一種碳青霉烯類抗生素母核map的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體涉及一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 碳青霉烯類抗生素是20世紀(jì)70年代開始研發(fā)探究的一類全新結(jié)構(gòu)的β -內(nèi)酰胺 類抗生素。該類藥物擁有抗菌活性極強(qiáng)、抗菌譜極廣、且對(duì)內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定、毒性較 低等優(yōu)點(diǎn)，基于這些難得的素質(zhì)，如今其已經(jīng)是臨床治療細(xì)菌混合性感染，尤其是重癥及術(shù) 后細(xì)菌嚴(yán)重感染的一類甚為有效的抗菌藥物，并在全球抗生素市場(chǎng)上已占據(jù)無法取代的重 要地位。
[0003] 1976年，美國(guó)的默克公司研究者從牲畜鏈霉菌發(fā)酵液中提取出硫霉素，這是歷史 上第一個(gè)碳青霉烯類抗生素，并發(fā)現(xiàn)它對(duì)多種能使人類致病的細(xì)菌都有一定的拮抗作用。
[0004] 在當(dāng)今已知的抗生素當(dāng)中，碳青霉烯類抗生素是抗菌作用極強(qiáng)、抗菌譜極廣的一 類抗菌藥物。從已經(jīng)上市的幾種碳青霉烯類藥物的臨床應(yīng)用來看，其所具有的良好的療效 已得到社會(huì)及臨床的肯定。但是該類藥物進(jìn)入我國(guó)時(shí)間不長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的基本上是進(jìn) 口藥物，主要原因是其母核難以合成。美羅培南是唯一在國(guó)內(nèi)投入了生產(chǎn)的，并且有4家國(guó) 內(nèi)藥企已經(jīng)通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的審批，可以進(jìn)行生產(chǎn)美羅培南的相關(guān)產(chǎn)品。如今此 類藥物的市場(chǎng)增長(zhǎng)得非常迅猛。其中國(guó)際上2009年碳青霉烯類抗生素的世界銷售額約占 抗生素市場(chǎng)的10%份額，達(dá)到了 30億美元。在國(guó)內(nèi)2005~2008年碳青霉烯類抗生素市場(chǎng) 持續(xù)上升，其中2008年該類藥物銷售金額達(dá)22. 64億元，而且還在繼續(xù)增長(zhǎng)中。近年來，隨 著我國(guó)對(duì)抗生素不加限制地大量使用，使得致病菌耐藥性不斷增加，甚至發(fā)生多重耐藥菌 的感染及完全耐藥菌株的產(chǎn)生，對(duì)于臨床抗感染治療來說是一種嚴(yán)峻的考驗(yàn)。然而碳青霉 烯類抗生素在國(guó)內(nèi)的臨床治療的使用時(shí)問并不長(zhǎng)，還不足以顯現(xiàn)明顯的耐藥性，加上此類 藥物有對(duì)多種耐藥菌都均有很高的活性且抗菌譜廣，不良毒副反應(yīng)少而輕等顯著特點(diǎn)，使 其成為臨床對(duì)抗耐藥菌株有力的武器。
[0005] 隨著我國(guó)抗生素工業(yè)的發(fā)展，且當(dāng)下嚴(yán)重存在的臨床耐藥菌問題，碳青霉烯類抗 生素?zé)o疑是一種對(duì)于重癥感染的治療十分有效的藥物。而合成該類抗生素的關(guān)鍵中間體母 核MP的制備就顯得尤其重要，其生產(chǎn)方法的優(yōu)化改良將會(huì)產(chǎn)生巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中的MAP合成方法的三廢較多，已經(jīng)不能滿足對(duì)環(huán)保的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于， 包括以下步驟：
[0009] 1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)容器中加入丙二酸對(duì)硝基芐醇單酯、二氯甲烷、無水氯化鎂， 并在室溫下滴加三乙胺，反應(yīng)2~3h，得到無水鎂鹽；
[0010] 2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)容器中加入4-MBA、二氯甲烷、N，N-羰基-二咪唑（⑶I)和 無水鎂鹽，在20~30 °C下保溫7~8h，降溫至20~30 °C后加入鹽酸，攪拌20~30min，靜 置分層并分離有機(jī)層得到中間體A的有機(jī)溶液；
[0011] 3)向中間體A的有機(jī)溶液中加入甲苯磺酰疊氮，升溫至50°C反應(yīng)1~2h，在40~ 45°C下進(jìn)行濃縮得到棕黃色油狀物，然后向棕黃色油狀物中加入異丙醇，降溫至5~KTC 進(jìn)行結(jié)晶，固液分離得到中間體B ;
[0012] 4)將中間體B加入至丙酮和水中，加溫至40~50°C，反應(yīng)10~llh，然后加入氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性，減壓蒸餾并過濾得到濾餅為中間體C ;
[0013] 5)向反應(yīng)容器中加入中間體C、乙酸乙酯、辛酸銠催化劑升溫至70~75°C保溫 20~30min，冷卻至_5°C，并在_5°C以下滴加二苯氧基磷酰氯和二異丙基乙胺，攪拌30~ 50min后，進(jìn)行分層，向有機(jī)層中加入二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)結(jié)束后，將有機(jī)層分離并進(jìn)行結(jié) 晶，過濾后得到MAP。
[0014] 進(jìn)一步，步驟1)中丙二酸對(duì)硝基芐醇單酯7~8重量份、二氯甲烷10~15重量 份、無水氯化鎂1~2重量份、二乙胺1~2重量份。
[0015] 進(jìn)一步，步驟2)中4-MBA 10~15重量份、二氯甲烷20~30重量份、⑶I 5~6 重量份。
[0016] 進(jìn)一步，步驟3)中甲苯磺酰疊氮5~10重量份。
[0017] 進(jìn)一步，步驟5)中乙酸乙酯40~50重量份、辛酸銠催化劑0. 1~0. 2重量份、二
苯氧基磷酰氯5~10重量份、二異丙基乙胺2~5雷量份。
[0018] 進(jìn)一步，中間體A的結(jié)構(gòu)式為
[0019] 進(jìn)一步，中間體B的結(jié)構(gòu)式為
[0020] 進(jìn)一步，中間體C的結(jié)構(gòu)式為
[0021] 本發(fā)明的合成路線是：
[0022]
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明重新設(shè)計(jì)了一條MP的合成路線，提高了合成效率，并且 反應(yīng)原料價(jià)格較低，反應(yīng)條件不苛刻，相對(duì)降低了能耗和成本，并且三廢相對(duì)較低，符合對(duì) 環(huán)保的要求。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 實(shí)施例1
[0025] -種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0026] 1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)容器中加入丙二酸對(duì)硝基芐醇單酯、二氯甲烷、無水氯化鎂， 并在室溫下滴加三乙胺，反應(yīng)3h，得到無水鎂鹽；
[0027] 2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)容器中加入4-MBA、二氯甲烷、⑶I和無水鎂鹽，在30°C下保 溫7~8h，降溫至25°C后加入鹽酸，攪拌30min，靜置分層并分離有機(jī)層得到中間體A的有 機(jī)溶液；
[0028] 3)向中間體A的有機(jī)溶液中加入甲苯磺酰疊氮，升溫至50°C反應(yīng)2h，在40°C下進(jìn) 行濃縮得到棕黃色油狀物，然后向棕黃色油狀物中加入異丙醇，降溫至5~KTC進(jìn)行結(jié)晶， 固液分離得到中間體B ;
[0029] 4)將中間體B加入至丙酮和水中，加溫至45°C，反應(yīng)llh，然后加入氫氧化鈉溶液 調(diào)節(jié)pH至中性，減壓蒸餾并過濾得到濾餅為中間體C ;
[0030] 5)向反應(yīng)容器中加入中間體C、乙酸乙酯、辛酸銠催化劑升溫至75°C保溫20min， 冷卻至-5°C，并在_5°C以下滴加二苯氧基磷酰氯和二異丙基乙胺，攪拌30~50min后，進(jìn) 行分層，向有機(jī)層中加入二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)結(jié)束后，將有機(jī)層分離并進(jìn)行結(jié)晶，過濾后 得到MAP。
[0031] 進(jìn)一步，步驟1)中丙二酸對(duì)硝基芐醇單酯8重量份、二氯甲烷15重量份、無水氯 化鎂1重量份、二乙胺1重量份。
[0032] 進(jìn)一步，步驟2)中4-MBA 15重量份、二氯甲烷30重量份、⑶I 5重量份。
[0033] 進(jìn)一步，步驟3)中甲苯磺酰疊氮5重量份。
[0034] 進(jìn)一步，步驟5)中乙酸乙酯40重量份、辛酸銠催化劑0. 1重量份、二苯氧基磷酰 氯10重量份、二異丙基乙胺5重量份。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] -種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0037] 1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)容器中加入丙二酸對(duì)硝基芐醇單酯、二氯甲烷、無水氯化鎂， 并在室溫下滴加三乙胺，反應(yīng)2h，得到無水鎂鹽；
[0038] 2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)容器中加入4-MBA、二氯甲烷、⑶I和無水鎂鹽，在20°C下保 溫7h，降溫至20°C后加入鹽酸，攪拌20min，靜置分層并分離有機(jī)層得到中間體A的有機(jī)溶 液；
[0039] 3)向中間體A的有機(jī)溶液中加入甲苯磺酰疊氮，升溫至50°C反應(yīng)lh，在40°C下進(jìn) 行濃縮得到棕黃色油狀物，然后向棕黃色油狀物中加入異丙醇，降溫至5°C進(jìn)行結(jié)晶，固液 分離得到中間體B ;
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