專利名稱：閉大環(huán)內(nèi)酯和閉氮雜內(nèi)酯類新化合物以及它們的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及閉大環(huán)內(nèi)酯和閉氮雜內(nèi)酯(Secoazalide)類新化合物，這類化合物是制備新大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯(azalide)抗菌素的潛在中間體，本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法。
紅霉素A是一種有價值的大環(huán)內(nèi)酯抗菌素，它的結(jié)構(gòu)特征是，14元內(nèi)酯環(huán)，C9位有一酮基(見于MeGuire，Antibiot，Chemother.，1952，2，281)。40多年來，紅霉素A一直被看作是治療格蘭氏陽性細(xì)菌感染的安全而又有活性的抗菌素。使用紅霉素A作為人用藥品的主要缺點是，它對格蘭氏陰性菌株作用的范圍有限，它在許多病人的胃部不能耐受，以及在酸性介質(zhì)中失活，生成無活性的代謝產(chǎn)物脫水紅霉素。通過C9位酮基或C6和/或C12位羥基的化學(xué)轉(zhuǎn)化，可以成功地抑制紅霉素A的糖苷配基環(huán)的螺環(huán)化作用。例如C9位酮基用鹽酸羥胺進(jìn)行肟化，接著使得到的9(E)-紅霉素A肟進(jìn)行Beekmam重排，并將生成的雙環(huán)6，9-亞氨基醚還原，得到9-脫氧-9α-氮雜-9α-同(型)紅霉素A，這是第一個15元大環(huán)氮雜內(nèi)酯環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯(見于Kobrehel G.et al.，US Pat.4,328,334，5/1982)。按照Eschweiler-Clark方法進(jìn)行9α-氨基的還原性甲基化反應(yīng)，合成了氮雜內(nèi)酯類新抗菌素9-脫氧-9α-甲基-9α-氮雜-9α-同(型)紅霉素A(Azithromycin)(見于Kobrehel G.et al.，BEPat.892357，7/1982)。除包括格蘭氏陰性細(xì)菌和胞內(nèi)微生物在內(nèi)的廣抗菌譜外，azithoomycin還具有往用藥部位的專屬的轉(zhuǎn)運機(jī)制，半衰期長，以及治療周期短等特征。
目前報道了紅霉素A和B的C1內(nèi)酯通過水解和醇解生成對應(yīng)的閉酸或酯(見于Martin S.F.，J.Am，Chem，Soe.，1991，113，5478-5480)。還報道了在堿催化下大環(huán)開環(huán)，生成C1羧酸酯(見于Waddel S.T.and Blizzard T.A.，WO94/15617，7/1994)。還報道了將9-脫氧-8α-氮雜-8α同(型)紅霉素A以及具有不同片段的9-脫氧-9α-氮雜-9α-同(型)紅霉素A的東部8α-氮雜(C-1/C8)與9α-氮雜-(C1/C9)片段結(jié)合，這樣構(gòu)成西部分子部分，從而生成新的大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯環(huán)。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，若考慮C9碳原子上的額外亞乙基，那么上面提到的制得的C1/C9線性片段就不同于對應(yīng)的Azithromycin片段。
按照我們現(xiàn)有的文獻(xiàn)知識，還沒有通式(I)的氮雜內(nèi)酯族大環(huán)內(nèi)酯抗菌素的線性9α-氮雜內(nèi)酯片段的報道， 其中R1和R2相同，為H或CH3，R3和R4不同，為H或CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基，也未見它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸加成的可以藥用的鹽的報道。取代基R3和R4表征了所述通式(I)的化合物的兩種端基異構(gòu)體形態(tài)，它們的結(jié)構(gòu)差別僅在于C9碳的手性中心的構(gòu)型。盡管C9碳的立體化學(xué)尚未確立，但對于其中R3為CH3的化合物來說，根據(jù)這些化合物的化學(xué)位移與原料C8(R)構(gòu)型的6，9-亞氨基硅的化學(xué)位移類似，認(rèn)為是(R)-構(gòu)型。
本發(fā)明還涉及至今尚未報道的制備通式(I)的化合物的中間體及制備方法。這些中間體的結(jié)構(gòu)用通式(II)表示，其中
X為O或NoR7，其中R7為H，?；蚍蓟酋；?，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同或不同，為H或酰基，Y為O或NH，Z為CH3，CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，R8為H或?；琑9為H，?；蚍蓟酋；?，R10和R11相同，為氫或?；?。
本發(fā)明還涉及它們和無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的可以藥用的加成鹽。
一般可以說，在通式(I)和(II)的新化合物上，分子的包括兩種糖的“東”部分在結(jié)構(gòu)上與紅霉素A6，9-亞氨基醚或9-脫氧-9α-氮雜-9α-同(型)紅霉素A的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的對應(yīng)的C1/C9片段相同，而“西”部分代表具有末端未取代或取代的初級基原料亞氨基醚的C1甲酯基或未取代或取代C10/C15片段，或代表相同的片段反過來連接到C1原子上，生成迄今尚未報道的新的C1酰胺，而不是C1內(nèi)酯。
通式(I)的新的9α-氮雜內(nèi)酯片段，以及它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的可以藥用的加成鹽，其中 R1和R2相同，為H或CH3，R3和R4不同，為H或CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基，可使用通式(III)的紅霉素A6，9-亞氨基醚為原料，按下法制備， A)在亞氨基水解條件下與酸反應(yīng)，適當(dāng)?shù)脑挘缓笈c酸酐或酰氯進(jìn)行N-和/或O-?；磻?yīng)，適當(dāng)?shù)脑?，然后溶劑解，或B)在適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下分一步或二步與鹽酸羥胺反應(yīng)，適當(dāng)?shù)脑挘缓驜1)在羥胺基水解的條件下與適宜的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)，適當(dāng)?shù)脑挘缓蟀碅)項下描述的方法進(jìn)行N-和/或O-?；磻?yīng)及溶劑解反應(yīng)，或者適宜的話，B3)與酸酐和酰氯進(jìn)行N-和/或O-?；磻?yīng)，適宜的話，然后進(jìn)行溶劑解反應(yīng)，或者適宜的話，B5)在內(nèi)胺?；臈l件下與適宜的有機(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)，適宜的話，然后與酸酐或酰氯進(jìn)行N-和/或O-?；磻?yīng)，適宜的話，然后進(jìn)行溶劑解反應(yīng)，生成通式(II)的化合物和它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)生成的可以藥用的加成鹽，其中 X為O或NoR7，其中R7為H，?；蚍蓟酋；?，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同或不同，為H或?；?，Y為O或NH，
Z為CH3，CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，R8為H或?；?，R9為H，酰基或芳磺?；?，R10和R11相同，為氫或?；?br> 適宜的話，進(jìn)行催化還原，適宜的話，然后用適宜的烷基化試劑在適宜的還原劑存在下進(jìn)行還原性N-烷基化反應(yīng)，生成通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4，Y和Z的定義同上。通式(I)和(II)的新化合物的制備可用反應(yīng)路線1和2描述。
按照方法A)通過酸的作用，最好是冰乙酸的作用，使通式(III)的紅霉素A6，9-亞氨基醚發(fā)生亞氨基水解，室溫反應(yīng)3天，使C9/9α-N鍵斷裂制得通式(II)的化合物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為H(反應(yīng)路線1，2α)，該化合物或者通過無機(jī)酸或有機(jī)酸在羥胺基水解的條件下作用于按方法B)制得的通式(II)的化合物，其中X為NoR7，其中R7為H，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為H，而制得O羥胺基的水解最好在甲醇/HCl的混合物中室溫放置10天，完成反應(yīng)O得到的具有新的5元內(nèi)酯環(huán)的產(chǎn)物通過普通的梯度萃取方法(PH5.5，6.5和8.3)分離，接著蒸發(fā)合并的PH8.3的有機(jī)萃取液，適宜的話，然后用酸酐或酰氯進(jìn)行N-和/或O-酰化反應(yīng)。
采用普通的方法，以酸酐對獲得的內(nèi)酯進(jìn)行酰化反應(yīng)(見于Jones et al.，J，Med，Chem.，1971，5631和Banaszek et al.，Rocy，Chem.，1969，437637，生成對應(yīng)的四脂肪酰衍生物。例如在對反應(yīng)是惰性的溶劑中，最好在吡啶中，室溫下，用乙酸酐進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)時間為7天，得到通式(II)的2′，4″，11-0，10-N四乙酰化物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為COCH3，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為COCH3(化合物2b)。將2′，4″，11-0，10-N四乙酰化物在甲醇中室溫放置3天，使2′-位的酯基溶劑解，生成通式(II)的4″，11-0，10-N-三乙?；?，其中R5為H，X、Y、Z，R3，R4，R6，R8和R9與上面提到的四乙酰化合物的定義相同(化合物2c)。用酰氯進(jìn)行的酰化反應(yīng)，最好用4-溴苯甲酰氯在惰性溶劑中完成反應(yīng)，最好用乙醚作溶劑，反應(yīng)溫度為0℃至50℃，反應(yīng)3天，得通式(II)的10-N-溴代苯甲酰衍生物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9其中，R8為H，R9為4-溴苯甲?；?化合物2d)。
通式(III)的紅霉素A，6，9-亞氨基醚和鹽酸羥胺的反應(yīng)按方法B)完成，在無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下，在對反應(yīng)是惰性的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)分一步或二步進(jìn)行，反應(yīng)溫度為25℃至70℃。一步完成反應(yīng)時，發(fā)生C9/9α-N鍵斷裂，并形成C9原子上的羥亞氨基和C10原子上的氨基，生成通式(II)的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，Y為O，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8和R9相同，為H，這是唯一的產(chǎn)物(反應(yīng)路線1，3a)。反應(yīng)時，鹽酸羥胺過量1.1至30摩爾，最好過量5.2摩爾。對反應(yīng)顯示惰性的典型溶劑為C1-C4醇，最好是甲醇。無機(jī)堿可作為酸的受體使用，例如堿金屬碳酸鹽或酸式碳酸鹽，最好是碳酸鈉或碳酸鉀，有機(jī)堿亦可用作酸的受體，它們同時又是對反應(yīng)呈惰性的溶劑。用普通的萃取方法以有機(jī)溶劑萃取，即可完成分離，最好用氯代烴，例如在PH10用二氯甲烷進(jìn)行萃取。如果反應(yīng)分兩步進(jìn)行，即在第一步，通式(III)的紅霉素A6，9-亞氨基醚在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，最好在C1-C4醇中，最好在甲醇中，與至少過量1.3摩爾的上述無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)，反應(yīng)混合物回流，直至亞氨基醚消失(TLC)，得到的產(chǎn)物混合物然后萃取分離，最好用氯代烴例如在PH8用二氯甲烷萃取，第二步將粗產(chǎn)品與鹽酸羥胺在上述無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)不明確。得到的產(chǎn)物混合物用有機(jī)溶劑進(jìn)行梯度萃取，最好是用二氯甲烷在PH8和10進(jìn)行萃取，合并PH10的有機(jī)萃取物，濃縮，得到兩種產(chǎn)物的混合物，其中之一與化合物(3a)相同，另一種是它的通式(II)的C-8(S)對映體，其中X為NOR7，其中R7為H，Y為O，R3為H，R4為CH3，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8和R9相同，為H(路線2，3b)。合并PH8的有機(jī)萃取液，蒸發(fā)，除化合物(3a)和(3b)外，還得到兩種通式(II)的異構(gòu)C8肟，其中X為NOR7，其中R7為H，Y為O，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同，為H，Z為CH3(路線2，7a和7b)，它們是由于形成C1甲氧基化而同時斷裂C9/9α-N鍵和大環(huán)C1內(nèi)酯的結(jié)果。用硅膠柱層析分離得到的化合物(7a)和(7b)，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫，適宜的話，然后進(jìn)行催化還原。
適宜的話，具有末端氨基的肟(3a)和(3b)按照方法A)，用酸酐或酰氯進(jìn)行N-和/或O-?；磻?yīng)，適宜的話，然后進(jìn)行溶劑解反應(yīng)。例如化合物(3a)用乙酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)，得到通式(II)的2′，4″11-0，10-N-四乙?；?(E)-丙酮肟，其中X為NOR7，其中R7為COCH3基，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為COCH3，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8和R9相同，為COCH3(化合物3c)，適宜的話，使進(jìn)行溶劑解反應(yīng)，最好進(jìn)行甲醇解反應(yīng)，生成通式(II)的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4和R5相同，為H，R6為COCH3，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8和R9相同，為COCH3(化合物3d)。化合物(3a)和(3b)在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下，與酰氯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃至25℃，得到單取代或二取代的?；苌?，適宜的話，用硅膠柱層析分離，用85∶15的二氯甲烷∶甲醇溶劑系統(tǒng)洗脫。最好是化合物(3a)與對甲苯磺酰氯在NaHCO3的存在下，在丙酮中反應(yīng)3小時，得到通式(II)的化合物，其中X為NOR7，其中R7為對甲苯磺?；?，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8為H，R9為對甲苯磺酰基(化合物3e)，或其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8為H，R9為對甲苯磺?；?化合物3f)。
適宜的話，化合物(3a)和(3b)在內(nèi)胺?；臈l件下與堿反應(yīng)，適宜的話，然后催化還原。上述一級胺的內(nèi)?；磻?yīng)，在室溫下和在無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下完成，最好在氫氧化銨，氫氧化鈉，氫氧化鉀，或三乙胺的存在下進(jìn)行反應(yīng)，其間，發(fā)生C1酰氧基由氧往內(nèi)部氨基遷移，發(fā)生C10/C15西部分子片段的轉(zhuǎn)化和生成通式(II)的C1酰胺，其中X為NOR7，其中R7為H，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同，為H，Y為NH，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R10和R11相同，為H(路線2，4a和4b)，適宜的話，將它們用酸酐或酰氯進(jìn)行N-和/或O-酰化反應(yīng)，適宜的話，進(jìn)行催化還原。
化合物(4a)和(4b)與酸酐按照方法A)進(jìn)行N-和/或O-酰化反應(yīng)，生成2′，4″-O-二?；?1N-(2，4-O-二?；?-9(E)丙酮肟。例如化合物(4a)與乙酸酐在吡啶中室溫反應(yīng)10天，進(jìn)行乙?；磻?yīng)，得到通式(II)的化合物，其中X為NOR7，其中R7為COCH3基，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為COCH3，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，其中R10和R11相同，為COCH3(化合物4c)。適宜的話，化合物4c進(jìn)行溶劑解反應(yīng)，最好進(jìn)行甲醇解反應(yīng)，其間發(fā)生2′-位或2′-和9-肟酯基的脫乙?；磻?yīng)，生成通式(II)的化合物，其中X為NOR7，其中R7為COCH3基，R3為CH3，R4為H，R5為H，R6為COCH3，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，其中R10和R11相同，為COCH3(化合物4d)，或X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4為H，R5為H，R6為COCH3，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，其中，R10和R11相同為COCH3(化合物4e)。類似地，用酰氯進(jìn)行反應(yīng)，對甲苯磺酰基衍生物(3e)和(3f)亦可作為單取代的?；苌铽@得。最好是化合物(4a)與對甲苯磺酰氯在丙酮中，在NaHCO3存在下，室溫反應(yīng)12小時，得到通式(II)的對甲苯磺酰衍生物，其中X為NOR7，其中R7為對甲苯磺酰基，R3為CH3，R4，R5和R6為H，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，其中R10和R11相同，為H(化合物4f)。
上述肟(4a，4b，7a和7b)的催化還原在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中在貴金屬或貴金屬的氧化物的存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，氫氣壓為5×105至7×105磅/英寸2，反應(yīng)時間為10小時至3天。還原反應(yīng)最好在冰乙酸中進(jìn)行，用pto2作催化劑，反應(yīng)10小時，氫氣壓為7×106磅/英寸2，然后用普通的梯度萃取方法(PH5.5，9.0和10.5)用氯代烴，最好用氯仿分離產(chǎn)物，合并PH10.5的有機(jī)萃取液，蒸發(fā)，得產(chǎn)物。適宜的話，將得到的通式(I)的胺，其中R1和R2相同，為H，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OH)C2H5基，(路線2，5a，5b，8a和8b)，進(jìn)行還原性烷基化。最好用1至4當(dāng)量甲醛(37％)，在相等當(dāng)量或2倍當(dāng)量甲酸(98-100％)存在下，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，例如在鹵代烴中，最好在氯仿中，在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行還原性的N-甲基化反應(yīng)，反應(yīng)時間為2至20小時，反應(yīng)條件取決于使用的醛或酸。得到的產(chǎn)物用普通的梯度萃取方法(PH5.0和9.5)分離，接著蒸發(fā)合并的PH9.5的有機(jī)萃取液，適宜的話，用硅膠柱層析純化，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫，得到通式(I)的二甲胺衍生物，其中R1和R2相同，為CH3，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基，(路線2，6a，6b，9a和9b)。
通過通式(I)或(II)的閉衍生物與至少等摩爾量的適宜的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)，例如與氯氫酸，碘氫酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，順丁烯二酸，檸檬酸，硬脂酸，丁二酸，丁二酸單乙脂，甲磺酸，苯甲磺酸，對甲苯磺酸，月桂磺酸等，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中反應(yīng)制備。如果這些鹽在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中不溶，可以濾出加合鹽，或通過加非溶劑使加合鹽沉淀，或蒸發(fā)溶劑得到加合鹽，絕大多數(shù)場合是采用冷凍干燥。
按照前面說的步驟完成反應(yīng)時，紅霉素A6，9-亞氨基醚的15元氮雜內(nèi)酯環(huán)發(fā)生開環(huán)，生成不同的具有非?；顫姷膬?nèi)部功能基的閉衍生物，這就使得有可能用修飾的大環(huán)糖苷化合物制備整系列的新大環(huán)內(nèi)酯或azalides。在具有分子的“西”部分(4，5和6)轉(zhuǎn)換的化合物上，2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基代表紅霉素A，6，9亞氨基醚的C10/C15片段，為了簡便起見，在片段轉(zhuǎn)移之前就已經(jīng)存在的碳原子的位置指定一直保留到描述光譜數(shù)據(jù)的這些指定，表示在反應(yīng)路線1和2中。
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線2
下面的實施例僅用來闡明本發(fā)明的方法，并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例19-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(3a)方法A往紅霉素A6。9-亞氨基醚(1)(3.60g，0.049mole)與無水甲醇(750ml)的溶液中加NH2OH.HCl(18g，0.259mole)和Na2CO3(6.8g，0.0642mole)，然后反應(yīng)混合物回流攪拌3小時。反應(yīng)懸浮液減壓濃縮，往得到的固體殘留物中加240ml水和240mlCH2Cl2(PH6.8)。加20％(W/V)NaOH水溶液調(diào)PH至10，分離的水層部分用CH2Cl2萃取。合并的有層萃取液用K2CO3干燥，蒸發(fā)至干，得到的產(chǎn)物高真空干燥(6小時，40℃)，得到34.3g(91％)TLC單一的化合物(3a)。IR(CHCl3)cm-13425，2970，1720，1690，1580，1455，1380，1300，1260，1165，1050.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.98(H-1”)，4.78(H-13)，4.45(H-1’)，4.60(H-3)，3.90(H-5)，3.49(H-11)，3.28(3”-OCH3)，3.05(H-10)，2.92(H-8)，2.84(H-2)，2.28/3’N(CH3)2/，2.08(H-7a)，1.88(H-7b)，1.87(H-14a)，1.82(H-4)，1.51(H-14b)，0.87(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.5(C-1)，161.1(C-9)，103.1(C-1’)，95.0(C-1”)，88.5(C-6)，81.9(C-5)，78.1(C-13)，76.7(C-3)，73.5(C-12)，72.5(C-11)，48.7(3”-OCH3)，46.7(C-10)，43.4(C-2)，39.8/3’N(CH3)2/， 39.7(C-4)，31.9(C-8)，21.3(C-14)，10.6(C-15).FAB(MH+)764.4.
方法B。
往紅霉素A6，9-亞氨醚(1)(36.0g，0.049mole)與吡啶(100ml)的溶液中加NH2OH.HCl(18g，0.259mole)，反應(yīng)混合物室溫攪拌3小時。往反應(yīng)溶液中加水(400ml)和CH2Cl2(140ml)，在PH7.0和10.0下梯度萃取分離產(chǎn)物。將PH10.0的有機(jī)萃取液合并，蒸發(fā)，得到25.0g(66.4％)產(chǎn)物(3a)，理化常數(shù)與方法A的產(chǎn)物相同。
實施例22′，4″，11-0，10-N-四乙?；?9-脫氧-6-脫氧-6.9-環(huán)氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A9(E)-丙酮肟(3c)。
往化合物(3a)(1.0g，0.0013mole)與吡啶(40ml)的溶液中，加乙酸酐(4ml)，反應(yīng)溶液然后于室溫放置7天。TLC指示乙酰化完成后，反應(yīng)混合物傾入水和冰的混合物(200ml)中，并于PH9下用CHCl3萃取。合并有機(jī)萃取液，減壓濃縮，得1.3g粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)乙醚-石油醚混合溶劑再沉淀，得1.13gTLC單一的產(chǎn)物(3c)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.15(CONH)，4.97(H-13)，4.81(H-2’)，4.78(H-1”)，4.69(H-4”)，4.67(H-11)，4.48(H-10)，4.59(H-1’)，4.11(H-3)，3.79(H-5)，3.30(H-3”-OCH3)，3.14(H-8)，2.75(H-2)，2.27/3’N(CH3)2/，2.16，2.13，2.12，2.05 and 1.96(COCH3)，1.90(H-4)，1.52(H-14)，0.90(H-15).
實施例34″，11-0，10-N-三乙酰基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(3d)。
五乙?；?3c)(0.5g，0.0005mole)與甲醇(20ml)的溶液室溫放置3天。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化，用90∶9∶1.5的氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫，得到0.250g4″，11-0，10-N-三乙酰化物(3d)，理化常數(shù)如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.31(CONE)，4.95(H-13)，4.85(H-1”)，4.67(H-4”)，4.65(H-11)，4.49(H-10)，4.49(H-1’)，4.21(H-3)，3.79(H-5)，3.29(H-3”-OCH3)，3.28(H-2’)，3.02(H-8)，2.78(H-2)，2.30/3’N(CH3)2/，2.17，2.13，and 1.96(COCH3)，2.07(H-7a)，2.02(H-4)，1.85(H-14a)，1.49(H-14b)，0.88(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.0(C-1)，172.0，170.7 and 169.3(COCH3，162.1(C-9)，103.5(C-1’)，95.5(C-1”)，89.6(C-6)，81.2(C-5)，78.3(C-11)，78.1(C-3)，76.8(C-13)，74.9(C-12)，49.3(3’-OCH3)，45.0(C-10)，42.5(C-2)，40.1/3’N(CH3)2/，39.5(C-7)，38.4(C-4)，32.7(C-8)，23.1，20.6 and 20.6(COCH3)，21.9(C-14)，10.7(C-15).
實施例49-0，10-N-二對甲苯磺?；?9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(3e)10-N-對甲苯磺?；?9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-10-氨基-9.10-閉紅霉素A9(E)二肟(3f)將實施例1制得的化合物(3a)(2.0g，0.0026mole)懸浮到70ml丙酮中，冷至0-5℃。往反應(yīng)混合物中同時滴對甲苯磺酰氯(1.34g，0.007mole)與丙酮(30ml)的溶液如NaHCO3(0.6g’0.007mole)與水(95ml)的溶液，滴加時間為30分鐘，同時攪拌。反應(yīng)懸浮液室溫攪拌3小時，減壓蒸去丙酮，水性殘留物用氯仿于PH5.0萃取。K2CO3干燥后蒸去氯仿，得到2.58g(3e)和(3f)的混合產(chǎn)物。粗產(chǎn)品(1.8g)用硅膠柱色譜純化，用85∶15氯仿∶甲醇洗脫，得到TLC純(氯仿∶甲醇，7∶3展開)的化合物(3e)，Rf值為0.63，得到1.1g化合物3f，Rf值為0.43。
化合物(3e)IR(CHCl3)cm-13460，2975，2940，1730，1660，1600，1455，1370，1190，1180，1160，1090，1050，1000，975，855，815，665.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(p-Ph)，7.30(p-Ph)，4.81(H-13)，4.78(H-1”)，4.48(H-1’)，4.26(H-3)，3.96(H-5”)，3.76(H-5)，3，68(H-5’)，3.60(H-11)，3.50(H-10)，3.41(H-2’)，3.23 (3”-OCH3)，3.09 (H-8)，3.03(H-4”)，2.94(H-2)，2.54/3’N(CH3)2/.2.43(p-Ph-CH3)，2.41(p-Ph-CH3)，2.24(H-7a)，2.09(H-7b)，1.91(H-4)，1.83(H-4’a)，1.68(H-14a)，1.52(H-2”b)，1.41(H-14b)，1.49(6-CH3)，0.89(H-15).
化合物(3f)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(p-Ph)，7.14(SO2NH)，4.91(H-13)，4.78(H-1”)，4.60(H-1’)，4.36(H-3)，4.00(H-5”)，3.82(H-5)，3.73(H-10)，3.68(H-5’)，3.64(H-11)，3.41(H-2’)，3.28(3”-OCH3)，3.08(H-8)，3.00(H-4”)，2.79(H-2)，2.39(p-Ph-CH3)，2.24(H-2’a)，1.73(H-14a)，1.52(6-CH3)，0.85(H-15).
實施例56-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-10-氨基-9.10-閉紅霉素A(2a)。
方法A將紅霉素A6，9-亞氨基醚(1)(10.0g，0.014mole)與冰乙酸(60m1)的溶液室溫放置3天。反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)除去溶劑，然后往油狀殘留物中加水(100ml)，反應(yīng)混合物用氯仿于PH5.5，6.5和8.3下萃取。合并PH8.3的有機(jī)層，用K2CO3干燥，減壓濃縮至干，得到的產(chǎn)物高真空干燥(6小時，40℃)，得到8.2g(80％)，TLC單一產(chǎn)物(2a)。IR(CHCl3)cm-11740(C-1，lactone)and1710(C-9，lactone).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.77(H-1”)，5.00(H-13)，4.39(H-1’)，4.18(H-3)，3.74(H-5)，3.35(H-11)，3.29(H-3”-OCH3)，3.16(H-10)，2.76(H-8)，2.72(H-2)，2.29/3’N(CH3)2/，2.22(H-7a)，2.10(H-7b)，2.00(H-4)，1.85(H-14a)，1.55(H-14b)，0.88(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.6(C-1)，176.1(C-9)，103.9(C-1’)，95.7(C-1”)，86.1(C-6)，81.2(C-5)，78.8(C-13)，77.9(C-3)，75.7(C-11)，74.5(C-12)，49.5(3”-OCH3)，47.9(C-10)，43.2(C-2)，40.4/3’N(CH3)2/，39.7(C-4)，38.0(C-7)，34.1(C-8)，22.2(C-14，11.6(C-15).EI-MS(M+)748.
方法B化合物(3a)(2.0g，0.0026mole)與甲醇(30ml)的溶液用1NHCl酸化至PH3.0，并室溫放置10天。反應(yīng)混合物用10％NaOH水溶液調(diào)PH至7.0，減壓濃縮除去甲醇，往水性殘留物中加CHCl3，于PH5.5，6.5和8.3下萃取。合并PH8.3的有機(jī)萃取物，K2CO3干燥，蒸發(fā)至干，得到產(chǎn)物(2a)，理化常數(shù)與方法A的產(chǎn)物相同。
實施例62′4″，11-0，10-N-四乙酰基-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A(2b)往化合物(2a)(3.4g，0.0045mole)與吡啶(45ml)的溶液中加乙酸酐(12ml)，然后室溫放置7天。TCL顯示乙酸化反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物傾入冰(200ml)中，并于PH9.0用CHCl3萃取。合并有機(jī)萃取液，用飽和NaHCO3水溶液和水洗，K2CO3干燥，減壓濃縮。得到的粗產(chǎn)品高真空干燥(6小時，40℃)，得4.10g(98.0％)色譜單一的產(chǎn)物(2b)。IR(CHCl3)cm-11740(C-1，lactone)，1720(C-6，lactone)，1720 and 1240(C＝O，ester)，1655(C＝O，amide).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.35(CONH)，4.99(H-13)，4.79(H-1”)，4.79(H-2’)，4.68(H-11)，4.62(H-1’)，4.44(H-10)，4.14(H-3)，3.76(H-5)，3.32(H-3”-OCH3)，2.74(H-8)，2.65(H-2)，2.28/3’N(CH3)2/，2.10，2.06，2.03 and 1.92(COCH3)，2.08(H-7a)，1.96(H-7b)，1.90(H-4)，1.81(H-14a)，1.60(H-14b)，0.86(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.3(C-1)，174.7(C-9)，171.9 170.5，169.9 and 169.2(COCH3).EI-MS(M+)916.
實施例74″，11-0，10-N-三乙?；?6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10—閉紅霉素A(2c)化合物(2b)(1.5g，0.0016mole)與甲醇(40ml)的溶液室溫放置3天。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的油狀殘留物溶入CH2Cl2(50ml)，然后加100ml水(PH6.6)，用10％W/VNaOH調(diào)反應(yīng)混合物的PH至9.0。分離到的水層部分再用CH2Cl2萃取2次。合并有機(jī)萃取液，K2CO3干燥，減壓蒸去溶劑，得1.35g粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫，得到TLC單一的三乙?；?2c)，理化常數(shù)如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(CONH)，4.99(H-13)，4.79(H-1”)，4.68(H-4”)，4.66(H-11)，4.48(H-1’)，4.46(H-10)，4.21(H-3)，3.76(H-5)，3.30(3”-OCH3)，3.23(H-2’)，2.75(H-8)，2.70(H-2)，2.29/3’N(CH3)2/，2.26(H-7a)，2.16，2.12 and 1.96(COCH3)，2.02(H-7b)，1.94(H-4)，1.83(H-14a)，1.56(H-14b)，0.86(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.2(C-1)，174.7(C-9)，171.7，170.3 and 169.0(COCH3)，102.9(C-1’)，94.9(C-1”)，85.6(C-6)，80.5(C-5)，78.3(C-3)，78.2(C-11)，76.7(C-13)，74.7(C-12)，49.2(3”-OCH3)，45.1(C-10)，42.4(C-2)，40.0/3’N(CH3)2/，39.3(C-4)，37.3(C-7)，33.9(C-8)，21.9(C-14)，21.1，20.9 and 20.6(COCH3)，10.7(C-15).
實施例810-N-(4-溴苯甲酸基)-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A(2d)往化合物(2a)(10.0g 0.013mole)乙醚(60ml)的溶液中，滴加NaHCO3(8.0g，0.095mole)和4-溴苯甲酰氯(4.0g，0.018mole)與乙醚(20ml)的溶液，滴加時間為1小時，滴加溫度為0至5℃，同時攪拌。反應(yīng)混合物在相同溫度下再攪拌2小時，減壓蒸去溶劑，往得到的固體殘留物中加CHCl3(70ml)和水(50ml)，然后在PH8.5萃取。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的固體殘留物(5.0g)用硅膠柱層析純化，用90∶9∶1.5氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫，得到TLC單一的4-溴苯甲酸酯(2d)，理化常數(shù)如下IR(CHCl3)cm-11740(C-1，lactone)，1710(C-9，lactone)，1640 and 1500(C-10，-ainide)，1580(Ph).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(Ph)，7.05(CONH)，4.91(H-13)，4.70(H-1”)，4.35(H-1’)，4.37(H-10)，4.21(H-3)，3.70(H-5)，3.67(H-11)，3.27(3”-OCH3).3.15(H-2’)，2.91(H-4”)，2.73(H-8)，2.71(H-2)，2.26/3’N(CH3)2/，2.21，(H-7a)，2.10(H-7b)，1.94(H-4)，1.86(H-14a)，1.57(H-14b)，0.89(H-15).13C NMR(75MHz，CDC13)δ179.6(C-1)，176.7(C-9)，165.4(CDNH)，133.8，131.6，128.9 and 125.8(Ph)，104.0(C-1’)，95.0 C-1”)，86.4(C-6)，81.7(C-5)，79.9(C-3)，75.6(C-13)，73.4(C-11)，74.6(C-12)，49.4(3”-OCH3)，47.3(C-10)，43.2(C-2)，40.0/3’N(CH3)2/，40.0(C-4)，37.8(C-7)，34.2(C-8)，22.5(C-14)，11.2(C-15).EI-MS(M+)931.
實施例91-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(4a)實施例1制得的化合物(3a)(31g，0.041mole)溶入CH2cl2-CH3OH(11，80ml)，加濃氨水(350ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌6小時，溶液放置過夜，減壓濃縮，得到的固體殘留物懸浮到CH2cl2中，過濾，濾液蒸發(fā)至干，得29.5g(95％)TLC單一的產(chǎn)物(4a)(氯仿∶甲醇∶濃氫水，6∶1∶0.1展開)。IR(CHCl3)cm-13420，2980，1690，1650，1530，1455，1380，1260，1175，1050.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(CONH)，4.93(H-1”)，4.45(H-1’)，4.20(H-3)，4.11(H-10)，3.79(H-11)，3.66(H-5)，3.39(3”-OCH3)，3.22(H-13)，3.04(H-8)，2.53(H-2)，2.29/3’N(CH3)2/，2.10(H-7a)，1.97(H-4)，1.79(H-7b)，1.59(H-14a)，1.33(H-14b)，1.04(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.4(C-1)，162.0(C-9)，105.6(C-1’)，96.2(C-1”)，90.3(C-6)，86.3(C-5)，83.0(C-13)，79.8(C-3)，75.1(C-11)，74.9(C-12)49.3(3”-OCH3)，48.6(C-10)，42.8(C-2)，41.0(C-7)，39.8/3’N(CH3)2/，38.6(C-4)，32.9(C-8)，24.8(C-14)，11.5(C-15).FAB(MH+)764.4.
實施例101-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(4a)1-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(S)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(4b)紅霉素A6，9-亞氨基醚(1)(30g，0.041mol)溶解到甲醇(600ml)中，往里加Na2CO3(5.6g，0.053mole)，反應(yīng)混合物回流攪拌使生成原料亞氨基醚(8小時)。反應(yīng)懸浮液減壓濃縮，往里加CH2Cl2(130ml)和水(130ml)(PH11.1)，然后在PH8萃取。合并有機(jī)萃取液，K2CO3干燥，濃縮，得28g固體殘留物。沉淀溶解到甲醇(600ml)中，往里加NH2OH·HCl(14g)和Na2CO3(5.1g)，然后回流攪拌3小時。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加CH2Cl2(150ml)和水(300ml)(PH6.6)，然后在PH8和10梯度萃取。合并PH10的有機(jī)萃取液，K2CO3干燥，濃縮，得15.6g沉淀。沉淀溶入CH3OH-CH2Cl2(1∶1，40ml)和濃氨水(170ml)中，室溫攪拌12小時。反應(yīng)混合物濃縮至干，得到的混合產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫，從2.2g粗產(chǎn)品得1.08g色譜單一的產(chǎn)物(4a)(Rf0.38)，理化常數(shù)與實施例9的產(chǎn)物相同，得0.80g化合物(4b)(Rf0.26)，理化常數(shù)如下化合物(4b)IR(CHCl3)cm-13340，2975，1685，1650，1530，1450，1380，1280，1240，1160，1040.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(CONH)，4.88(H-1”)，4.35(H-1’)，4.23(H-3)，4.15(H-10)，3.82(H-11)，3.60(H-5)，3.29(3”-OCH3)，3.26(H-13)，3.14(H-8)，2.78(H-7a)，2.52(H-2)，2.29/3’N(CH3)2/，2.06(H-4)，1.61(H-14a)，1.51(H-7b)，1.37(H-14b)，1.04(H-15).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ173.9(C-1)，162.7(C-9)，104.6(C-1’)，95.4(C-1”)，90.7(C-6)，84.3(C-5)，81.6(C-13)，78.5(C-3)，74.5(C-11)，74.4(C-12)48.8(3”-OCH3)，47.4(C-10)，42.7(C-2)，42.0(C-7)，39.4/3’N(CH3)2/，38.7(C-4)，33.8(C-8)，24.1(C-14)，11.0(C-15).FAB(MH+)764.5.
實施例112′4″-O-二乙?；?1-N-(2，4-O-二乙?；?3-羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)-丙酮肟(4c)往實施例9制得的化合物(4a)(1.0g，0.0013mole)與吡啶(40ml)的溶液中，加入乙酸酐(4ml)，然后室溫放置10天。反應(yīng)溶液傾到冰水混合物(200ml，PH4.8)中，用20％NaOH水溶液堿化后，于PH9.0用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用K2CO3干燥，減壓濃縮，得1.25g(98％)五乙?；?4c)，理化常數(shù)如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.61(CONH)，4.94(H-13)，4.82(H-1”)，4.80(H-2’)，4.69(H-4”)，4.58(H-1’)，4.58(H-10)，4.55(H-11)，4.04(H-3)，3.79(H-5)，3.32(3”-OCH3)，3.13(H-8)，2.59(H-2)，2.27/3’N(CH3)2/，2.15，2.12，2.12，2.06 and 2.01(COCH3)，2.07(H-7a)，2.03(H-4)，2.03(H-7b)，1.82(H-14a)，1.55(H-14b)，0.90(H-15).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ173.4(C-1)，171.8，170.6，170.2，169.8，and 168.8(COCH3)，167.2(C-9)，100.6(C-1’)，95.5(C-1”)，91.7(C-6)，79.8(C-3)，79.6(C-5)，78.6(C-11)，75.7(C-13)，74.7(C-12)49.3(3”-OCH3)，45.1(C-10)，42.6(C-2)，40.2/3’N(CH3)2/，38.8(C-7)，36.7(C-4)，33.5(C-8)，21.6(C-14)，20.9，20.5，20.5，20.4 and19.4(COCH3)，10.5(C-15).
實施例124″-O-乙?；?1-N-(2，4-O-二乙?；?3-羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)丙酮肟(4d)4″-O-乙酰基-1-N-(2，4-O-二乙?；?3-羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(4e)實施例11制備的化合物(4c)(0.5g，0.0005mole)與甲醇(20ml)的溶液室溫攪拌3天。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到的混合物用硅膠柱層析純化，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫。收集到的色譜單一餾份濃縮，分別得到0.213g四乙?；?4d，Rf0.47)和0.151g三乙?；?4e，Rf0.34)，理化常數(shù)如下化合物(4d)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(CONH)，4.94(H-13)，4.83(H-1”)，4.66(H-4”)，4.62(H-11)，4.55(H-10)，4.44(H-1’)，4.10(H-3)，3.80(H-5)，3.32(3”-OCH3)，3.35(H-2，)，3.18(H-8)，2.76(H-2)，2.30/3’N(CH3)2/，2.07(H-7a)，2.13，2.10，2.09 and 2.03(COCH3)，1.90(H-7b)，1.96(H-4)，1.84(H-14a)，1.53(H-14b)，0.90(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.4(C-1)，171.1，170.7，170.4 and 168.4(COCH3)，167.2(C-9)，105.2(C-1’)，96.9(C-1”)，92.9(C-6)，84.5(C-5)，81.3(C-3)，78.5(C-11)，75.9(C-13)75.0(C-12)，49.4(3”-OCH3)，44.6(C-10)，41.1(C-2)，40.1/3’N(CH3)2/，40.8(C-7)，38.0(C-4)，33.8(C-8)，21.7(C-14)，20.7，20.5，20.4 and 19.2(COCH3)，10.5(C-15).
化合物(4e)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(CONH)，4.88(H-13)，4.81(H-1”)，4.68(H-4”)，4.62(H-11)，4.50(H-10)，4.45(H-1’)，4.07(H-3)，3.75(H-5)，3.34(3”-OCH3)，3.26(H-2’)，2.98(H-8)，2.56(H-2)，2.30/3’N(CH3)2/，2.09(H-7a)，2.14，2.09 and 2.03(COCH3)，1.92(H-7b)，1.89(H-4)，1.83(H-14a)，1.51(H-14b)，0.89(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.6(C-1)，171.1，170.8，170.8(COCH3)，162.5(C-9)，104.2(C-1’)，96.4(C-1”)，90.4(C-6)，83.9(C-5)，79.6(C-3)，78.7(C-11)，76.1(C-13)75.1(C-12)，49.5(3”-OCH3)，44.7(C-10)，43.7(C-2)，40.1/3’N(CH3)2/，40.4(C-7)，39.3(C-4)，32.5(C-8)，21.8(C-14)，20.7，20.7 and 20.6(COCH3)，10.7(C-15).
實施例131-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)對甲苯磺酰肟(4f)實施例9制得的化合物(4a)(0.5g，0.0007mole)懸浮到丙酮(10ml)中，冷至0-5℃。攪拌下往里同時滴加對甲苯磺酰氯(0.486g，0.0026mole)與丙酮(10ml)的溶液及NaHCO3(0.425g，0.0051mole)與水(25ml)的溶液，滴加時間為30分鐘。反應(yīng)溶液再于室溫攪拌12小時，然后減壓蒸去丙酮，往水性殘留物中加CHCl3(30ml)，然后在PH5.0和8.0梯度萃取。合并PH5.0的有機(jī)萃取液，蒸發(fā)得到0.320g粗產(chǎn)品(4f)。硅膠柱層析純化，6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫，得0.260gTLC單一產(chǎn)物(4f)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(CONH)，7.62(Ph)，3.21(H-13)，4.96(H-1”)，4.41(H-1’)，4.17(H-3)，4.11(H-10)，3.79(H-11)，3.58(H-5)，3.39(H-2’)，3.25(3”O(jiān)CH3)，3.10(H-8)，2.94(H-4”)，2.55(H-2)，2.29/3’N(CH3)2/，2.08(H-7a)，1.86(H-4)，1.64(H-7b)，1.56(H-14a)，1.43(H-14b)，1.05(H-15).
實施例141-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-9-二氫-9α-氨基-8(R)-甲基-9α-閉紅霉素A(5a)實施例9制得的粗產(chǎn)品(4a)(6.0g 0.008mole)溶解到冰乙酸(60ml)中，加入PtO2(2.0g，83％Pt)，然后在7×106磅1/英寸2的氫氣壓下氫化并攪拌10小時。反應(yīng)懸浮液過濾，濾液減壓濃縮，往里加水(100ml)和氯仿(60ml)，然后在PH5.5，9.0和10.5梯度萃取。合并PH10.5的有機(jī)萃取液，減壓蒸發(fā)，得4.3g(73％)TLC單一的產(chǎn)物(5a)，理化常數(shù)如下IR(CHCl3)cm-13400，2975，1650，1535，1450，1375，1165，1040.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(CONH)，4.94(H-1”)，4.37(H-1’)，4.26(H-3)，4.17(H-10)，3.76(H-11)，3.41(H-5)，3.28(3”-OCH3)，3.17(H-13)，2.62(H-9a)，2.52(H-2)，2.27/3’N(CH3)2/，2.20(H-7a)，2.01(H-4)，1.85(H-8)，1.55(H-14a)，1.34(H-7b)，1.34(H-14b)，1.05(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.1(C-1)，106.7(C-1’)，96.0(C-1”)，92.3(C-5)，83.8(C-13)，79.7(C-3)，75.1(C-12)，74.8(C-11)74.6(C-6)，49.3(3”-OCH3)，49.2(C-10)，49.1(C-9)，42.8(C-7)，41.6(C-2)，/3’N(CH3)2/，37.5(C-4)，31.0(C-8)，25.0(C-14)，11.5(C-15).FAB(NH+)752.3.
實施例151-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-9-二氫-9-α-氨基-8(S)-甲基-9α-同(型)紅霉素A(5b)化合物(4b)(0.71g，0.009mole)溶入冰乙酸(30ml)中，往里加PtO2(3.50g，83％pt)，然后在7×106磅/英寸2的氫氣壓下攪拌并氫化10小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮成稠油狀物，該油狀物然后象實施例14那樣在PH5.5，9.6和10.5梯度萃取，合并PH10.5的有機(jī)萃取液，減壓濃縮，得0.260g(38.0％)TLC單一的產(chǎn)物(5b)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(CONH)，4.93(H-1”)，4.40(H-1’)，4.23(H-3)，4.19(H-10)，3.75(H-11)，3.53(H-5)，3.29(3”-OCH3)，3.18(H-13)，2.72(H-9a)，2.57(H-9b)，2.52(H-2)，2.27/3’N(CH3)2/，1.93(H-4)，1.78(H-8).1.57(H-14a)，1.47(H-7a)，1.36(H-14b)，1.23(H-7b)，1.04(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.3(C-1)，107.2(C-1’)，97.0(C-1”)，92.3(C-5)，83.8(C-13)，80.7(C-3)，75.7(C-12)，75.2(C-11)，75.2(C-6)，49.6(3”-OCH3)，49.2(C-9)，49.2(C-10)，43.7(C-7)，42.1(C-2)，39.8/3’N(CH3)2/，37.8(C-4)，31.3(C-8)，25.0(C-14)，11.7(C-15).
實施例161-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-9-二氫-9α-二甲氨基-8(R)-甲基-9α-同(型)紅霉素A(6a)往實施例14制備的化合物(5a)(1g，0.0013mole)和氯仿(80ml)的溶液中，加甲酸(0.2ml，0.005mole)和36％甲醛(0.232ml，0.003mole)。用2％W/V NaOH水溶液將反應(yīng)混合物的PH調(diào)至5.0，然后回流攪拌9、時，接著加水(100ml)，并在PH5.0和9.5用氯仿梯度萃取，進(jìn)行分離，合并PH9.5的有機(jī)萃取液，減壓濃縮。得到的產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫，得0.63gTLC單一的產(chǎn)物(6a)。IR(CHCl3)cm-13400，2970，1650，1530，1450，1375，1165，1040.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(CONH)，4.91(H-1”)，4.37(H-1’)，4.27(H-3)，4.18(H-10)，3.77(H-11)，3.41(H-5)，3.29(3”-OCH3)，3.18(H-13)，2.57(H-2)，2.52(H-9a)，2.30/3’N(CH3)2/，2.27/9-N(CH3)2/，2.20(H-9b)，2.16(H-4)，2.01(H-8)，1.56(H-14a)，1.50(H-7a)，1.37(H-14b)，1.15(H-7b)，1.04(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.7(C-1)，106.1(C-1’)，95.4(C-1”)，90.5(C-5)，83.3(C-13)，79.8(C-3)，74.8(C-12)，74.6(C-11)，73.7(C-6)，68.2(C-9)，49.2(3”-OCH3)，48.6(C-10)， 45.3/9-N(CH3)2/，44.2(C-7)，41.7(C-2)，39.6/3’N(CH3)2/，37.3(C-4)，26.4(C-8)，24.9(C-14)，11.5(C-15).FAB(MH+)780.6.
實施例171-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-9-二氫-9α-二甲氨基-8(S)-甲基-9α-同(型)紅霉素A(6b)往實施例15制得的化合物(5b)(0.3g，0.0004mole)與氯仿(50ml)的溶液中加甲酸(0.12ml，0.0032mole，98-100％)和36％甲醛(0.13ml，0.0016mole)。同2％W/V NaOH水溶液將反應(yīng)混合物的PH調(diào)至5.0，然后回流攪拌4小時。粗產(chǎn)物按實施例16的方法處理以便分離產(chǎn)物，硅膠柱層析純化，6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫后，得0.150gTLC單一的產(chǎn)物(6b)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(CONH)，4.95(H-1”)，4.41(H-1’)，4.25(H-3)，4.18(H-10)，3.76(H-11)，3.43(H-5)，3.28(3”-OCH3)，3.17(H-13)，2.51(H-2)，2.27/3’N(CH3)2/，2.23/9a-N(CH3)2/，2.06(H-9b)，2.19(H-4)，1.97(H-8)，1.57(H-14a)，1.47(H-7a)，1.37(H-14b)，1.16(H-7b)，1.05(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.5(C-1)，106.0(C-1’)，95.3(C-1”)，91.9(C-5)，83.2(C-13)，79.0(C-3)，74.4(C-12)，74.1(C-11)，74.2(C-6)，67.5(C-9)，48.6(3”-OCH3)，48.4(C-10)，44.9/9-N(CH3)2/，43.1(C-7)，40.8(C-2)，38.9/3’N(CH3)2/，36.7(C-4)，25.8(C-8)，23.9(C-14)，10.4(C-15).
實施例189-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(R)-甲基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-紅霉素A9(E)肟(7a)9-脫氧-6-脫氧-6，9-環(huán)氧-8(S)-甲基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-紅霉素A9(E)肟(7b)實施例10得到的PH8.0的氯仿萃取液合并后用K2CO3干燥，減壓濃縮，得到8.0g(7a)和(7b)的混合物。同硅膠柱層析分離，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統(tǒng)洗脫，從2g粗產(chǎn)品得到0.530g化合物(7a)(Rf0.44)和0.880g化合物(7b)(Rf0.30)，它們用光譜方法確定為C-8的主體異構(gòu)體。
化合物(7a)IR(CHCl3)cm-13360，2980，2940，1730，1690，1650，1455，1380，1245，1165，1040.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.72(H-1”)，4.44(H-1’)，4.11(H-3)，3.84(H-5)，3.67(1-OCH3)，3.29(3”-OCH3)，3.26(H-2’)，3.03(H-8)，3.01(H-4”)，2.84(H-2)，2.09((H-7a)，2.33/3’N(CH3)2/，1.97(H-4)，2.01(H-7b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.1(C-1)，161.8(C-9)，103.8(C-1’)，95.8(C-1”)，89.7(C-6)，81.0(C-5)，79.8(C-3)，51.8(1-OCH3)，49.4(3”-0CH3)，39.9(C-7)，41.7(C-2)，40.4/3’N(CH3)2/，37.8(C-4)，33.0(C-8).FAB(MH+)619.4.
化合物(7b)IR(CHCl3)cm-13360，2980，2940，1730，1690，1650，1455，1380，1245，1165，1040.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.61(H-1”)，4.43(H-1’)，4.09(H-3)，3.71(H-5)，3.68(1-OCH3)，3.28(3”-OCH3)，3.17(H-8)，2.89(H-7a)，2.74(H-2)，2.33/3’N(CH3)2/，2.16(H-4)，1.47(H-7b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.0(C-1)，162.9(C-9)，102.7(C-1’)，95.1(C-1”)，90.4(C-6)，80.1(C-5)，79.0(C-3)，51.6(1-OCH3)，49.2(3”-OCH3)，42.5(C-7)，41.0(C-2)，40.3/3’N(CH3)2/，38.1(C-4)，34.5(C-8).
實施例199-脫氧-9-二氫-9α-氨基-8(R)-甲基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9α-同(型)紅霉素A(8a)將化合物(7a)(0.90g，0.0015mole)溶入冰乙酸(30ml)，往里加PtO2(0.30，83％Pt)，然后在6×106磅/英寸2的氫氣壓下攪拌并氫化15小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮成稠油狀物，該油狀物按實施例14的方法在PH5.5，9.0和10.5梯度萃取，進(jìn)行分離，合并PH10.5的有機(jī)萃取液，濃縮，得0.530g(60％)TLC單一的標(biāo)題產(chǎn)物(8a)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.64(H-1”)，4.40(H-1’)，4.14(H-3)，3.67(1-OCH3)，3.54(H-5)，3.29(H-3”O(jiān)CH3)，2.85(H-2)，2.74(H-9a)，2.50(H-9b)，2.30/3’N(CH3)2/，2.10(H-4)，1.84(H-8)，1.44(H-7a)，1.22(H-7b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.4(C-1)，104.4(C-1’)，96.0(C-1”)，85.9(C-5)，80.3(C-3)，73.8(C-6)，51.5(1-OCH3)，49.2(3”-OCH3)，49.1(C-9)，42.9(C-7)，41.2(C-2)40.2/3’N(CH3)2，37.3(C-4)，31.1(C-8).
實施例209-脫氧-9-二氫-9α-氨基-8(S)-甲基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9α-同(型)紅霉素A(8b)將化合物(7b)(0.70g，0.0011mole)溶入冰乙酸，往里加PtO2(0.23g，83％Pt)，然后在6×106磅/英寸2的氫氣壓下攪拌并氫化15小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮成稠油狀物，該油狀物按實施例14的方法在PH5.5，9.0和10.5梯度萃取，進(jìn)行分離，合并PH10.5的有機(jī)萃取液，濃縮，得0.350g(52.4％)TLC單一的標(biāo)題產(chǎn)物(8b)。IR(CHCl3)cm-13400，2975，2940，1735，1580.1455，1375，1260，1170，1050，1000.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.64(H-1”)，4.37(H-1’)，4.15(H-3)，4.04(H-5”)，3.67(1-OCH3，3.60(H-5’)，3.51(H-5)，3.37(H-2’)，3.28(H-3”O(jiān)CH3)，2.98(H-4”)2.75(H-2)，2.68(H-9a)，2.56(H-9b)，2.54(H-3’)，2.31/3’N(CH3)2/，1.93(H-4)，1.79(H-8)，1.70(H-4’a)，1.47(H-2”b).
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，或其與無機(jī)或有機(jī)酸的藥用加成鹽，其中 R1和R2相同，為H或CH3，R3和R4不同，為H或CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2和R4相同，為H，R3為CH3，Y為NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2和R3相同，為H，R4為CH3，Y為NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2和R3相同，為CH3，R4為H，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2和R4相同，為CH3，R3為H，Y為NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2和R4相同，為H，R3為CH3，Y為O，Z為CH3。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2，R3相同，為H，R4為CH3，Y為O，Z為CH3。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2和R3相同，為CH3，R4為H，Y為O，Z為CH3。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2和R4相同，為CH3，R3為H，Y為O，Z為CH3。
10.通式(II)的化合物，或它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的可以藥用的加成鹽。其中 X為O或NOR7，其中R7為H，?；蚍蓟酋；?，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同或不同，為H或酰基，Y為O或NH，Z為CH3，CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，R8為H或酰基，R9為H，?；蚍蓟酋；琑10和R11相，為H或?；?。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，R8和R9相同，為H。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為乙?；?，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，R8和R9相同，為乙?；?br> 13.權(quán)利要求10的化合物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4和R5相同，為H，R6為乙酰基，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為乙酰基。
14.權(quán)利要求10的化合物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8為H，R9為對溴苯甲?；?。
15.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為H。
16.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為乙?；?，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為乙酰基，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為乙酰基。
17.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4和R5為H，R6為乙?；琘為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為乙?；?。
18.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為對甲苯磺?；琑3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8為H，R9為對甲苯磺?；?br> 19.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8為H，R9為對甲苯磺酰基。
20.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為H，R4為CH3，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為H。
21.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，R7為H，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R10和R11相同，為H。
22.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為乙?；?，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為乙?；?，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R10和R11相同，為乙?；?。
23.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為乙?；?，R3為CH3，R4和R5相同，為H，R6為乙?；?，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11C2H5，其中R10和R11相同，為乙?；?br> 24.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4和R5相同為H，R6為乙?；?，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R10和R11相同，為乙?；?。
25.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為對甲苯磺酰基，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R10和R11相同，為H。
26.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3，R5和R6相同，為H，R4為CH3，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R10和R11相同，為H。
27.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH3。
28.權(quán)利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3，R5和R6相同，為H，R4為CH3，Y為O，Z為CH3。
29.通式(I)的化合物或它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的可以藥用的加成鹽的制備方法，其中， R1和R2相同，為H或CH3，R3和R4不同，為H或CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OHC2H5，其特征在于將通式(III)的紅霉素A亞氨基醚進(jìn)行下述反應(yīng) A)在亞氨基水解條件下與乙酸反應(yīng)，適宜的話，然后用酸酐或酰氯進(jìn)行N-和/或O-?；磻?yīng)，適宜的話然后進(jìn)行甲醇解反應(yīng)，B)在適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中分1步或2步與鹽酸羥胺反應(yīng)，適宜的話，然后B1)在羥亞氨基水解的條件下與適宜的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)，適宜的話，然后用酸酐或酰氯進(jìn)行N-和/或O-?；磻?yīng)，適宜的話，然后象A)項下描述的那樣進(jìn)行甲醇解反應(yīng)，適宜的話B2)在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，用酸酐或酰氯進(jìn)行N-和/或O-?；磻?yīng)，適宜的話，然后進(jìn)行甲醇解反應(yīng)，適宜的話B3)在內(nèi)胺?；臈l件下與適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)，適宜的話，然后用酸酐或酰氯進(jìn)行N-和/或O-?；磻?yīng)，適宜的話，然后進(jìn)行甲醇解反應(yīng)，生成通式(II)的化合物以及它們與無機(jī)或有機(jī)酸的藥用加成鹽，其中 X為O或NOR7，其中R7為H，酰基或芳磺?；?，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同或不同，為H或?；琘為O或NH，Z為CH3，CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，R8為H或?；?，R9為H，酰基或芳磺?；?，R10和R11相同，為H或?；?，適宜的話，它們在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行催化還原，適宜的話，然后在適宜的還原劑存在下，用適宜的烷基化試劑進(jìn)行還原性的N-烷基化反應(yīng)，得到其中R1，R2，R3，R4，Y和Z具有前面提到的含義的通式(I)的化合物。
30.權(quán)利要求29的方法，其特征在于通式(III)的紅霉素A亞氨基醚在亞氨基水解的條件下，與乙酸室溫反應(yīng)3天。
31.權(quán)利要求29的方法，其特征在于，通式(III)的紅霉素A亞氨基醚與鹽酸羥胺在25℃至70℃完成反應(yīng)。
32.權(quán)力要31的方法，其特征在于，所述的適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿為碳酸鈉，碳酸鉀或吡啶。
33.權(quán)利要求31的方法，其特征在于，對反應(yīng)呈惰性的溶劑為甲醇或吡啶。
34.權(quán)利要求29的方法，其特征在于，通式(II)的化合物與乙酸酐在吡啶中，在室溫下反應(yīng)，或與對 甲苯磺酰氯在丙酮中，在0℃至5℃反應(yīng)，或與4-溴苯甲酰氯在乙醚中，在0℃至5℃下反應(yīng)，以便完成N-和/或O-酰化反應(yīng)，在通式(II)中，X為O或NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，R5和R6相同，為H，Y為O或NH，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R8，R9，R10和R11相同，為H。
35.權(quán)利要求34的方法，其特征在于通式(II)的化合物，其中X為O或NOR7，其中R7為乙酰基，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，R5和R6相同，為乙?；?，Y為O或NH，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R8，R9，R10和R11相同，為乙?；?，適宜的話，進(jìn)行甲醇解反應(yīng)，生成通式(II)的化合物，其中X為O或NOR7，其中R7為H或乙?；?，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，R5為H，R6為乙?；?，Y為O或NH，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R8，R9，R10和R11相同，為乙?；?br> 36.權(quán)利要求29的方法，其特征在于羥亞氨基水解條件下的適宜的無機(jī)酸或有機(jī)酸是鹽酸或乙酸。
37.權(quán)利要求29的方法，其特征在于內(nèi)胺?；瘲l件的無機(jī)堿或有機(jī)堿是氫氧化按，氫氧化鈉，氫氧化鉀或三乙胺。
38.權(quán)利要求29的方法，其特征在于催化還原在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中完成，用貴金屬或它們的氧化物作催化劑，室溫反應(yīng)，氫氣壓力為5×105磅/英寸2至7×106磅/英寸2。
39.權(quán)利要求38的方法，其特征在于所述的催化劑為PtO2。
40.權(quán)利要求38的方法，其特征在于對反應(yīng)呈惰性的溶劑為冰乙酸。
41.權(quán)利要求29的方法，其特征在于通式(I)的化合物或它們與無機(jī)或有機(jī)酸生成的加成鹽，其中R1和R2相同，為H，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，Y為NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5，在適宜的還原劑存在下，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在回流溫度下，與適宜的烷基化試劑反應(yīng)，完成還原性的N-烷基化反應(yīng)，生成通式(I)的化合物或它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的可以藥用的加成鹽，其中R1和R2相同，為CH3，R3為CH3，R4為H或R3為H，R4為CH3，Y為NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5，
42.權(quán)利要求41的方法，其特征在于用于還原性烷基化反應(yīng)的適宜的烷基化試劑為醛。
43.權(quán)利要求42的方法，其特征在于適宜的醛為甲醛。
44.權(quán)利要求41的方法，其特征在于適宜的還原劑為甲酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及閉大環(huán)內(nèi)酯和閉氮雜內(nèi)酯類新化合物，涉及它們的制備方法以及制備這類閉衍生物的新中間體。
文檔編號C07H15/04GK1133294SQ9512112
公開日1996年10月16日 申請日期1995年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月27日
發(fā)明者G·拉薩里夫斯基, G·庫伯列赫爾 申請人:普利瓦藥物，化學(xué)，食品，化妝工業(yè)勞聯(lián)公司