtOAc萃取。蒸發(fā)除去有機溶劑，用EtOAc∶己烷為1∶4的溶液在硅石上快速色譜法提純標題的化合物，得到0.444g(81%)產(chǎn)品。
1H NMR(CDCl3)δ2.71(3H，s)，7.16(1H，6)，7.65(1H，d)，7.84(1H，s). 步驟25-溴甲基-3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶 用實施例8步驟2的操作過程，以46%的產(chǎn)率把3-氯-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶(0.245g，1.46mmol)轉(zhuǎn)化成標題的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.70(2H，s)，7.50(1H，d)，7.78(1H，d)，7.90(1H，s). 步驟3((3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)溴化三苯基磷鎓 用實施例8步驟3的操作過程，以86%的產(chǎn)率把5-溴甲基-3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶(0.162g，0.65mmol)轉(zhuǎn)化成標題的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.90(2H，m)，7.55-8.00(17H，m)，8.25(1H，d). 步驟41-(((1(R)-(3-(2-(3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 用實施例1步驟18的操作過程，以75%的產(chǎn)率將((3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)溴化三苯基磷鎓(0.273g，0.53mmol)轉(zhuǎn)化成標題的化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ0.40-0.55(4H，m)，1.55(6H，s)，2.23(2H，m)，2.40(2H，AB 體系)，2.58(2H，s)，2.90(1H，m)，3.20(1H，m)，3.60(3H，s)，3.90(1H，s)，4.05(1H，t)，7.13(2H，m)，7.40-7.60(6H，m)，7.65(1H，d)，7.70-7.85(2H，m)，7.95(1H，d)，8.30(1H，s). 步驟51-(((1(R)-(3-(2-(3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 用實施例8步驟5的操作過程，以83%的產(chǎn)率將步驟4的甲酯(0.160g，0.28mmol)轉(zhuǎn)化成標題的化合物。
C33H33CINNaOS4·2H2O的分析計算值 C，62.49;H，5.89;N，2.21;Cl，5.59 測定值C，62.23;H，5.33;N，2.20;Cl，5.34. 實施例14 1-((3-(2-溴苯基)-1-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]-吡啶-5-基)乙烯基)苯基)丙氧基)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉(R) 步驟13-(2-溴苯基)-1-(3-(((2-四氫吡喃)氧)甲基)苯基)-1-丙酮 實施例1步驟11的烯丙基醇(30.14g，121mmol)，1，2-二溴苯(16mL)，Pd(OAc)2(830mg)，LiCl(5.38g)，LiOAc·2H2O(31.6g)和Bu4NCl(67.96g)的混合物溶在240mL DMF中，經(jīng)脫氣并在N2下加熱至85℃30分鐘和90℃45分鐘。然后加到冰和25%NH4OAc水溶液(2L)中。用EtOAc萃取標題的酮。用Na2SO4干燥，在硅石上用EtOAc∶己烷＝10∶90溶液進行快速色譜提純，得到29.53g(60%)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(1H，s)，7.90(1H，d)，7.57(2H，t)，7.45(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.24(1H，dd)，7.09(1H，m)，4.83(1H，d)，4.74(1H，t)，4.55(1H，d)，3.92(1H，m)，3.58(1H，m)，3.32(2H，m)，3.20(2H，m)，1.95-1.45(6H，m). 步驟23-(2-溴苯基-1(R)-(3-(((2-四氫吡喃)氧)甲基)苯基)-1-丙醇 在-55℃下(反應(yīng)混合物的溫度)向步驟1的酮(29.00g，71mmol)的260mL無水THF中逐滴加入溶于70mL THF的(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole(4.07g，0.2當(dāng)量;J.Org.Chem.，56，751(1991))溶液，接著加入1.0M甲硼烷的THF液(75mL)。然后使混合物加溫至-20℃3小時。冷卻到-45℃，用10%二乙醇胺水溶液驟冷，再加熱到室溫，加入25%的NH4OAc水溶液，用EtOAc萃取手性醇，再用Na2SO4干燥，經(jīng)硅石過濾用EtOAc∶甲苯為5∶95-10∶90洗脫，得到27.52g，94%產(chǎn)品。
1H NMR(CDCl3)δ7.53(1H，d)，7.40-7.16(6H，m)，7.05(1H，m)，4.80(1H，d)，4.72(2H，m)，4.50(1H，d)，3.93(1H，m)，3.55(1H，m)，2.90(1H，m)，2.80(1H，m)，2.08(2H，m)，1.95(1H，d，OH)，1.90-1.48(6H，m). 步驟32-((3-(2-溴苯基)-1(R)-(3-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)苯基)丙氧基)甲基)丙烯酸甲酯 0℃下，把95%NaH(2.4g，100mmol)分批加入到攪拌過的步驟2醇(29.5g，73mmol)的400mL DMF溶液中，于0℃下攪拌此混合物1hr。然后加入2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(10mL，88mmol)，在0℃攪拌混合物8hr，并于室溫過夜。用飽和NH4Cl水溶液驟冷，在醚中萃取產(chǎn)物，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，用EtOAc∶己烷為1∶5的溶液進行快速色譜法提純，得到20.0g(82%)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(1H，d，J＝7.5Hz)，7.37-7.17(6H，m)，7.04(1H，m)，6.33(1H，br，s)，5.97(1H，br，s)，4.79(1H，d，J＝11Hz)，4.70(1H，m)，4.50(1H，d，J＝11Hz)，4.35(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.02(1H，d)，3.92(1H，m)，3.73(3H，s)，3.55(1H，m)，2.90(1H，m)，2.78(1H，m)，2.12(1H，m)，2.00(1H，m)，1.90-1.50(6H，m). 步驟42-((3-(2-溴苯基)-1(R)-(3-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)苯基)丙氧基)甲基)-2-丙烯-1-醇 在-78℃下向步驟3的酯(29.69g，59mmol)的300mL CH2Cl2溶液中緩慢加入溶于甲苯的1.5M二異丁基氫化鋁溶液(1.5M，99mL，149mmol)，于-78℃下攪拌此混合物30分鐘。然后加入2M酒石酸，再用10N NaOH進行中和。產(chǎn)物用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮后得到26.90g，96%的標題中的醇。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(1H，d)，7.38-7.13(6H，m)，7.03(1H，m)，5.14(2H，AB system)，4.80(1H，d)，4.74(1H，t)，4.53(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.30(2H，AB system)，3.97(1H，d)，3.92(1H，m)，3.88(1H，d)，3.55(1H，m)，2.90(1H，m)，2.75(1H，m)，2.19-1.50(9H，m). 步驟51-((3-(2-溴苯基)-1(R)-(3-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)苯基)丙氧基)甲基)環(huán)丙烷甲醇 在0℃下，向步驟4的烯丙基醇(20.45g，43.0mmol)的80mLTHF溶液中分批同時加入Pd(OAc)2(500mg)和-0.4M CH2N2的醚溶液(1.84)。反應(yīng)完全后，令混合物通過一小層硅石進行過濾并將其濃縮。殘留物在硅石上用EtOAc∶甲苯＝15∶85液進行快速色譜提純，得到12.40g(59%)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.51(1H，d)，7.38-7.14(6H，m)，7.05(1H，m)，4.79(1H，2d)，4.72(1H，br s)，4.50(1H，2d)，4.25(1H，dd)，3.92(1H，m)，3.65(1H，m)，3.54(2H，m)，3.28(2H，AB system)，2.90(1H，m)，2.78(1H，m)，2.65(1H，m)，2.18-1.50(8H，m)，0.55(2H，m)，0.43(2H，m). 步驟61-((3-(2-溴苯基)-1(R)-(3-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)苯基)丙氧基)甲基)環(huán)丙烷乙腈 在-40℃下，把甲磺酰氯(2.90mL，37.5mmol)和三乙胺(6.50mL，46.6mmol)加入到步驟5的醇(15.30g，31.3mmol)的200mL CH2Cl2溶液中，在-40℃下攪拌此溶液30分鐘，在0℃下攪拌1小時。然后加入飽和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取甲磺酰酯，用Na2SO4干燥，濃縮，再用甲苯汽提兩遍。向此甲磺酰酯的240mL無水二甲基亞砜溶液中加入NaCN(7.69，157mmol)，在室溫下攪拌過夜。然后加水(1L)，再加250mL飽和NaHCO3，在醚中萃取所得產(chǎn)物，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，在二氧化硅上用EtOAc∶甲苯＝5∶95液進行快速色譜提純，得到13.43g(86%)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(1H，d)，7.38-7.15(6H，m)，7.06(1H，m)，4.80(1H，d)，4.72(1H，m)，4.50(1H，d)，4.26(1H，dd)，3.94(1H，m)，3.57(1H，m)，3.32(1H，d)，3.09(1H，d)，2.93(1H，m)，2.81(1H，m)，2.75(1H，d)，2.45(1H，d)，2.18-1.50(8H，m)，0.68-0.49(4H，m). 步驟71-((3-(2-溴苯基)-1(R)-(3-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)苯基)丙氧基)甲基)環(huán)丙烷乙酸 將步驟6的腈(13.22g，26.5mmol)，8N KOH(330mL)和EtOH(130mL)的混合物加熱回流17小時。在室溫下加入25%的NH4OAc的水溶液(500mL)和AcOH(190mL)(使pH-6)，所得產(chǎn)物用EtOAc萃取，NaSO4干燥。用EtOAc∶甲苯∶AcOH＝10∶90∶1溶液對殘留物進行快速色譜提純，得到10.34g(75%產(chǎn)率)的標題中的酸。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(1H，d)，7.35-7.10(6H，m)，7.06(1H，m)，4.79(1H，d)，4.74(1H，m)，4.54(1H，d)，4.38(1H，m)，3.94(1H，m)，3.60(1H，m)，3.39(1/2H，d)，3.28(1/2H，d)，3.20(1/2H，d)，3.03(1/2H，d)，2.89(1H，m)，2.78(1H，m)，2.78(1/2H，d)，2.63(1/2H，d)，2.45(1/2H，d)，2.28(1/2H，d)，2.18(1H，m)，2.05(1H，m)，1.95-1.50(6H，m)，0.62-0.43(4H，m). 步驟81-((3-(2-溴苯基)-1(R)-(3-(羥基甲基)苯基)丙氧基)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 在0℃下，醚∶THF中，用CH2N2酯化步驟7的酸(1.816g，3.51mmol)。過量的CH2N2用AcOH聚冷，產(chǎn)物經(jīng)濃縮，用甲苯汽提兩遍。把此酯溶解在20mL MeOH中，然后加入吡啶(7μL)和對-甲苯磺酸吡啶鎓(220mg，0.88mmol)。攪拌6天之后，蒸發(fā)除去溶劑。然后加入25%的NH4OAc水溶液，產(chǎn)物經(jīng)EtOAc萃取，Na2SO4干燥，在硅石上用EtOAc∶己烷＝30∶70溶液進行快速色譜提純，得到1.53g，(97%)的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(1H，d)，7.35-7.18(6H，m)，7.04(1H，m)，4.70(2H，d)，4.21(1H，dd)，3.63(3H，s)，3.18(2H，AB system)，2.93(1H，m)，2.78(1H，m)，2.45(2H，s)，2.08(1H，m)，1.98(1H，m)，1.95(1H，t.OH)，0.58-0.40(4H，m). 步驟91-((3-(2-溴苯基)-1-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)丙氧基)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉(R) 利用實施例1步驟17-19的操作，但用步驟18的((2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)三苯基溴化磷鎓(實施例4，步驟3)，將步驟8的酯制成標題中的產(chǎn)物。
1H NMR(游離酸，CDCl3)δ8.02(1H，d)，7.68(1H，d)，7.60-7.48(4H，m)，7.43-7.34(2H，m)，7.28-7.19(3H，m)，7.07(1H，m)，4.34(1H，dd)，3.38(1H，d)，3.19(1H，d)，2.93(1H，m)，2.80(1H，m)，2.70(1H，d)，2.49(1H，d)，2.18(1H，m)，2.08(1H，m)，0.64-0.47(4H，m). 實施例15 1-((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙氧基)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟11-((3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)-1(R)-(3-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)苯基)丙氧基)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯 在-100℃，向?qū)嵤├?4步驟7的酸(2.216g，4.28mmol)的30ml THF冷凍溶液中加入1.6M BuLi的己烷溶液(5.9mL)，在-78℃攪拌此混合物30分鐘。然后加入丙酮(630μL，8.6mmol)，-78℃攪拌1小時，然后使其升溫至-20℃。加入飽和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取所得的產(chǎn)物。在0℃下加入重氮甲烷-0.5M。酯化完全后，過量的CH2N2用AcOH驟冷。用Na2SO4將溶液干燥，濃縮再用甲苯汽提。用EtOAc∶己烷15∶85-35∶65液對殘留物進行快速色譜提純，得到第一，還原的原料(脫溴)，第二，加入丙酮α成酯的產(chǎn)物，第三，標題的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.40(1H，d)，7.34-7.08(7H，m)，4.80(1H，d)，4.72(1H，m)，4.50(1H，d)，4.33(1H，dd)，3.93(1H，m)，3.64(3H，s)，3.57(1H，m)，3.30(1H，d)，3.20(1H，m)，3.14(1H，d)，2.96(1H，m)，2.58(1H，d)，2.33(1H，d)，2.17-1.48(8H，m)，1.65(6H，2s)，1.27(1H，s，OH)，0.51(4H，m). 步驟21-((1-(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙氧基)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 用實施例1步驟16-19的操作，但用步驟18的((2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲基)三苯基溴化磷鎓(實施例4，步驟3)，將步驟1的酯制成標題的鈉鹽。
1H NMR(游離酸，CDCl3)δ8.00(1H，d)，7.70(1H，d)，7.60-7.50(3H，m)，7.42-7.30(3H，m)，7.26(2H，m)，7.20-7.08(2H，m)，4.45(1H，dd)，3.30(1H，m)，3.31(1H，d)，3.20(1H，d)，2.95(1H，m)，2.58(1H，d)，2.38(1H，d)，2.18(1H，m)，2.07(1H，m)，1.70(6H，2s)，0.64-0.47(4H，m). 實施例16 1-(((3-(4-環(huán)丙基苯基)-1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟13-(1-羥基-2-丙烯-1-基)芐腈 在-10℃下向3-氰基苯甲醛(25g，0.190mmol)的THF(576ml)溶液中逐滴加入乙烯基溴化鎂的THF溶液(202mL，0.201mmol)。15分鐘后，把反應(yīng)混合物倒在冷的25%乙酸銨水溶液中，用EtOAc萃取。所得混合物用快速色譜提純，得到17.5g(60%)的標題的化合物。
步驟23-(1-羥基-2-丙烯-1-基)苯甲醛 -78℃下向腈(步驟1)(17.0g，0.107mmol)的THF溶液(465mL)逐滴加入DIBAL溶液(157mL，0.235mmol)。所得混合物緩慢升溫至0℃。(反應(yīng))完全后把反應(yīng)混合物倒在10%的酒石酸水溶液(1L)上。攪拌1小時，用EtOAc萃取標題的產(chǎn)物。經(jīng)快速色譜提純(40%-50% EtOAc己烷溶液)，得到15g(88%)的醛。
步驟31-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1醇 -78℃下向?qū)嵤├?步驟3的磷鎓鹽(10g，19.4mmol)的THF(110mL)懸浮液中加入1M叔丁氧鉀的THF溶液(17.8mL，17.8mmol)。在0℃下10分鐘后，將黃色混合物升溫至室溫15分鐘，然后冷卻至-78℃。加入步驟2醛(2.63g，16.23mmol)的THF溶液(40mL)，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌1小時。加入25%乙酸銨水溶液將反應(yīng)混合物中和，用EtOAc萃取?？焖偕V提純后得到4.0g(70%)的鏈烯產(chǎn)物。
步驟43-(4-環(huán)丙基苯基)1-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)丙烷-1-酮 令氮泡狀通過步驟3的烯丙基醇(1.0g，2.77mmol)，4-(碘代苯基)環(huán)丙烷(1.35g，5.50mmol)，氯化鋰(135mg)、乙酸鋰(749mg)和乙酸鈀(50mg)的混合物的DMF溶液(6.98mL)。在氮中70℃下把此混合物加熱10分鐘時間，用25%乙酸銨水溶液和EtOAc洗滌后，把有機相蒸干。所得固體用丙酮處理得到650mg白色固體酮。濾液在硅膠上提純，得到另一份200mg的酮。
步驟53-(4-環(huán)丙基苯基)-1(S)(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)丙烷-1-醇 -30℃下向(1)-B-氯二異松莰基(Pinocamphyl)甲硼烷(904mg，2.82mmol)的CH2Cl2溶液(4.0mL)中加入步驟4的酮(45mg，0.934mmol)的CH2Cl2溶液(4.6mL)。3小時緩慢升溫至0℃，加入飽和NH4Cl溶液，在室溫下攪拌此混合物過夜。用25%NH4OAc水溶液中和之后，產(chǎn)物用EtOAc萃取。蒸發(fā)后將醚加入到殘留物中，再加1NHCl溶液。鹽酸鹽經(jīng)過濾用醚洗滌3遍。向此鹽的水和EtOAc的懸浮液中加入1N NaOH溶液和二乙醇胺(10%)。蒸發(fā)后得到270mg(60%)所需的手性醇。
步驟65-(2-(3-(3-(4-環(huán)丙基苯基)-1(S)-甲磺?；?氧)丙基)苯基)乙烯基)-2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶 于-40℃下向醇(步驟5)(230mg，0.47mmol)的CHCl2(2.5ml)溶液中加入Et3N(100μL，0.717mmol)和MsCl(45.0μL，0.574mmol)。然后將混合物升溫至0℃。10分鐘時間后，加入NaHCO3飽和溶液。用CH2Cl2萃取甲磺酰酯，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，與甲苯一起共蒸餾兩遍，以備下步使用。
步驟71-(((3-(4-環(huán)丙基苯基)-1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 向?qū)嵤├?步驟9的酯水解得到的硫羥酸(63.0mg，0.431mmol)的THF溶液(1.7mL)中泡狀通入N2。然后在-15℃下15分鐘時間內(nèi)逐滴加入正-丁基鋰。在-15℃15分鐘之后將溫度緩慢升至-5℃。于-20℃向所得漿液中加入甲磺酰酯(步驟6)(230mg，0.411mmol)的THF溶液(1.7mL)。緩慢把溫度升到-5℃，再到0℃。再到室溫。2小時后，加入25%NH4OAc水溶液將清液驟冷，再用EtOAc萃取Na2SO4干燥。用50%EtOAc己烷液，再用50%EtOAc己烷液和1%HOAc對標題的產(chǎn)物進行快速色譜提純，得到160mg(75%)的產(chǎn)品。
1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ0.30-0.50(4H，m)，0.60-0.85(4H，m)，1.85(1H，m)，2.15(2H，m)，2.48(2H，s)，2.55(2H，AB system)，2.60(2H，m)，3.95(1H，t)，7.00(4H，AA BB system)，7.30-7.45(3H，m)，7.60(1H，m)，7.68(1H，s)，7.75(1H，d)，7.89(1H，d)，8.49(1H，d). 實施例123 (R)1-(((3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)-1-(3-(2-(2-甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 步驟1N-乙酰-2-氯-3-吡啶胺 向2-氯-3-吡啶胺(14.9g，116mmol)的300mL THF溶液中加入K2CO3(32g，232mmol)和乙酰氯(12mL，169mmol)，在室溫下把混合物攪拌過夜。加入飽和NH4Cl，用EtOAc萃取，Na2SO4干燥，通過硅石過濾，得到20.81g標題中的酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ8.73(1H，d)，8.13(1H，d)，7.65(1H，br s，NH)，7.28(1H，dd)，2.27(3H，s). 步驟22-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶 在400mL THF中混合五硫化二磷(56.5g)和Na2CO3(13.7g)～30分鐘。向此溶液中加入步驟1的產(chǎn)物(17.32g)的100mL THF溶液，在室溫下攪拌此混合物過夜。加入2M NaOH(500mL)，室溫攪拌2小時。產(chǎn)物用EtOAc萃取，鹽水洗滌，Na2SO4干燥，在硅石上快速色譜提純(EtOAc∶甲苯＝20∶80)，得到12.07g(83%)產(chǎn)品。1H NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d)，8.18(1H，d)，7.40(1H，dd)，2.88(3H，s). 步驟32-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶N-氧化物 向步驟2的產(chǎn)物(8.00g)的400mL CH2Cl2溶液中加入間-氯過苯甲酸(26.0g)，于室溫下攪拌混合物過夜。加入0.5M NaOH，產(chǎn)物用CH2Cl2(6×)萃取，Na2SO4干燥，在硅石上用丙酮∶甲苯＝70∶30及丙酮∶甲苯∶甲醇＝40∶40∶20的溶液進行快速色譜提純。
1H NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d)，7.86(1H，d)，7.38(1H，dd)，2.88(3H，s). 步驟45-氰基-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶 向步驟3產(chǎn)物(4.706g，28.3mmol)的60mL CH2Cl2溶液中加入三甲基硅氰化物(7.6mL，57mmol)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入二甲基氨基甲酰氯(5.2mL，56mmol)，把混合物加熱回流過夜。在℃下加入2N NaOH(60mL)，在此溫度下攪拌混合物1小時。產(chǎn)物用EtOAc萃取，Na2SO4干燥，在硅石上用EtOAc∶甲苯為10∶90溶液進行快速色譜提純，得到4.50g，(91%)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，d)，7.80(1H，d)，2.93(3H，s). 步驟55-甲酰-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶 在-78℃下向步驟4的產(chǎn)物(4.42g，25mmol)的100mL無水THF懸浮液中逐滴加入1.5M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(40mL)。-78℃下攪拌2小時。然后加入10%酒石酸溶液，室溫下攪拌2小時，用10N NaOH中和，EtOAc萃取。用Na2SO4干燥標題的化合物，在硅石上用EtOAc∶己烷＝20∶80溶液進行快速色譜提純，得到3.733g(83%)的白色固體。
11H NMR(CDCl3)δ10.13(1H，s)，8.33(1H，d)，8.12(1H，d)，2.95(3H，s). 步驟65-(羥基甲基)-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶 在0℃下向步驟5產(chǎn)物(3.733g，21mmol)的200mL EtOH懸浮液中加入NaBH4(800mg，21mmol)，在0℃下攪拌此混合物5分鐘。然后緩慢加入飽和NH4Cl水溶液，產(chǎn)物在EtOAc∶THF＝1∶1液中萃取，Na2SO4干燥，在硅石上用丙酮∶甲苯＝30∶70溶液進行快速色譜提純，得到3.49g，(92%)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ8.15(1H，d)，7.37(1H，d)，4.89(2H，d)，3.45(1H，t，OH)，2.87(3H，s). 步驟75-(((甲磺酰)氧)甲基)-2-甲基噻唑并[5，4-b]-吡啶 -40℃下，向步驟6的醇(303mg，1.68mmol)的17mL CH2Cl2溶液中加入三乙胺(350μL，2.5mmol)和甲磺酰氯(170μL，2.2mmol)，此溶液在-40℃下攪拌30分鐘，0℃下攪拌2小時。加入飽和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取上述產(chǎn)物，用Na2SO4干燥，濃縮后，剩下的水用甲苯汽提2遍。
1H NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d)，7.48(1H，d)，5.43(2H，s)，3.10(3H，s)，2.88(3H，s). 步驟8((2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)甲基)三苯基甲磺酸磷鎓 把步驟7的甲磺酰物(1.68mmol)和三苯膦(660mg，2.52mmol)的8mL無水CH3CN溶液加熱至回流2小時。蒸去溶劑，油在醚中研制，醚經(jīng)潷析兩次。在一周后再用25ml醚研制。潷白溶劑，得到非常吸濕的固體，將此固體在真空下干燥，得到732mg(84%)產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO)δ8.20(1H，d)，7.65-7.90(15H，m)，7.41(1H，d)，5.58(2H，d)，2.77(3H，s)，2.29(3H，s). 步驟9(R)1-(((3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)-1-(3-(2-(2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉 按照實施例1步驟18-19的操作過程，將步驟8的磷鎓鹽制成標題的化合物。
C33H35N2O3S2Na·3.6H2O的分析計算值 C，60.09;H，6.45;N，4.25 測定值C，60.04;H，6.41;N，4.28.
權(quán)利要求
1、一種化合物，結(jié)構(gòu)式為
其中
R1是H或R2；
R2是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3、-CH2F、-CHF2、Ph(R26)2、CH2Ph(R26)2、或CH2CH2Ph(R26)2或連在相同的原子上的兩個R2基可形成一個不超過8個原子的環(huán)，其含有碳原子和至多2個O、S和N的雜原子；
R3是H或R2；
R4是R3、鹵素、-NO2、-CN、-OR3、-SR2、N(R3)2、
NR3COR7、S(O)R2或S(O)2R2；
CR3R22可以是標準氨基酸的殘基；
R5是H、鹵素、-NO2、-N3、-CN、-SR2、-S(O)R2、S(O)2R2、-N(R3)2、-OR3、-COR3或低級烷基；
R6是-(CH2)S-C(R7)2-(CH2)S-R8或-CH2CON(R20)2；
R7是H或低級烷基；
R8是A)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，含有3-12個環(huán)中碳原子和1-2個選自N、S和O的環(huán)中雜原子，雜環(huán)基中的每個環(huán)由5或6個原子構(gòu)成，或B)W-R9基；
R9含有至多于21個碳原子，且是1)烴基或2)有機無環(huán)或在環(huán)上含不多于1個雜原子的單環(huán)羧酸的?；?；
R10是-SR11、-OR15或-N(R12)2；
R11是低級烷基、-COR14、Ph(R26)2、CH2Ph(R26)2或CH2CH2Ph(R26)2；
R12是H、R11或連在相同N上兩個R12基可以形成一個5或6個原子的飽和環(huán)，其含有碳原子和至多2個選自O(shè)、S和N的雜原子；
R13低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3、Ph(R26)2、CH2Ph(R26)2或CH2CH2Ph(R26)2；
R14是H或R13；
R15是H和R11；
R16是H、低級烷基或OH；
R17是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、Ph(R26)2、CH2Ph(R26)2或CH2CH2Ph(R26)2；
R18是R13；
R19是H、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3、Ph、CH2Ph或CH2CH2Ph；
R20是H、低級烷基、Ph(R26)2、CH2Ph(R26)2或CH2CH2Ph(R26)2或連到相同的N上的兩個R20，可以形成5或6個原子的飽和環(huán)，其中包含碳原子和至多兩個選自O(shè)、S和N的雜原子；
R21是H或R17；
R22是R4、CHR7OR3或CHR7SR2；
R23、R24和R25分別是H、低級烷基、-CN、-CF3、COR3、CO2R7、CON(R20)2、OR3、SR2、S(O)R2、S(O)2R2、N(R12)2、鹵素或一個電子對；
R26是H、低級烷基、-SR27、-OR28、-N(R28)2、-CO2R7、
CON(R28)2、-COR7、-CN、CF3、NO2、SCF3或鹵素；
R27是低級烷基、苯基或芐基；
R28是R27、H或-COR7或連在相同N上的兩個R28基可以形成5或6個原子的飽和環(huán)，其中包含碳原子和至多2個選自O(shè)、S和N的雜原子；
m和m′分別是0-8；
p和p′分別是0-8；
X2是O、S、S(O)、或S(O)2，Z1是一個鍵時；m+p為1-10，
Z1為HET(R23R24R25)時，m+p是0-10；
X2為CR3R16時，m+p是0-10；
X3為O、S、S(O)、或S(O)2、Z2是一個鍵時，m′+p′是1-10；
Z2為HET(R23R24R25)時，m′+p′是0-10；
X3為CR3R16時，m′+p′是0-10；
S是0-3；
Q1是四唑-5-基、-CO2R3、-CO2R6、-CONHS(O)2R13、-CN、-CON(R20)2、NR21S(O)2R13、-NR21CON(R20)2、-NR21COR14、OCON(R20)2、-COR19、-S(O)R18、-S(O)2R18、-S(O)2N(R20)2、-NO2、NR21CO2R17、-C(N(R12)2)=NR21、-C(R19)=NOH或C(R3)2OH；或者，如果Q1是CO2H，R22是-OH、-SH、CHR7OH或-NHR3，那么Q1和R22和它們相連的碳原子可以通過失水作用形成一個雜環(huán)；
Q2是H、OR15、低級烷基、鹵素或Q1；
W是O、S或NR3；
X1是O、S、-S(O)-、-S(O)2-、=NR3、-C(R3)2-或一個鍵；
X2和X3分別是O、S、S(O)、S(O)2、CR3R16或一個鍵；
Y是-CR3=CR3-、-C(R3)2-X1-、-X1-C(R3)2-、-C(R3)2-X1-C(R3)2-、C≡C-、-CO-、-NR3CO-、-CONR3-、O、S或NR3；
Z1和Z2分別是HET(R23R24R25)或一個鍵；
HET是苯、吡啶、呋喃、噻吩或1，2，5-噻二唑的雙基；
HETA是HE1或HE2，
HE1是
HE2是
A和A1分別是N或CR5；
B是O、S或S(O)；
D是N或CR4；
D是CR4時，E為CR4；
D為N時，E是CR3；
或它們的藥物可接受的鹽。
2、一種權(quán)利要求1的化合物，結(jié)構(gòu)式為
其中
B是S或O;
R4是H、鹵素、CN、CF3、或S(O)2R2、
R5是H或鹵素;
m和m'分別是1-6;
P'是0或1;
Q1是CO2R3、CO2R6、-CONHS(O)2R13、四唑-5-基或C(R3)2OH;
Q2是C(R3)2OR3、鹵素或低級烷基;
X2是S或O;
Y是-CH＝CH-、-CH2-O-、-CH2CH2-、-C≡C-、或-CH(CH2)CH-;
Z2是HET(R23R24)
HET是苯或噻吩的雙基;
3、一種權(quán)利要求2的化合物，結(jié)構(gòu)式為
其中
R3是H、低級烷基或在連在相同碳上的兩個R3可形成3-6個原子的環(huán)，選擇性地含有一個氧或一個硫;
R4是H、鹵素、-CN、CF3或-S(O)2R2;
R23和R24分別是H、鹵素或低級烷基;
m和m'分別是1-5;
P'是0或1;
Q1是-CO2R3、四唑-5-基、或-CONHS(O)2R13;
Q2是H、C(R3)2OH或OR15。
4、一種權(quán)利要求1的化合物，結(jié)構(gòu)式為
其中取代基如下
5、一種權(quán)利要求1的化合物，結(jié)構(gòu)式為
其中取代基如下
6、一種藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥物可接受的載體。
7、權(quán)利要求6的藥物組合物，還含有有效量的第二活性組份，其選自非甾族的消炎藥、外周止痛劑、環(huán)氧合酶抑制劑、白細胞三烯拮抗物、白細胞三烯生物合成抑制劑、H1-或H2-受體拮抗物、抗組胺劑、前列腺素拮抗物和ACE拮抗物。
8、一種權(quán)利要求7的藥物組合物，其中第二活性組份是非甾族的消炎藥。
9、一種權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述的權(quán)利要求1化合物與所述的第二活性組份的重量比范圍從約1000∶1-1∶1000。
10、一種預(yù)防哺乳動物中白細胞三烯作用的方法，其中包括把有效量的權(quán)利要求1的化合物給藥于該哺乳動物。
11、權(quán)利要求10的方法，其中哺乳動物是人。
12、一種治療哺乳動物氣喘病的方法，包括把治療有效量的權(quán)利要求1的化合物給藥于需要此治療的哺乳動物。
13、權(quán)利要求10的方法，其中哺乳動物是人。
14、一種治療哺乳動物眼睛炎癥的方法，包括把治療有效量的權(quán)利要求1的化合物給藥于需要此治療的哺乳動物。
全文摘要
化合物具結(jié)構(gòu)式I為它是白細胞三烯作用的拮抗物。這些化合物可用作治氣喘、抗過敏、消炎和細胞保護劑。它們也可以用于治療咽峽炎、大腦性痙攣、腎小球性腎炎、肝炎、內(nèi)毒素血癥、眼色素層炎和同種移植排斥。
文檔編號C07D513/04GK1094051SQ93119928
公開日1994年10月26日 申請日期1993年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月22日
發(fā)明者R·N·楊格, M·拉貝爾, Y·勒布朗, Y·B·項, C·K·劉, C·杜弗雷斯內(nèi), Y·加羅 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)有限公司