作為lta4h抑制劑的雜芳基丁酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了新的雜芳基丁酸衍生物，其是良好的藥物候選物，尤其是在白三烯A4水解酶(LTA4H)方面是良好的藥物候選物。本發(fā)明還涉及包含所述新的雜芳基丁酸衍生物的藥物組合物、使用所述化合物治療各種疾病和障礙的方法以及制備所述新化合物的方法。
【專利說明】作為LTA4H抑制劑的雜芳基丁酸衍生物
[0001] 本發(fā)明描述了新的雜芳基丁酸衍生物，其是良好的藥物候選物，尤其是在白三烯 A4水解酶(LTA4H)方面是良好的藥物候選物。本發(fā)明還涉及包含所述新的雜芳基丁酸衍生 物的藥物組合物、使用所述化合物治療各種疾病和障礙的方法以及制備所述新化合物的方 法。 發(fā)明領域
[0002] 本發(fā)明涉及式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽以及它們在抑制LTA4H中的用 途。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療與LTA4H有關的疾病和/或障礙。這類疾病和/或障礙 典型地包括急性和慢性炎癥和自身炎癥性障礙例如炎癥性腸病、嗜中性粒細胞皮膚病 (neutrophilic dermatoses)、變態(tài)反應、纖維變性疾病、血管炎病、關節(jié)炎、心血管疾病包 括動脈粥樣硬化、心肌梗死和中風、以及癌癥。本發(fā)明還涉及包含所述式（I)的新的雜芳基 丁酸衍生物的藥物組合物、使用所述化合物治療各種疾病和障礙的方法以及制備所述新化 合物的方法。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 白三烯A4水解酶(LTA4H)催化LTA4水解產生LTB4。LTB4刺激一系列促炎應答，例如 其中可能牽涉白細胞趨化性或細胞因子釋放。此外，抑制LTA4H增加抗炎、促消退（pro -resolving)的脂氧素A4的生物合成，脂氧素A4可促進慢性炎癥的消退。因此LTA4H抑制可以 有益于其中慢性、非消退性炎癥可能是病理學關鍵要素且表現出包括寬范圍的自身炎癥性 和自身免疫性疾病的疾病(參見，例如Anne M Fourie,Current Opinion in Invest.Drugs 2009,10,1173-1182)〇
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明涉及式（I)的新化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及它們在抑制LTA4H中 的用途，且還可以包括治療疾病和/或障礙，例如變態(tài)反應、肺疾病、纖維變性疾病、炎性疾 病、心血管疾病，包括動脈粥樣硬化、心肌梗死和中風、以及癌癥。
[0007] 更具體地，在實施方案1中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽；
[0009] 其中
[0010] R1 是 0H 或順2; _] Y是 0、S或 CH2;
[0012] )(1、父2、父3和父4是化或
[0013] )(1、乂2、乂3和乂4選自1順、(：、〇1和0，條件是)(1、乂2、乂3或乂4中至少兩個是~或順 ；
[0014] R2是任選地被苯基取代的心-以烷基;C3-C6環(huán)烷基；苯基，其任選地被鹵素、氰基、 任選地被鹵素取代的Q-C6烷基、Q-C6烷氧基或含有1-3個選自N、0和S的雜原子的5-6元雜 芳基環(huán)取代;或含有1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述雜芳基任 選地被任選地被鹵素取代的Ci-C 6烷基、氰基或鹵素取代。
[0015] 式（I)中所示的5元環(huán)中的內圓意指該環(huán)是芳族環(huán)，因此必須相應地選擇成員XI、 X2、X3和/或X4以不違反芳香性。
[0016] 本發(fā)明上下文中、例如式（I)、（II)、（III)、（IV)或(V)中所示的3-氨基-丁酸側鏈 典型地含有手性中心(攜帶氨基的碳原子）。如果沒有另外說明，則式(I)的化合物包括外消 旋形式和/或手性(S)-或(R)-形式。
[0017]發(fā)明詳述
[0018] 在最寬的實施方案(實施方案1)中，本發(fā)明涉及上文在發(fā)明概述部分中所述的式 (I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽。
[0019] 本發(fā)明的實施方案2涉及式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是0H或 NH2; Y是 0; XI、X2、X3 和X4 是N;且
[0020] R2是苯基，其任選地被鹵素、氰基、任選地被鹵素取代的&-〇5烷基、&-C6烷氧基或 含有1-3個選自N、0和S的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)取代;或
[0021] R2是含有1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述雜芳基任 選地被任選地被鹵素取代的Ci-c 6烷基、氰基或鹵素取代。
[0022] 本發(fā)明的實施方案3涉及式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是0H或 NH2; Y是 CH2; H、X2、X3 和X4 是N;且
[0023] R2是苯基，其任選地被鹵素、氰基、任選地被鹵素取代的&_〇5烷基、&-C6烷氧基或 含有1-3個選自N、0和S的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)取代;或
[0024] R2是含有1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述雜芳基任 選地被任選地被鹵素取代的Ci-c 6烷基、氰基或鹵素取代。
[0025] 本發(fā)明的實施方案4涉及式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是0H或 NH2; Y是0; n、X2、X3和X4選自N、NH、C、CH和0，條件是n、X2、X3或X4中至少兩個是N或NH;且 [0026] R2是苯基，其任選地被鹵素、氰基、任選地被鹵素取代的&_〇5烷基、&-C6烷氧基或 含有1-3個選自N、0和S的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)取代;或
[0027] R2是含有1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述雜芳基任 選地被任選地被鹵素取代的Ci-c 6烷基、氰基或鹵素取代。
[0028] 本發(fā)明的實施方案5涉及式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是0H或 NH2; Y是CH2; X1、X2、X3和X4選自N、NH、C、CH和0，條件是H、X2、X3或X4中至少兩個是N或NH;且 [0029] R2是苯基，其任選地被鹵素、氰基、任選地被鹵素取代的&_〇5烷基、&-C6烷氧基或 含有1-3個選自N、0和S的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)取代;或
[0030] R2是含有1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述雜芳基任 選地被任選地被鹵素取代的Ci-c 6烷基、氰基或鹵素取代。
[0031] 實施方案6涉及實施方案1-5中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 連接在苯基的對位上。
[0032] 實施方案7涉及實施方案1-5中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 連接在苯基的間位上。
[0033] 本發(fā)明的實施方案8涉及式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是0H或 NH2; Y是 0; XI、X2、X3 和X4 是N;且
[0034] R2是任選地被苯基取代的&-C6烷基;或C3_C6環(huán)烷基。
[0035] 本發(fā)明的實施方案9涉及式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是0H或 NH2; Y是 CH2; H、X2、X3 和X4 是N;且
[0036] R2是任選地被苯基取代的&-C6烷基;或C3-C 6環(huán)烷基。
[0037] 本發(fā)明的實施方案10涉及式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是0H或 NH2; Y是0; n、X2、X3和X4選自N、NH、C、CH和0，條件是n、X2、X3或X4中至少兩個是N或NH;且 [0038] R2是任選地被苯基取代的&-C6烷基;或C3_C6環(huán)烷基。
[0039] 本發(fā)明的實施方案11涉及式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是0H或 NH2; Y是CH2; X1、X2、X3和X4選自N、NH、C、CH和0，條件是H、X2、X3或X4中至少兩個是N或NH;且
[0040] R2是任選地被苯基取代的&-C6烷基;或C3-C 6環(huán)烷基。
[0041] 實施方案12涉及實施方案8-11中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 Y連接在苯基的對位上。
[0042] 實施方案13涉及實施方案8-11中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 Y連接在苯基的間位上。
[0043] 實施方案14涉及實施方案1的化合物，其是式（II)的化合物或其藥學上可接受的 鹽，
[0045] 其中變量R1、R2和Y具有實施方案1中所定義的含義。
[0046] 實施方案15涉及實施方案1的化合物，其是式(III)的化合物或其藥學上可接受的 鹽，
[0048]其中變量R1、R2和Y具有實施方案1中所定義的含義。
[0049]實施方案16涉及實施方案1的化合物，其是式（IV)的化合物或其藥學上可接受的 鹽，
[0051 ]其中變量R1、R2和Y具有實施方案1中所定義的含義。
[0052]實施方案17涉及實施方案14-16中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中Y連接在苯基的對位上。
[0053]實施方案18涉及實施方案14-16中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中Y連接在苯基的間位上。
[0054]實施方案19涉及實施方案14-18中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中R2是任選地被苯基取代的&-〇5烷基;或C3-C6環(huán)烷基。
[0055]實施方案20涉及實施方案14-18中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中R2是苯基，其任選地被鹵素、氰基、任選地被鹵素取代的心-以烷基、&-C6烷氧基或含有1-3個選自N、0或S的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)取代;或R2是含有1-4個選自N、0和S的雜原子的 5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述雜芳基任選地被任選地被鹵素取代的(^-(：6烷基、氰基或鹵 素取代。
[0056]實施方案21涉及實施方案14-18中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中R2是含有1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述雜芳基任選地被 任選地被鹵素取代的Ci-C 6烷基、氰基或鹵素取代。
[0057]實施方案22涉及實施方案1-21中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1 是 0H。
[0058] 實施方案23涉及實施方案1-13的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中氨 基基團具有(R)-構型。
[0059] 實施方案24涉及實施方案1-13的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中氨 基基團具有(S)-構型。
[0060] 實施方案25涉及實施方案14-18中任意一項所定義的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中氨基基團具有(R)-構型。
[0061] 實施方案26涉及實施方案14-18中任意一項所定義的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中氨基基團具有(S)-構型。
[0062] 實施方案27涉及實施方案1的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其是式(V) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0064] 其中變量R1、R2和Y具有實施方案1中所定義的含義;或
[0065] 其中是R1是0H;Y是0;且
[0066] R2是任選地被鹵素、&-C6烷基、&-C6烷氧基取代的苯基。
[0067]實施方案28涉及實施方案27的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y在對位上。 [0068]實施方案29涉及實施方案28的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中與式(V)的四 唑部分連接的丁酰基側鏈中的伯氨基具有(S)-構型。
[0069]實施方案30涉及實施方案28的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中與式(V)的四 唑部分連接的丁酰基側鏈中的伯氨基具有(R)-構型。
[0070] 實施方案31涉及實施方案1的式（I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其中所 述化合物選自：
[0071] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(苯并[ d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0072] (R)-3-氨基-4-(5-(4-((5_氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸；
[0073] (R)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0074] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-(p惡唑-2-基)-苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-丁酸；
[0075] (R)-3-氨基-4-(5-( 3-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0076] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0077] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4_ 氟苯氧基)_ 苯基)-2H_ 四唑-2-基)丁酸；
[0078] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0079] (R)-3-氨基-4-(5-(4_(對甲苯基氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸；
[0080] (S) -3-氨基_4_( 5-( 3-苯氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0081 ] (S)-3-氨基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0082] (S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0083] (R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0084] (R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0085] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(芐基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0086] (R)-3-氨基-4-(5-(3-(芐基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0087] (R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0088] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(戊基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0089] (R)-3-氨基-4-(5-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁 酸；
[0090] (R)-3-氨基-4-(5-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁 酸；
[0091] (R)-3-氨基-4-(5-(3-(苯并[ d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0092] (R)-3-氨基-4-(5-(3-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0093] (S)-3-氨基-4-(5-(4-(對甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0094] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1，3,4-p惡二唑-2-基)丁酸；
[0095] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，3,4-P惡二唑-2-基)丁酸；
[0096] (R)-3-氨基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4-P惡二唑-5-基)丁酸；
[0097] (R)-3_ 氨基-4-(3-(4-(4_ 氯苯氧基)苯基)-1，2,4-0惡二唑-5-基)丁酰胺；
[0098] (S)-3-氨基-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁酸;和
[0099] (S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。
[0100] 實施方案32涉及藥物組合物，其包含治療有效量的實施方案1-31中任意一項的化 合物和一種或多種藥學上可接受的載體。
[0101] 實施方案33涉及組合產品，其包含治療有效量的實施方案1-31中任意一項的化合 物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種具有治療活性的共用藥物(co-agent)。
[0102] 實施方案34涉及調節(jié)個體的LTA4H活性的方法，其中所述方法包括給所述個體施 用治療有效量的實施方案1-31中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0103]實施方案35涉及實施方案1-31中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用 作藥劑，特別是用于抑制LTA4H活性的藥劑。
[0104]實施方案36涉及實施方案27的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是含有1-4 個選自N、0和S的雜原子的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述雜芳基任選地被任選地被鹵素取 代的Ci_C6烷基、氰基或鹵素取代。
[0105]實施方案37涉及實施方案36的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y在對位上。
[0106] 實施方案38涉及實施方案37的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中與式(V)的四 唑部分連接的丁?；鶄孺溨械牟被哂?S)-構型。
[0107] 實施方案39涉及實施方案37的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中與式(V)的四 唑部分連接的丁?；鶄孺溨械牟被哂?R)-構型。
[0108] 實施方案40涉及實施方案27的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是0H;Y是0; 且R2是任選地被氰基或鹵素取代的吡啶基環(huán)。
[0109] 定義
[0110] 本文所用的術語"烷基"是指具有至多6個碳原子的完全飽和的支鏈的或直鏈的烴 基。除非另有說明，否則烷基是指具有1至6個碳原子、1至4個碳原子或者1至2個碳原子的烴 基。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異_ 丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基等。
[0111]本文所用的術語"&-C6烷氧基"是指烷基-0-，其中烷基如上文所定義。烷氧基的代 表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊基氧基、 己基氧基、環(huán)丙基氧基-、環(huán)己基氧基-等。典型地，烷氧基具有約1-6個碳原子、1-4個碳原子 或1-2個碳原子。
[0112]本文所用的術語"任選地被鹵素取代的Q-C6烷基"是指可以被一個或多個鹵素取 代的上文所定義的Ci-C6烷基。實例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2， 2，2_二氣乙基、1 -氣甲基_2_氣乙基、3_漠_2_氣丙基和1 -漠甲基_2_漠乙基。
[0113] 本文所用的術語"二Cm烷基氨基"是指式-N(Ra)_Ra的基團，其中每個1^可以相同 或不同，是上文所定義的烷基。
[0114] 本文所用的術語"C3-C6環(huán)烷基"是指3-6個碳原子的飽和的單環(huán)烴基。環(huán)烷基也可 以稱作碳環(huán)，反之亦然，另外還指存在的碳原子數。除非另有規(guī)定，否則環(huán)烷基是指具有3-6 個碳原子或3-4個碳原子的環(huán)狀烴基。舉例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基和環(huán)己基。
[0115] 本文所用的術語"鹵素"或"鹵代"是指氟、溴、氯和碘。
[0116] 本文所用的術語"雜環(huán)基"是指雜環(huán)基團，其實飽和的或部分飽和的且優(yōu)選是單環(huán) 或多環(huán)(在多環(huán)的情況中，特別是二環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)）；并且具有3-24個、更優(yōu)選4-16個、最優(yōu) 選5-10個且最優(yōu)選5或6個環(huán)原子;其中一個或多個、優(yōu)選1-4個、尤其是1或2個環(huán)原子是雜 原子(其余環(huán)原子由此是碳）。鍵合環(huán)（即與分子連接的環(huán))優(yōu)選具有4-12個、尤其是5-7個環(huán) 原子。術語雜環(huán)基不包括雜芳基。雜環(huán)基可以在雜原子或碳原子上連接。雜環(huán)基可以包括稠 合或橋連環(huán)以及螺環(huán)。雜環(huán)的實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1，4-二1*惡烷、嗎啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊環(huán)、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、 氧硫雜環(huán)戊燒(oxathiolane)、二硫戊環(huán)、1，3-二惡:,燒、1，3_二噻燒、氧硫雜環(huán)己燒、硫嗎 啉等。
[0117] 取代的雜環(huán)基是獨立地被1-4個、例如1或2或3或4個取代基取代的雜環(huán)基。
[0118] 本文所用的術語"雜芳基"是指具有1-8個雜原子的5-14元的單環(huán)-或二環(huán)-或三 環(huán)-芳族環(huán)系。典型地，所述雜芳基是5-10元的環(huán)系（例如，5-7元的單環(huán)或8-10元的二環(huán))或 5- 7元的環(huán)系。典型的雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4_或5-咪唑基、3-、4_或5-吡唑基、2-、4_或5-噻唑基、3-、4_或5-異噻唑基、2-、4_或5-P惡唑基、3_、 4-或5-異1*惡唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2_、3-或4-吡啶基、 3- 或4-噠嗪基、3_、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2_、4-或5-嘧啶基。
[0119]術語"雜芳基"還指其中雜芳族環(huán)與一個或多個芳基、脂環(huán)族或雜環(huán)基環(huán)稠合的基 團，其中連接的根基或點在雜芳族環(huán)上。非限制性實例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪 基、1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑 基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7_ 或8-喹啉基、1-、3_、4_、5_、6_、7-或8-異喹啉基、1-、4_、5_、6_、7-或8-酞嗪基 (口1^1^1321町1)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、 7-或 8-噌啉基、2-、4-、6_ 或 7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4&11咔唑基、1-、2-、3-、 4- 、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9_ 或 10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-?*白啶基、 2- 、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4_、 6- 、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嘴嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或 1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-13]呋喃基、2-、 3- 、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-711-吡嗪并[2,3-(3]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-211-呋喃并[3， 2-b]_ 吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-511-吡啶并[2,3-(1]-鄰-#惡嗪基、1-、3-或5-111-吡唑并 [4,3-(1]-?惡唑基、2-、4-或5411-咪唑并[4,5-(1]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-(1]噠嗪基、 2- 、3-、5_ 或 6-咪唑并[2，l-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-(：]噌啉基、1-、2-、 3- 、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-紐-吡啶并[2,3-(：]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-13][1， 2,4]三嗪基、7-苯并[13]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并1*惡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑 基、2_、4_、4_、5_、6-或7-苯并噻唑基、1-、2_、4_、5_、6_、7_、8-或9-苯并氧雜萆基 化61^(?&?11^1)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并1 1惡嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡略并[1，2_b][2]苯并氮雜苯基(benzazapinyl)。典型的稠合雜芳基包括但不限于2_、 3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚 基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[13]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并1 1惡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。被取代的雜芳基是含有一個或多個取代基的 雜芳基。
[0120]本文所用的術語"芳基"是指在環(huán)部分中具有6-20個碳原子的芳族烴基。典型地， 芳基是具有6-20個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基。此外，本文所用的術語"芳基"是指可以 是單個芳族環(huán)或多個彼此稠合的芳族環(huán)的芳族取代基。非限制性實例包括苯基、萘基或四 氫萘基。
[0121] 被取代的芳基是被1-5個(例如1或2或3個)取代基取代的芳基，所述取代基獨立地 選自羥基、巰基、氰基、硝基、&-C4-烷基、&-C4-烯基、&-C4-炔基、&-C4-烷氧基、&-C4-烷硫 基(thioalky 1)、&-C4-烯基氧基、&-C4-炔基氧基、鹵素 、&-C4-烷基羰基、羧基、&-C4-烷氧 基幾基、氛基、Cl_C4_烷基氛基、二-Cl_C4 _烷基氛基、C1-C4-烷基氛基幾基、二-C1-C4-烷基氛 基幾基、C1-C4-烷基幾基氛基、C1-C4-烷基幾基(C1-C4-烷基)氛基、橫醜基、氛橫醜基、烷基氛 磺?；?、Q-C4-烷基氨基磺?；?，其中上述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基）中的每一個 可以進一步被一個或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或&-(：4-烷氧基的基團取代。
[0122] 本文所用的術語"鹽"是指本發(fā)明的化合物的酸加成鹽或堿加成鹽。"鹽"特別包括 "藥學上可接受的鹽"。術語"藥學上可接受的鹽"是指保留了本發(fā)明的化合物的生物有效性 和特性的鹽，其典型地在生物學方面或其它方面不具有不希望的性質。在一些情況中，本發(fā) 明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或與之類似的基團形成酸鹽和/或堿鹽。
[0123] 藥學上可接受的酸加成鹽可以用無機酸和有機酸形成。
[0124] 藥學上可接受的酸加成鹽可以采用無機酸和有機酸形成，例如，乙酸鹽、天冬氨酸 鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸 鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophy 1 lonate、梓檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、 葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月 桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、 萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷 酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸 鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
[0125] 可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
[0126] 可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二 酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊 酸等。藥學上可接受的堿加成鹽可以用無機堿和有機堿形成。
[0127] 可以由其衍生得到鹽的無機堿包括例如銨鹽和來自元素周期表1 一 XII族的金屬。 在某些實施方案中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅;特別適合的鹽包括銨、鉀、 鈉、鈣和鎂鹽。
[0128] 可以由其衍生得到鹽的有機堿包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在 的被取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙基胺、芐星鹽 (benzathine)、膽堿酸鹽（cho 1 inate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三 醇。
[0129] 本發(fā)明的藥學上可接受的鹽可以通過常規(guī)化學方法由堿性或酸性部分合成。這類 鹽通?？梢酝ㄟ^使這些化合物的游離酸形式與化學計量的適宜的堿(例如Na、Ca、Mg或K的 氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量的適 宜的酸反應來制備。這類反應典型地在水中或在有機溶劑中或在這二者的混合物中進行。 通常，如果可行的話，使用非水性溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是符合需要 的。另外的適合的鹽的列表可以參見例如"Remingtor/s Pharmaceutical Sciences"，第20 版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，（1985);和Stahl和Wermuth的"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties，Selection and Use"（Wiley-VCH，Weinheim，德國， 2002)〇
[0130] 本文給出的任意結構式還旨在表示所述化合物的未標記的形式以及同位素標記 的形式。同位素標記的化合物具有本文給出的結構式所描繪的結構，不同的是一個或多個 原子被具有所選擇的原子質量或質量數的原子代替?？蓳饺氡景l(fā)明的化合物的同位素的實 例包括:氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別是 2H、3H、nC、13C、14C、 15N、18F、31P、32P、 34、 36(：1、1251。本發(fā)明包括各種同位素標記的本文所定義的化合物，例如其中存在放射性同 位素如 3H、13C和14C的那些或其中存在非放射性同位素如2H和 13C的那些。這類同位素標記的 化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(例如使用 2H或3H)、檢測或成像技術，例 如正電子發(fā)射斷層成象術(PET)或單光子發(fā)射計算機斷層成象術(SPECT)，包括藥物或底物 組織分布測定，或用于患者的放射性治療。特別地，對于PET或SPECT研究， 18F或標記的化合 物可能是特別合乎需要的。一般而言，同位素標記的式(I)的化合物可以通過本領域技術人 員已知的常規(guī)技術或者通過與所附的實施例和制備例中所述的方法類似的方法、用適宜的 同位素標記的試劑替換之前使用的非同位素標記的試劑來制備。
[0131] 此外，被更重的同位素、特別是氘（即2H或D)取代可因更大的代謝穩(wěn)定性而提供某 些治療優(yōu)勢，例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求或治療指數的改善。應當理解的是， 在本文的上下文中氘被視為式(I)化合物的取代基。這類更重的同位素、特別是氘的濃度可 以用同位素富集因子來定義。本文所用的術語"同位素富集因子"意指同位素豐度與具體給 定的同位素的天然豐度之比。如果本發(fā)明的化合物上的取代基是所示的氘，則這種化合物 對每個指定的氘原子而言具有至少3500(在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入）、至少4000 (60%氘摻入）、至少4500(67 ? 5%氘摻入）、至少5000(75%氘摻入）、至少5500(82.5%氘摻 入）、至少6000(90%氘摻入）、至少6333 ? 3(95%氘摻入）、至少6466 ? 7(97 %氘摻入）、至少 6600(99%氘摻入)或至少6633.3(99.5%氘摻入)的同位素富集因子。
[0132] 本發(fā)明的藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶的溶劑可以是同位素取代的、例 如D20、d6-丙酮、d 6-DMS0的那些。
[0133] 含有能作為氫鍵供體和/或受體的基團的本發(fā)明的化合物、即式（I)的化合物能與 適合的共晶（co-crystal)形成劑一起形成共晶?？梢酝ㄟ^已知的共晶形成操作由式（I)的 化合物制備這些共晶。這類操作包括研磨、加熱、共升華、共熔或在結晶條件下使式(I)的化 合物在溶液中接觸共晶形成劑并分離由此形成的共晶。適合的共晶形成劑包括W0 2004/ 078163中所述的那些。因此，本發(fā)明還提供了包含式（I)的化合物的共晶。
[0134] 如本領域技術人員已知的，本文所用的術語"藥學上可接受的載體"包括任意的和 所有的溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑）、 等張劑（isotonic agent)、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩 解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等以及它們的組合（參見例如R e m i n g t 〇 n ' s Pharmaceutical Sciences,第18版，Mack Printing Company, 1990,第1289-1329頁）。除非 任何常規(guī)載體與活性成分不相容，否則其在治療或藥物組合物中的應用將被包括。
[0135] 術語"治療有效量"的本發(fā)明的化合物是指將引起個體的生物學或醫(yī)藥響應的量 的本發(fā)明化合物，所述響應例如是酶或蛋白活性的降低或抑制，或者改善癥狀、緩解病癥、 減慢或延遲疾病進展，或者預防疾病等。在一個非限制性實施方案中，術語"治療有效量"是 指當施用于個體時有效地（1)至少部分緩解、抑制、預防和/或改善由（i)LTA4H介導的或 (ii)與LTA4H活性相關的或（iii)以LTA4H活性(正?；虍惓?為特征的病癥或障礙或疾?。?或⑵降低或抑制LTA4H的活性;或⑶減少或抑制LTA4H的表達的本發(fā)明的化合物的量。在 另一個非限定性實施方案中，術語"治療有效量"是指當施用于細胞或組織或非細胞生物學 材料或介質時有效地至少部分降低或抑制LTA4H活性;或者部分或完全減少或抑制LTA4H表 達的本發(fā)明的化合物的量。
[0136] 本文所用的術語"個體"是指動物。典型地，所述動物是哺乳動物。個體還指例如靈 長類動物(例如，人，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某 些實施方案中，所述個體是靈長類動物。在另一些實施方案中，所述個體是人。
[0137] 本文所用的術語"抑制"是指減輕或抑制給定的病癥、癥狀、或障礙、或疾病，或者 顯著減少生物學活性或過程的基線活性。
[0138] 在一個實施方案中，本文所用的術語"治療"任何疾病或障礙或者任何疾病或障礙 的"治療"是指改善所述疾病或障礙（即，減慢或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的 發(fā)展）。在另一個實施方案中，"治療"是指緩解或改善至少一種物理參數，包括可能不是患 者可辨別的那些物理參數。在又一個實施方案中，"治療"是指在身體上(例如可辨別的癥狀 的穩(wěn)定）、生理上(例如物理參數的穩(wěn)定)或者這兩個方面對所述疾病或障礙進行調節(jié)。在又 一個實施方案中，"治療"是指預防或延遲所述疾病或障礙的發(fā)作或發(fā)生或進展。
[0139] 如本文所用的那樣，如果個體會在生物學上、醫(yī)學上或生活質量方面從這類治療 中獲益，那么該個體是"需要"治療的。
[0140] 除非本文另有說明或者上下文清楚地有相反含義，否則本文所用的術語"一個"、 "一種"、"該/所述"以及本發(fā)明的上下文中（尤其是在權利要求書的上下文中）所使用的類 似術語應理解為既包括單數，又包括復數。
[0141] 除非本文另有說明或者上下文清楚地有相反含義，否則本文所述的所有方法可以 以任意適合的順序進行。本文提供的任意和所有實施例或舉例性語言(例如，"例如"、"如"） 的使用僅僅旨在更好地舉例說明本發(fā)明，不對在另外部分請求保護的本發(fā)明的范圍構成限 制。
[0142] 本發(fā)明的化合物的任何不對稱碳原子(例如碳等)可以以外消旋或對映體富集的 形式、例如(R)_、（S)_或（R，S)_構型存在。在某些實施方案中，每個不對稱原子在(R)-或 (S)-構型中具有至少50 %對映體過量、至少60 %對映體過量、至少70 %對映體過量、至少 80 %對映體過量、至少90 %對映體過量、至少95 %對映體過量或至少99 %對映體過量。如果 可能，帶有不飽和鍵的原子上的取代基可以以順式_(Z)_或反式-(E)-形式存在。
[0143] 因此，本文所用的本發(fā)明的化合物可以是可能的異構體、旋轉異構體、阻轉異構 體、互變異構體或其混合物之一的形式，例如，為基本上純的幾何(順式或反式)異構體、非 對映體、旋光異構體(對映體）、外消旋物或其混合物。為了更清楚起見，術語"可能的異構 體"不應當包括位置異構體。
[0144] 任何所得的異構體混合物可以根據組分的理化差異被分離成純的或基本上純的 幾何異構體或旋光異構體、非對映體、外消旋物，例如通過色譜法和/或分級結晶來分離。
[0145] 任何所得的終產物或中間體的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光對映體，例 如通過分離用旋光活性酸或堿獲得的其非對映體鹽并釋放旋光活性的酸性或堿性化合物 來拆分。特別地，因此堿性部分可被用于將本發(fā)明的化合物拆分成其旋光對映體，例如通過 分級結晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲?；剖?、二乙?；剖?、二-0，0 ' -對-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。外消旋產物也可以通過手 性色譜法、例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜法(HPLC)來拆分。
[0146] 此外，包括它們的鹽在內的本發(fā)明的化合物也可以以其水合物的形式被獲得或者 包括用于其結晶的其它溶劑。本發(fā)明的化合物可以固有地或經設計與溶劑(包括水)形成溶 劑合物。因此，本發(fā)明既包括溶劑化的形式，也包括非溶劑化的形式。術語"溶劑合物"是指 本發(fā)明的化合物(包括其藥學上可接受的鹽)與一個或多個溶劑分子的分子復合物。這類溶 劑分子是藥物領域中常用的那些，其已知對接受者是無害的，例如水、乙醇等。術語"水合 物"是指其中溶劑分子是誰的復合物。
[0147] 包括其鹽、水合物和溶劑合物在內的本發(fā)明的化合物可以固有地或通過設計形成 多晶型物。
[0148] 在另一個方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的載體的藥物 組合物。藥物組合物可被配制用于特定的施用途徑如口服施用、腸胃外施用和直腸施用等。 另外，本發(fā)明的藥物組合物可被配制成固體形式(包括、但不限于膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒 劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括、但不限于溶液、混懸劑、乳劑）。藥物組合物可經受常規(guī) 藥學操作如滅菌和/或可含有常規(guī)的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔劑(adjuvant)如 防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑和緩沖劑等。
[0149] 典型地，藥物組合物是包含活性成分以及一種或多種以下物質的片劑或明膠膠囊 劑：
[0150] a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；
[0151] b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇； 對于片劑而言，還有
[0152] c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉 和/或聚乙烯吡咯烷酮;如果需要的話，還有
[0153] d)崩解劑，例如淀粉類、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物;和/或
[0154] e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
[0155] 可以按照本領域已知的方法給片劑包薄膜衣或腸溶衣。
[0156] 用于口服施用的適合的組合物包括片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑 或顆粒劑、乳劑、硬和軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑形式的有效量的本發(fā)明的化合物。用于口服 使用的組合物是按照本領域已知的用于制備藥物組合物的任何方法制備的，這類組合物可 含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質以便提供藥學上美觀的和口 味佳的制劑。片劑可以含有活性成分以及與其混合的適合用于制備片劑的無毒的藥學上可 接受的賦形劑。這些賦形劑有例如:惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉； 造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸;粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠;和潤滑劑， 例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是無包衣的或者用已知技術進行包衣以延遲在胃腸 道中的崩解和吸收并且從而在較長的一段時間中提供持續(xù)的作用。例如，可使用延時材料 如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制劑可以是其中活性成分與惰性固 體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊或者其中活性成分與水或油媒介 物例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊的形式。
[0157] 某些可注射的組合物是等張的水性溶液或混懸液，栓劑有利地是由脂肪乳或混懸 劑制備的。所述組合物可以被滅菌和/或含有輔劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶 解促進劑、調節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可含有其它治療上有價值的物質。所 述組合物分別按照常規(guī)的混合、造?；虬路椒ㄖ苽?，含有約〇. 1-75 %或含有約1-50 %活 性成分。
[0158] 用于透皮應用的適合的組合物包含有效量的本發(fā)明的化合物和適合的載體。適合 用于透皮遞送的載體包括幫助通過接受主體皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例 如，透皮裝置是繃帶的形式，其包括背襯層、含有化合物并任選含有載體的貯庫，任選地包 括在延長的一段時間中將化合物以控制的和預定的速度遞送至接受主體皮膚的控速屏障， 以及將該裝置固定于皮膚的器具。
[0159] 用于局部應用、例如局部應用于皮膚和眼的合適組合物包括水溶液、混懸劑、軟膏 劑、乳膏劑、凝膠劑或可噴霧制劑例如用于通過氣霧劑遞送的可噴霧制劑等。這類局部遞送 系統(tǒng)將特別適宜用于皮膚應用，例如用于治療皮膚癌，例如在防曬霜、洗劑、噴霧劑等中用 于預防性用途。因此，它們特別適合用于本領域公知的局部(包括美容)制劑中。這類局部遞 送系統(tǒng)可含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力促進劑（tonicity enhancing agent)、緩沖劑和防腐 劑。
[0160] 本文所用的局部應用還可涉及吸入或鼻內應用。它們可以方便地以干粉形式（單 獨的藥物，混合物的形式，例如具有乳糖的干摻合物，或混合的組分顆粒，例如具有磷脂的 混合的組分顆粒)從干粉吸入器中被遞送或以氣霧劑噴霧形式從加壓的容器、栗、噴霧器、 霧化器或噴灑器中被遞送，使用或不使用適合的拋射劑。
[0161] 本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物作為活性成分的無水藥物組合物和劑型，因 為水可促進某些化合物降解。
[0162] 本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可用無水或含有低水分含量的成分和低水分或 低濕度條件來制備。可以制備和儲存無水藥物組合物以便維持其無水性質。因此，可以用已 知防止與水接觸的材料來對無水組合物進行包裝，以便它們能被包括在適合的制劑盒中。 適合的包裝的實例包括但不限于氣密性密封的箱、塑料、單位劑量容器(例如，小瓶）、泡罩 包裝和窄條(strip)包裝。
[0163] 本發(fā)明還提供了包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明的化合物分解速度 的物質的藥物組合物和劑型。這類物質在本文中也稱為"穩(wěn)定劑"，其包括但不限于抗氧化 劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。
[0164] 合成雜芳基丁酸衍生物的方法
[0165] 本發(fā)明的活性劑、例如符合式(I)定義的化合物可以通過反應方案A的反應次序來 制備，包括合成式1的氨基酸結構單元，其通常通過使可商購獲得的選擇性地被保護的氨基 酸B 〇C-Asp(0tBu)-OH、或在羧酸基團活化后與還原劑例如NaBH4在溶劑存在下、在低溫例 如-20°C下反應來獲得。根據原料的立體化學的不同，獲得(S)-或(R)-3-(叔丁氧基羰基氨 基)-4_羥基丁酸叔丁酯作為式1的手性結構單元。方案A-D中的變量對應于實施方案1中所 提供的定義。此外，術語"PG"表示保護基，例如叔丁基氧基-羰基或Boc。
[0166] 可以使式1的結構單元與亞硫酰氯在溶劑中在適合的堿例如咪唑存在下反應，然 后進一步與氧化試劑例如高碘酸鹽反應并且典型地在催化劑例如鹵化釕存在下反應，從而 得到式2的環(huán)狀結構單元，任選地其也作為手性結構單元，同時式1的手性原料被獲得。
[0167] 方案 A
[0169] 作為用于合成本發(fā)明化合物的另一個結構單元，所謂的腈類3可以通過使可商購 獲得的式R2_Hal的底物和適當取代的芐腈類(Y = 0)在堿例如碳酸鉀存在下在溶劑例如DMF 中且如果需要在升高的溫下例如在高于l〇〇°C下反應來獲得?；蛘?，可以通過使可商購獲得 的氟取代的腈類與可商購獲得的被取代的醇類例如苯酚類反應來得到。
[0170] 方案 B
[0172] 然后使腈3典型地與疊氮化物例如疊氮基三甲基硅烷并且典型地在催化劑例如氧 化二丁基錫（IV)存在下反應，得到通式4的四唑(參見方案B)，使其與適合的親電體、典型地 與通式1的活化的醇（例如甲磺?；幕蚣妆交酋；幕蚱渌绞交罨模├缭辉?Mi tsunobu條件下反應，或者與通式2的活化的環(huán)狀結構單元反應，得到通式5的中間體化合 物(方案C)。除"tBu"外，化合物1、2和5中的酯基的烷基部分作為替代選擇可以是Bn、Me或Et 或另一種適合的保護基。
[0173] 方案 C
[0175] 根據方案D，然后使中間體化合物5典型地與酸或堿例如鹽酸或TFA或例如與作為 堿的哌啶、通常在溶劑例如二V惡燒或二氯甲烷中反應，得到本發(fā)明的式(I)的化合物，Rl = 0H。為了得到R1=NH2的化合物，可以裂解式5中的酯基，得到酸，然后使其活化并且與氨或 氨等效物反應。隨后用酸處理，得到式(I)的酰胺，R1=NH 2。
[0176] 方案 D
[0178] 合成本發(fā)明化合物的替代選擇路徑
[0179] 根據作為用于制備本發(fā)明化合物的原料取得的結構單元或底物的性質的不同，可 能必須對上文所提供的該通用反應次序進行變動。這些變動詳細描述在下面的名為"實驗 部分"的章節(jié)中。
[0180] 實驗部分
[0181] 縮寫:
[0182] 2-MeTHF 2_甲基四氫呋喃
[0183] Asp 天冬氨酸
[0184] aq 含水的、水性的、水溶液
[0185] Bn 或 Bzl 芐基
[0186] Boc 叔丁基氧羰基
[0187] br 寬峰
[0188] 鹽水 飽和NaCl水溶液
[0189] d 雙峰
[0190] dd 雙重雙峰
[0191] DCM 二氯甲烷
[0192] DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
[0193] DIPEA 二異丙基乙基胺
[0194] DME 1，2_二甲氧基乙烷
[0195] DMF N，N_二甲基甲酰胺
[0196] DMS0 二甲基亞砜
[0197] EDC 1-乙基-3-(3_二甲基氨基丙基)碳二亞胺
[0198] ESI 電噴霧電離
[0199] EtOAc 乙酸乙酯
[0200] EtOH 乙醇
[0201] eq 當量
[0202] Ex 實施例
[0203] Fmoc 荷基甲基氧基羰基
[0204] Gin 谷氨酰胺
[0205] Glu 谷氨酸
[0206] h 小時
[0207] HATU 六氟磷酸1-[雙（二甲基氨基）亞甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5-b]_
[0208] 吡啶鑰3-氧化物
[0209] H0BT 羥基苯并三唑
[0210] HPLC 高效液相色譜法
[0211] iPrOH 異丙醇
[0212] i. vac. 真空中
[0213] LC 液相色譜法
[0214] m 多重峰/毫，視上下文而定
[0215] MeOH 甲醇
[0216] mg 毫克
[0217] min 分鐘
[0218] MS 質譜法
[0219] mL 毫升
[0220] mmol 毫摩爾
[0221] m/z 質荷比
[0222] NMR 核磁共振
[0223] ppm 百萬分之
[0224] q 四重峰
[0225] quint 五重峰
[0226] rt 室溫
[0227] Rt 保留時間
[0228] s 單峰
[0229] t 三重峰
[0230] TBAF 氟化四丁基銨
[0231] TBME 叔丁基甲基醚
[0232] TBS 叔丁基二甲基硅烷基
[0233] tBu 叔丁基
[0234] TFA 三氟乙酸
[0235] THF 四氫呋喃
[0236] TLC 薄層色譜法
[0237] Tos 甲苯磺酰基，對-甲苯磺酰基
[0238] UPLC 超效液相色譜法
[0239] 分析細節(jié)
[0240] 匪 R:使用Bruker Ultrashield? 400(400MHz)、Bruker Ultrashield?600 (600MHz)、400MHz DRX Bruker CryoProbe(400MHz)或500MHzDRX Bruker CryoProbe (500MHz)光譜儀、應用或不應用三甲基硅烷作為內標進行測量。自四甲基硅烷的低場以ppm 報道化學位移(S-值），將光譜分裂模式歸屬為單峰(s)、雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五 重峰(quint)、多重峰、未拆分或重疊的信號(m)、寬信號(br)。氘代溶劑在括號內給出。
[0241] LC-MS：
[0242] UPLC-MS 條件 a:
[0243] 系統(tǒng)：帶有Waters SQ檢測器的Waters Acquity UPLC。
[0244] 柱：Acquity HSS T3 1.8wn 2.1X50mm,柱溫：6(TC。
[0245] 梯度：5-98%B，1 ? 4min,A =水+0 ? 05% 甲酸+3 ? 75mM乙酸銨，B=乙腈+0 ? 04% 甲酸， 流速：1 .OmL/min。
[0246] UPLC-MS 條件 b:
[0247] 系統(tǒng)：帶有Waters SQ檢測器的Waters Acquity UPLC。
[0248] 柱:Acquity HSS T31.8wii 2.1X50mm,柱溫：6(TC。
[0249] 梯度：5-98%8,9.41^11，厶=水+0.05%甲酸+3.75111]\1乙酸銨，8=乙腈+0.04%甲酸， 流速：1 .OmL/min.
[0250] HPLC 條件 c:
[0251] 系統(tǒng)：帶有MD-2015檢測器的Jasco LC-2000系列。
[0252] 柱：Chiracel 0Z 5um 5X250mm,柱溫：rt〇
[0253 ] 85 % 庚烷，15 % iPr0H+0 ? 05 % TFA,流速：lmL/min。
[0254] HPLC 條件 d:
[0255] 系統(tǒng)：帶有MD-2015檢測器的Jasco LC-2000系列。
[0256] 柱：Chiralpak IC5um 5X250mm,柱溫：rt。
[0257] 60 % 庚烷，40 % Et0H+0 ? 1 % TFA,流速：0 ? 5mL/min。
[0258] HPLC 條件 e:
[0259] 系統(tǒng)：帶有MD-2015檢測器的Jasco LC-2000系列。
[0260] 柱：Chiralpak IC5um 5X250mm,柱溫：rt。
[0261 ] 50 % 庚烷，50 % Et0H+0 ? 1 % TFA,流速：0 ? 5mL/min。
[0262] HPLC 條件 f:
[0263] 系統(tǒng):帶有DAD檢測器的Agilent 1200系列。
[0264] 柱：Chiralpak AD-H 5um 4.6X250mm,柱溫：rt。
[0265] 60 % 庚烷，40 % EtOH,流速:0 ? 7mL/min。
[0266] HPLC 條件 g:
[0267] 系統(tǒng)：帶有MD-2015檢測器的Jasco LC-2000系列。
[0268] 柱：Chiralpak IC5um 5X250mm,柱溫:rt。
[0269 ] 85 % 庚烷，12 % iPrOH, 3 % Et0H+0 ? 1 % TFA,流速：0 ? 5mL/min。
[0270] HPLC 條件 h:
[0271] 系統(tǒng)：帶有DAD檢測器的Agilent 1100系列。
[0272] 柱：Chiralpak IC5um 5X250mm,柱溫:rt。
[0273] 80 % 庚烷，10 % EtOH, 10 % Me0H+0 ? 1 % HNEt2+0 ? 1 % TFA,流速：1 ? OmL/min。
[0274] 制備方法:
[0275] 閃式色譜系統(tǒng)：
[0276] 系統(tǒng)：Teledyne ISC0，CombiFlash Rf。
[0277] 柱:預裝填的RediSep Rf柱。
[0278] 典型地將典型地吸附在Isolute上。
[0279] 這些實施例中所用的所有試劑、原料和中間體均可從商業(yè)來源獲得或者是容易地 通過本領域技術人員公知的方法制備的。
[0280] 氨基酸衍生的結構單元的合成
[0281 ]醇類la_ld是通過與J.Martinez等人，Tetrahedron Letters 1991,32,923-926所 述的方法類似的方法制備的。
[0282] (S)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)_4_羥基丁酸叔丁酯（la) NHBoc NHBog
[0283] H02C^C〇2tBU ^HO^^C02tBu 1a
[0284] 向冷的 Boc-L-Asp (OtBu) -OH (25 ? Og，86 ? Ommo 1)在DME (86mL)中的溶液中以溫度保 持在低于-10°C的速率依次加入N-甲基嗎啉（10. lmL，90.0 mmol)和氯甲酸異丁酯（12.2mL， 91. Ommol) JOmin后，通過過濾除去沉淀的N-甲基嗎啉鹽酸鹽，用DME(25mL)洗滌，在冰-鹽 浴中的燒瓶中合并濾液和洗滌液。緩慢地加入NaBH4(4.14g，108mmo 1)在水（30mL)中的溶 液，然后加入水(70mL)，將溫度維持在-15°C至-30°C。過濾混懸液，用水充分洗滌。用EtOAc (4X50mL)萃取濾液，用鹽水洗滌合并的有機層，用Na 2S04干燥，減壓濃縮。通過硅膠閃式柱 色譜法(庚烷:EtOAc 1:0-1:1)純化粗產物，得到標題化合物，為濃稠油狀物，其緩慢地固 化。
[0285] M/z = 276 ? 2[M+H] +，Rt = 3 ? 04min(UPLC-MS條件b)，Rt = 6 ? 83min(HPLC
[0286] 條件g)，4匪1?(4001抱，〇0(：13)8 = 5.22(8，1^，11〇，3.87-4.03(m，lH)，3.68(d，2H)， 2.39-2.63(m,2H),1.35-1.54(m,18H)ppm.
[0287]按照與醇1 a類似的方法制備了醇1 b-d。
[0289] 通過與A.G.Jamieson等人，Journal of the American Chemical Society2009, 131,7917-7927所述的方法類似的方法制備了磺酰胺化物(sulfamidate)2a和2b。
[0290] (3)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，2,3-0惡噻唑燒-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧 化物(2a)
[0292] 步驟1:將咪唑（16. Og，235mmol)在2-MeTHF( 150mL)中的溶液冷卻至-78°C，得到無 色混懸液。滴加亞硫酰氯(4.29mL, 58.8mmol)。lOmin后，滴加（S)_3_((叔丁氧基羰基）氨 基)-4_羥基丁酸叔丁酯（la，6. Og，19.6mmol)在2-MeTHF( 30mL)中的溶液。除去冷卻，將RM在 rt攪拌2h，然后用Celite?墊過濾。真空除去所有揮發(fā)性物質，使殘余物在DCM(lOOmL)與水 (1 OOmL)之間分配。用DCM(2 X 50mL)萃取水相，用HC1水溶液（10 %，20mL)和鹽水(20mL)洗滌 合并的有機層，干燥(MgS〇4)，濃縮。
[0293] 步驟2:將殘余物溶于MeCN(lOOmL)，冷卻至0°C，用部分固體RuC13 -水合物 (17711^，0.784臟〇1)和恥104(6.298,29.4111111〇1)處理，然后滴加水（5011^)。在0°(：攪拌211后， 使反應混合物在EtOAc (1 OOmL)與水(20mL)之間分配。用EtOAc(2 X 50mL)萃取水相，用飽和 NaHC03(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的有機層。依次用Celite?、Na 2S〇4和硅膠短柱過濾灰 色有機相，直到澄清和無色。真空除去所有揮發(fā)性物質，得到標題化合物2a，為無色固體。
[0294] XH NMR(400MHz,CDCl3)8 = 4.77(dd,lH),4.56-4.64(m,lH)4.53(dd,lH),3.02(dd, lH),2.76(dd,lH),1.58(s,9H),1.48(s,9H)ppm.
[0295] (R)-4-(2-(叔丁氧基)-2_氧代乙基)-1，2，3-P惡噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧 化物(2b)
[0297] 按照與2a類似的方式，以醇lb為原料制備了磺酰胺化物2b
[0298] XH NMR(400MHz,CDCl3)8 = 4.78(dd,lH),4.56-4.63(m,lH)4.52(dd,lH),3.02(dd, lH),2.77(dd,lH),1.58(s,9H),1.48(s,9H)ppm.
[0299] 腈中間體的合成
[0300] 4_(苯并[d]噻唑-2-基氧基)芐腈(3a)
[0302] 將 4-羥基芐腈（6.558,55.0111111〇1)、2-氯苯并噻唑（6.5111^，50.0111111〇1)和1(2卬3 (7.60g，55. Ommo 1)在DMF(20mL)中的混懸液加熱至120 °C達18h。將反應混合物冷卻至rt，用 庚烷:Et0Ac(l:l，300mL)稀釋，用0.2NNa0H(200mL)、飽和 Na2C〇3(50mL)和鹽水（50mL)洗滌。 用Na2S04干燥，過濾，濃縮至干，得到粗產物，將其通過結晶（庚烷:Et0Ac)純化，得到期望的 醚3a，為黃褐色(beige)固體。
[0303] M/z = 253 ? 1 [M+H] +，Rt = 1 ? 13min(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 7?98-8?05(m，3H)，7?69-7?75(m，3H)，7?46(dd，1H)，7?38(dd，lH)ppm.
[0綱]4-((5_氯吡啶_2_基)氧基）芐腈〇3b)
[0306] 腈3b是按照與腈3a類似的方式以2,5_二氯吡啶和4-羥基芐腈為原料制備的，與 MeOH-起研磨后獲得，為無色固體。
[0307] M/z = 230 ? 9[M+H]+，Rt = 1 ? 07min(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 8.26(d,lH),8.05(dd,lH),7.91(d,2H),7.36(d,2H),7.24(d,lH)ppm.
[0308] 4_( (5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)芐腈(3c)
[0310]腈3c是按照與腈3a類似的方式以5-氯-2,3-二氟吡啶和4-羥基芐腈為原料在90°C 的反應溫度下制備的。得到無色固體形式的含有約7%副產物的標題化合物，連帶副產物一 起用于下一步，并且在下一步除去副產物。
[0311] M/z = 249 ? 2 [M+H] +，Rt = 1 ? 1 Omin (UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 8.30(dd，lH)，8.13(dd，lH)，7.93(d，2H)，7.43(d，2H)ppm，19F 匪R(376MHz，DMS0-d6)S = -133.7(d，lF)ppm.
[0312] 4-(4_(P惡挫_2_基)苯氧基)節(jié)腈( 3d)
[0314] 將4-(P惡唑_2_基）苯酚（2〇Omg，1 ? 24mmo 1)、4-氟芐腈（3〇 lmg，2 ? 48mmo 1)和K2⑶3 (515mg，3.72mmo 1)在DMF(1.2mL)中的混懸液加熱至100 °C達16h。真空濃縮反應混合物，通 過RP18硅膠閃式柱色譜法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)純化，得到標題化合物，為無 色粉末。
[0315] ]\1/^ = 263.1[]\1+11]+，肚=1.07111111(1]?1(：-]\^條件&)，111匪1?(4001抱，
[0316] DMS0-d6)8 = 8.23(s,lH) ,8.06(d,2H) ,7.90(d,2H) ,7.39(s,lH) ,7.28(d,2H), 7.23(d,2H)ppm.
[0317] 四唑中間體的合成
[0318] 典型地通過式4a_式4〇的中間體合成本發(fā)明的化合物（另外參見反應方案B和C)。 在下文中，這些化合物通常以互變異構形式展示，例如1H-四唑-5-基。同樣，僅以一種互變 異構形式提供所述中間體的相應化學名稱。然而，這類互變異構體還可以以另一種互變異 構形式存在，例如為2H-四唑-5-基互變異構體。因此，即使僅給出了一種具體的形式，在式4 (4a_ 4〇)的中間體中包括任意互變異構形式。
[0319] 2-(4-(lH-四唑-5-基)苯氧基)苯并[d]噻唑(4a)
[0321] 用氬氣凈化4_(苯并[d]噻唑-2-基氧基)芐腈(3&，1.51 8,6.0〇111111〇1)和氧化二丁基 錫（IV) (0.149g，0.600mmo 1)在干燥甲苯（9 . OmL)中的混懸液。加入疊氮基三甲基硅烷 (1.59mL，12 . Ommol)，然后密封小瓶，加熱至110°C達8h。將反應混合物冷卻至rt，用MeOH (5mL)處理，真空濃縮。用MeCN(50mL)和戊烷（15mL)洗滌，得到期望的四唑4a，為黃褐色固 體。
[0322] M/z = 296. l[M+H] +，Rt = 0.91min(UPLC-MS條件a)/H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = 16.6-17.3(s,br,lH),8.17(d,2H),7.99(d,lH),7.70-7.76(m,3H),7.46(d,lH),7.37(d, lH)ppm.
[0323] 5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-四唑( 4f)
[0325] 用氬氣凈化4-(4-氯苯氧基）芐腈（3f，1.438,6.23111111〇1)和氧化二丁基錫（1￥) (0.155g，0.623mmol)在干燥甲苯（9 . OmL)中的混懸液。加入疊氮基三甲基硅烷（1.65mL, 12.5mmol)，然后密封小瓶，加熱至100°C達17h。將反應混合物冷卻至rt，用Me0H(6mL)處理， 真空濃縮。用MeCN(15mL)和戊烷(15mL)洗滌，得到期望的四唑4f，為無色固體。
[0326] M/z = 273 ? 0[M+H]+，Rt = 0 ? 99min(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 16.8(s,br,lH),8.06(d,2H),7.50(d,2H),7.23(d,2H),7.17(d,2H)ppm.
[0327] 按照與四唑4a類似的方式制備了另外的四唑類，例如四唑4b_j。下面的表中提供 了反應參數和分析數據(化合物的表征）。
[0331] 被取代的四唑中間體的合成
[0332] 方法 A:
[0333] (r)-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)-3_((叔丁氧基羰 基)氨基)丁酸叔丁酯(5a)
[0335] 將三苯膦（3.678，14.0111111〇1)和01厶0(1.701^，8.75111111〇1)在1'冊（101^)中的溶液冷 卻至0°C，然后緩慢地轉入攪拌著的2-(4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)苯并[d]噻唑(4a，2 ? 07g， 7.00111111，〇1)和(1〇-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羥基丁酸叔丁酯（113,2.128,7.70 111111〇1)在 THF(1 OmL)中的混懸液。在rt下1 h后，真空濃縮反應混合物，通過RP18硅膠閃式柱色譜法 (0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)純化粗產物，得到標題化合物5a，為橙色油狀物。
[0336] M/z = 553 ? 3[M+H]+，Rt = 6 ? 28min(UPLC-MS條件b)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 8.17(d，2H)，7.98(d，lH)，7.73(d，lH)，7.67(d，2H)，7.45(t，lH)，7.36(t，lH)，7.02(d，lH)， 4.86(dd，lH)，4.66(dd，lH)，4.26-4.37(m，1H)，2.65(dd，lH)，2.41-2.54(111，1H)，1.41 (s， 9H)，1.25(s，9H)ppm.
[0337] 方法 B:
[0338] (R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-( 4-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基）丁 酸(5f)
[0340] 將三苯膦（5.778,22.0臟〇1)和01厶0(2.6711^，13.8111111〇1)在2-]^1'冊（20111〇中的溶 液冷卻至〇°C，然后緩慢地轉入攪拌著的5-(4-(4_氯苯氧基）苯基)-lH-四唑（4f，3.00g， 11 .Ommol)和(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4_羥基丁酸芐基酯（ld，3.74g, 12. lmmol)在2-MeTHF(20mL)中的混懸液。在rt下30min后，加入2N Na0H(45.8mL，92mmol)，強得到的混懸液 加熱至80°(：達30111111。用庚烷5丨(^(3(1:1，4001^)稀釋反應混合物，用謂恥011(9\10011^)萃 取。使用濃HC1將合并的水性提取物小心地酸化至pH=3,用Et0Ac(3X150mL)萃取。用Na 2S〇4 干燥合并的有機萃取物，過濾，真空濃縮。通過結晶（庚烷:EtOAc)純化粗產物，得到期望的 酸5f，為無色固體。
[0341] M/z = 474.2[M+H] +，Rt = 5.09min(UPLC-MS條件b)，Rt = 8.51min(HPLC條件c) /H NMR(400MHz，DMS0-d6)S=12.4(s，lH)，8.06(d，2H)，7.49(d，2H)，7.19(d，2H)，7.15(d，2H)， 6 ? 99(d，1H)，4.86(dd，lH)，4.66(dd，lH) ,4.23-4.33(m，lH)，2.61(dd，lH)，2.47-2.54(111， lH),1.24(s,9H)ppm.
[0342] 方法 C:
[0343] (S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-( 4-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基）丁 酸叔丁酯（5m)
[0345] 用 DIPEA( 0 ? 384mL, 2 ? 20mmol)處理 5-(4-( 4-氯苯氧基）苯基）-1H-四唑（4f, 200mg, 0.733臟〇1)和（5)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，2,3-?惡噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(2a，330mg，0.880mmo 1)在DMF (5mL)中的溶液，在r t下攪拌18h。真空濃縮反應混合 物，通過RP18硅膠閃式柱色譜法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)純化殘余物，得到標題 化合物，為無色半固體。
[0346] M/z = 530 ? 2 [M+H]+，Rt = 6 ? 69min(UPLC-MS條件b)，4 匪R(400MHz，MeOD-d4) S = 8.13(d，2H)，7.42(d，2H)，7.15(d，2H)，7.08(d，2H)，4.89(dd，lH)，4.76(dd，lH)，4.45-4.53 (m，1H)，2?67(dd，1H)，2?53(dd，1H)，1?49(s，9H)，1?34(s，9H)ppm.
[0347] 按照與5a、5f或5m類似的方式制備了烷基化產物5b_ 1。
[0353] 通過苯酚6和7合成被取代的四唑中間體
[0354] (R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4-羥基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯 (6)
[0356] 步驟A:5-(4_((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-lH_四唑(4n)
[0357] 四唑4n是按照與四唑4a類似的方式制備的，從庚烷:EtOAc中重結晶后獲得，為無 色粉末。
[0358] M/z = 277 ? 4[M+H] +，Rt = 1 ? 18min(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 16.42(s,br,lH),7.71(d,2H),6.83(d,2H),0.73(s,9H),0.00(s,6H)ppm.
[0359] 步驟13:(1〇_3_((叔丁氧基幾基)_氛基)_4_(5_(4_((叔丁基二甲基石圭烷基)_氧基) 苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯(5n)
[0360] 按照與方法A類似的方式制備了烷基化四唑5n。
[0361] ]\1/^ = 534.2[]\1+11]+，肚=1.58111111(1]?1(：-]\^條件&).
[0362] 步驟C:(R)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4_羥基苯基)-2H_四唑-2-基）丁酸 叔丁酯(6)
[0363] 將(R)-3_((叔丁氧基羰基）_氨基）-4-(5-(4_((叔丁基二甲基硅烷基）_氧基）苯 基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯(5n，2.14g，4. OOmmo 1)在THF(1 OmL)中的溶液冷卻至0 °C，然 后滴加TBAF的THF溶液（IN，4.40mL，4.40mmol)。在該溫度下lh后，真空濃縮反應混合物。通 過RP18硅膠閃式柱色譜法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)純化粗產物，得到標題化合 物6,為無色粉末。
[0364] M/z = 420 ? 4[M+H] +，Rt = 1 ? 07min(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 9.95(s，lH)，7.86(d，2H)，6.98(d，lH)，6.92(d，2H)，4.75(dd，lH)，4.59(dd，lH)，4.20-4.35 (m,lH),2.35-2.65(m,2H),1.39(s,9H),1.25(s,9H)ppm.
[0365] (R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-( 3-羥基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯 (7)
[0367] 步驟A:5-(3_((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-lH_四唑(4〇)
[0368] 四唑4〇是按照與四唑4a類似的方式制備的，在硅膠閃式柱色譜法(庚烷:EtOAc 1: 0-1:1)處理后獲得，為無色粉末。
[0369] ]\1/^ = 277.1[]\1+11] +，肚=1.16111111(1]?1(：-]^條件&)，111匪1?(4001抱，〇0(：13)8 = 7.65 (d，lH)，7.55-7.59(m，lH)，7.41(t，lH)，7.03(dd，lH)，1.00(s，9H)，0.23(s，6H)ppm，未檢測 四唑-NH。
[0370] 步驟B:(R)-3_((叔丁氧基羰基）氨基)-4-(5-(3_((叔丁二甲基硅烷基)氧基）苯 基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯(5〇)
[0371] 按照與方法A類似的方式制備了烷基化四唑5〇。
[0372] ]\1/^ = 534.3[]\1+11]+，肚=1.55111111(1]?1(：-]\^條件&).
[0373] 步驟C:(R)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(3_羥基苯基)-2H_四唑-2-基）丁酸 叔丁酯(7)
[0374] 苯酚7是按照與苯酚6類似的方式制備和獲得的，為無色粉末。
[0375] M/z = 420.2[M+NH4] +，Rt = 1.07min(UPLC-MS條件a)/H NMR(400MHz，Me0D-d4)S = 7.52-7.62(m，2H),7.28-7.36(dd，lH),6.90-6.95(dd，lH)，4.90(dd，lH)，4.75(dd，lH)， 4.42-4.56(m,lH),2.65(dd,lH),2.52(dd,lH),1.48(s,9H),1.34(s,9H)ppm.
[0376] 方法 D:
[0377] (R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-( 3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基）丁酸叔 丁酯(5p)
[0379]用 0140(111此，0.572111111〇1)處理(1〇-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(3-羥基苯 基）-2H-四唑-2-基）丁酸叔丁酯（7,8011^，0.191臟〇1)、2-苯基乙醇（46此，0.381臟〇1)和三 苯膦（150mg，0.572mmo 1)在2-MeTHF (1 OmL)中的溶液，在r t下攪拌4h。真空除去所有揮發(fā)性 物質，通過RP18硅膠閃式柱色譜法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)純化殘余物，得到醚 5p，為無色粘性油狀物。
[0380] M/z = 524? 4[M+H]+，Rt = 1 ? 44min(UPLC-MS條件a) ?
[0381] 方法 E:
[0382] (R)-4-(5-(4-(芐基氧基)苯基)-2H-四唑- 2-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基）丁酸 叔丁酯(5r)
[0384] 將(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4_羥基苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸叔丁 酯（6,9011^，0.215111111〇1)、芐基溴（77此，0.644111111〇1)和1(2卬3(8911^，0.644111111〇1)在01〇 7 (0.72mL)中的混懸液在65°C攪拌5h。真空除去所有揮發(fā)性物質，用RP18硅膠閃式柱色譜法 (0.1 % TFA的水溶液:MeCN9:1-0:1)純化殘余物，得到醚5r，為微黃色粘性油狀物。
[0385] ]\1/^ = 510.2[]\1+11]+，肚=1.35111111(1]?1(：-]\^條件&).
[0386] 方法 F:
[0387] (R)-3-((叔丁氧基羰基）氨基）-4-(5-( 3-((5-(三氟甲基）吡啶-2-基）氧基）苯 基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯(5v)
[0389] 將(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4_羥基苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸叔丁 酯（7，10011^，0.238111111〇1)、2-氟-5-(三氟甲基）吡啶（88此，0.715111111〇1)和1(2卬3(9911^， 0.715mmol)在DMF(0.8mL)中的混懸液在65°C攪拌5h。真空除去所有揮發(fā)性物質，用RP18硅 膠閃式柱色譜法(0.1%TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)純化殘余物，得到醚5v，為微黃色粘性 油狀物。
[0390] M/z = 565? 4[M+H]+，Rt = 1 ? 37min(UPLC-MS條件a) ?
[O391 ]按照與5p、5r或5v類似的方式制備了醚5q_y。
[0396] 實施例1
[0397] 方法 G:
[0398] (R)-3_氨基-4-(5-(4_(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸
[0400] 將(R)-4-(5-(4_(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)-3_((叔丁氧基 羰基）氨基）丁酸叔丁酯（5a，414mg，0.749mmo 1)在4N HC1的二P惡烷溶液（1.87mL， 7.49mmol)中的溶液加熱至40°C達3h。過濾得到的混懸液，用丙酮洗滌粗產物，得到期望的 產物(實施例1)的鹽酸鹽，為無色固體。
[0401 ] M/z = 397.0[M+H] +，Rt = 2.61min(UPLC-MS條件b)，Rt = 8.80min(HPLC條件e) ,H MMR(400MHz，Me0D-d4)S=8.31(d，2H)，7.83(d，lH)，7.68(d，lH)，7.60(d，2H)，7.45(dd， lH)，7.35(dd，lH)，5.16(d，2H)，4.29(quint，lH)，2.95(d，lH)，2.79(dd，lH)ppm.
[0402]按照與實施例1(方法G)類似的方式制備并以鹽酸鹽形式獲得了實施例(Ex. )2_ 23〇
[0409] 實施例24
[0410] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-l，3,4-P惡二唑-2-基)丁酸
[0412] 步驟A: 2-(4-(4_氟苯氧基)苯甲?；?肼甲酸叔丁酯(8a)
[0413] 將4_(4_氟苯氧基）苯甲酸（5 ? 5g, 23.69mmol)、肼甲酸叔丁酯（3 ? 13g，23 ? 7mmol)、 恥81'(5.448,35.5111111〇1)、￡七3~(4.921111，35.5111111〇1)和￡0〇\11(：1(6.818,35.5臟〇1)溶于0〇1 (90mL)。將棕色反應混合物在rt下攪拌5h。真空濃縮反應混合物，在水（15mL)與DCM(35mL) 之間分配。用DCM( 2 X 30mL)萃取水層，用Na2S〇4干燥合并的有機層，真空濃縮。通過硅膠閃式 柱色譜法(0-100 % EtOAc的環(huán)己烷溶液)純化粗產物。將純化的產物與乙醚一起研磨，得到 無色固體形式的產物。
[0414] M/z = 345 ? 2[M-H] +，Rt = 1 ? 03min(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 10.13(brs,lH),8.88(brs,lH),7.88(d,2H),7.30(dd,2H),7.15-7.20(m,2H),7.02(d,2H), I. 43(s,9H)ppm.
[0415] 步驟B:4-(4_氟苯氧基)苯甲酰肼(9a)
[0416] 將HC1的二P惡烷溶液(4N，30 ? 3mL，12 lmmo 1)加入到2- (4- (4-氟苯氧基)苯甲?；?肼甲酸叔丁酯(8a，2.80g，8.08mmol)中的溶液中，在rt攪拌1.5h。真空蒸發(fā)反應混合物，將 殘余物與TBME-起研磨，得到淺黃色固體。
[0417] M/z = 247. l[M+H]+，Rt = 0.78min(UPLC-MS條件a) 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = II. 55(brs,lH),10.43(brs,2H),7.96(d,2H),7.32(dd,2H),7.2(m,2H),7.07(d2H)ppm.
[0418] : (R)~3~( Si:S)|jffS)~ 5_氧代戊酸芐基酯（10a)
[0419] 將4-(4-氟苯氧基)苯甲酰肼(9a, 1.51g,4.74mmol)、(R)-5-(芐基氧基)-3-((叔丁 氧基羰基）氨基）-5_氧代戊酸（1 ? 6g,4.74mmol)、H0BT(0 ? 944g,6 ? 17mmol)、Et3N( 1 ? 32mL, 9 ? 49mmol)和EDC X HC1 (1 ? 36g, 7 ? 1 lmmol)溶于DCM( 18mL)。將棕色反應混合物在rt攪拌 16h。 然后用水（15mL)稀釋反應混合物，用DCM(2 X 30mL)萃取水層。用Na2S04干燥合并的有機層， 減壓蒸發(fā)。通過硅膠閃式柱色譜法(0_70%Et0Ac的環(huán)己烷溶液)純化粗產物，得到無色固 體。
[0420] M/z = 566 ? 2 [M+H] +，Rt = 1 ? 16min(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 10.27(brs,lH),9.93(brs,lH),7.89(d,2H),7.25-7.40(m,7H),7.19(m,2H),7.04(m,2H), 5.08(d,2H),4.21(brm,lH),2.70-2.75(dd,lH),2.37-2.55(m,3H),1.38(s,9H)ppm.
[0421 ] 步驟0:(1〇-3-((叔丁氧基幾基)氨基)-4-(5-(4-(4-氣苯氧基)苯基)-1，3,4- !?惡 二唑-2-基)丁酸芐基酯（11a)
[0422] 將(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(2-(4-(4-氟苯氧基)苯甲?；?肼基)-5_氧 代戊酸芐基酯（l〇a，2 ? 10g，3 ? 71_〇1)和TosCl (0 ? 779g，4 ? 08mmol)溶于DCM(35mL)，然后在 2min內加入Et3N(0.772mL，5.57mmol)。將反應混合物在rt攪拌16h。然后用水猝滅反應混合 物，用DCM萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na 2S04干燥，過濾，蒸發(fā)。通過硅膠閃式柱色 譜法(0_50%Et0Ac的環(huán)己烷溶液)純化粗產物，得到11a，為無色泡沫。
[0423] M/z = 548 ? 2 [M+H] +，Rt = 1 ? 33min(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 7.94(d，2H)，7.25-7.40(m，6H)，7.15-7.25(m，2H)，7.14(d，2H)，7.05(m，lH)，5.09(s，2H)， 4.28(brm,lH),3.17(dd,lH),3.01(dd,lH),2.75(dd,lH),2.70(dd,lH),1.28(s,9H)ppm.
[0424] 步驟 E:(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氟-苯氧基)苯基二唑-2-基)丁酸芐 基酯（12a)
[0425] 將(R)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4-(4_氟苯氧基)苯基)-l，3,4_P惡二唑-2_基)丁酸芐基酯（1 la，1 ? 50g，2 ? 74mmol)溶于4NHC1 的二P惡烷溶液（13 ? 7mL，54 ? 8mmo 1)，在 rt下攪拌1.5h。然后減壓蒸發(fā)反應混合物。將殘余物與乙醚一起研磨，得到標題化合物12a， 為無色固體，將其不經進一步純化即用于下一步。
[0426] M/z = 448 ? 3 [M+H] +，Rt = 0 ? 95min (UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 8.43(brs,2H),7.98(d,2H),7.30-7.40(m,7H),7.20-7.25(m,2H),7.13-7.15(m,2H),5.12 (s,2H),4.00(m,lH),3.57(d,2H),3.40(d,lH),2.96(d,lH)ppm.
[0427] 步驟F:(R)-3_氨基-4-(5-(4_(4-氟苯氧基)苯基)-1，3,4-鳴二唑-2-基)丁酸(實 施例24)
[0428] 將(R)-3_氨基-4-(5-(4-(4_氟-苯氧基)苯基)-l，3,4_P惡二唑-2-基)丁酸芐基酯 (12a，200mg，0.447mmol)溶于甲醇（5mL)，在氬氣下加入到含有10%Pd/C(47.6mg， 0.045mmol)的燒瓶中。將混合物脫氣，通入氫氣3次。將反應混合物在氫氣氣氛下于rt攪拌 3h。用cel ite短柱過濾反應混合物，減壓蒸發(fā)。無需進一步純化。
[0429] M/z = 358 ? 2 [M+H] +，Rt = 0 ? 7lmin(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 8.00(d，2H),7.26-7.35(m，2H),7.03-7.26(m，4H)，4.11(m，lH)，3.8(m，lH)，3.17(m，lH)， 2.79(d，2H)ppm.
[0430] 實施例25
[0431] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，3,4-〃惡二唑-2-基)丁酸
[0433] 步驟A_D: (R)_3_((叔丁氧基幾基)氨基)-4-(5-(4-(4_氯苯氧基)苯基)_1，3,4_ ^二唑-2-基)丁酸芐基酯（lib)
[0434] 按照與化合物11a類似的方式以可商購獲得的4_(4_氯苯氧基)苯甲酸為原料用4 個步驟合成該化合物。
[0435] M/z = 564 ? 2[M+H]+，Rt = 1 ? 39min(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 7.96(d,2H),7.51(d,2H),7.30-7.40(m,5H),7.15-7.20(m,4H),5.09(s,2H),4.28(brm, lH),3.16(dd,lH),3.02(dd,lH),2.7(dd,lH),2.70(dd,lH),1.28(s,9H)ppm.
[0436] 步驟E: (R)_3_((叔丁氧基幾基)氨基)-4-(5-(4_(4-氯苯氧基)苯基)_1，3，4-貧惡 二唑-2-基)丁酸（13b)
[0437] 將(R)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4-(4_氯苯氧基)苯基)-l，3,4_P惡二唑-2_基）丁酸芐基酯（1 lb，420mg，0 ? 745mmo 1)溶于甲醇（8mL)，在氬氣下加入到含有10%Pd/C (79. Omg，0.074mmol)的燒瓶中。將混合物脫氣，通入氫氣3次。將反應混合物在氫氣氣氛下 于rt攪拌3h。用Celite短柱過濾反應混合物，減壓蒸發(fā)。將產物13b不經進一步純化即用于 下一步。
[0438] M/z = 474 ? 1 [M+H] +，Rt = 1 ? 13min (UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 12.29(s，br，lH)，7.98(d，2H)，7.51(d，2H),7.13-7.22(m，4H)，4.21(m，lH)，3.14(m，lH)， 3.01(m,lH),2.54-2.57(m,2H),1.28(s,9H)ppm.
[0439] 步驟 F:(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基二唑-2-基)丁酸(實 施例25)
[0440] 按照與12a類似的方式由13b合成了該化合物。通過硅膠閃式柱色譜法（甲醇： EtOAc 0:1-2:1)純化產物，得到兩性離子鹽形式的實施例25。
[0441 ] M/z = 374. l[M+H]+，Rt = 0.78min(UPLC-MS條件a) 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = 8.01(d，2H)，7.51(d，2H),7.17-7.22(m，4H)，3.80(m，lH)，3.65(m，lH)，2.89(m，lH)，2.79 (d,2H)ppm.
[0442] 實施例26
[0443] (R)-3-氨基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4-P惡二唑-5-基)丁酸
[0445] 步驟A:4-(4_氯苯氧基)-N'_羥基苯甲亞胺酉先胺(benzimidamide) (14)
[0446] 用羥胺（50%的水溶液，1.03mL.17.4mmol)處理4-(4_氯苯氧基）芐腈（l.OOg， 4.35mmo 1)在EtOH( 15mL)中的溶液，加熱至回流達lh。真空濃縮反應混合物，使殘余物從回 流的EtOH中重結晶，得到期望的產物14,為無色固體。
[0447] M/z = 263 ? 3[M+H]+，Rt = 0 ? 82min(UPLC-MS條件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 9.60(s,lH),7.70(d,2H),7.45(d,2H),7.07(d,2H),7.02(d,2H),5.80(s,2H)ppm.
[0448] 步驟以（!〇-3-((((9!1-芴-9-基）甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基)-l,2,4-^g 二唑-5-基)丁酸叔丁酯（15)
[0449] 將Fmoc-0-Glu(OtBu)-〇H(25Omg，0?588mmol)、HATU(246mg，0?646mmol)和DIPEA (0.2051^，1.18_〇1)在2^61'冊(511^)中的混懸液在^攪拌111。加入4-(4-氯苯氧基)，'-羥 基苯甲亞胺酰胺（14，17011^，0.646111111 〇1)，將小瓶蓋上蓋子，加熱至90°(：達1711。真空除去所 有揮發(fā)性物質，通過RP18硅膠閃式柱色譜法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)純化殘余 物，得到惡二唑15，為淺黃色粘性油狀物。
[0450] M/z = 652 ? 1 [M+H]+，Rt = 1 ? 56min(UPLC-MS條件a) ?
[0451 ] 步驟0:(!〇-3-((((9!1-芴-9-基）甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基)-1，2,4-@ 二唑-5-基)丁酸（16)
[0452] 用TFA(4mL)處理(R)-3-((((9H-芴-9-基）甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4-(4_氯苯 氧基)苯基)-l，2,4-ff惡二唑-5-基）丁酸叔丁酯（15,23311^，0.339111111〇1)在0011(61^)中的溶 液，保持在rt達lh。真空除去所有揮發(fā)性物質，通過RP18硅膠閃式柱色譜法(0.1 % TFA的水 溶液:MeCN 9:1 -0:1)純化殘余物，得到酸16，為黃色泡沫。
[0453] M/z = 596? 1 [M+H]+，Rt = 1 ? 36min(UPLC-MS條件a) ?
[0454] 步驟 D:(R)-3-氨基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4-@ 二唑-5-基)丁酸(實 施例26)
[0455] 用哌啶(0.5111^，5.16臟〇1)處理(1〇-3-((((911-芴-9-基）甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1，2,4-' 1惡二唑-5-基）丁酸（16,20511^，0.344111111〇1)在0〇1 (1 OmL)中的溶液，在rt攪拌3h。真空除去所有揮發(fā)性物質，通過RP18硅膠閃式柱色譜法 (890mg/L碳酸銨水溶液:MeCN 9:1-0:1)純化殘余物，得到無色兩性離子形式的期望的產物 (實施例26)。
[0456] M/z = 374 ? 0 [M+H] +，Rt = 3 ? 14min(UPLC-MS條件b)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 8.03(d，2H)，7.50(d，2H)，7.18(d，2H)，7.16(d，2H)，3.50-3.61(m，lH)，3.18(dd，lH)，3.11 (dd,lH),2.41(dd,lH),2.26(dd,lH)ppm.
[0457] 實施例27
[0458] (R)-3_ 氨基-4-(3-(4_(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4_P惡二唑-5-基)丁酰胺
[0460] 步驟 A:(R)-(4-氨基-1-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1，2,4-@ 二唑-5-基)-4_ 氧 代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯（17)
[0461] 按照與15類似的方式由14和可商購獲得的Boc-beta-Gln-OH合成了該化合物。
[0462] M/z = 473 ? 0 [M+H] +，Rt = 1 ? 17min (UPLC-MS條件a) ?
[0463] 步驟B:(R)-3-氨基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4-f二唑-5-基)丁酰胺 (實施例27)
[0464] 將(R)-(4-氨基-1-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4-P惡二唑-5-基)-4_ 氧代丁 烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯（17，91.8mg，0.194mmo 1)在DCM (6mL)和TFA (4mL)中的溶液在r t攪 拌lh。真空除去所有揮發(fā)性物質，通過RP18硅膠閃式柱色譜法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9: 1-0 :1)純化殘余物。用0.1NHC1 (4mL)處理含有產物的級分，真空濃縮。將殘余物與丙酮 (2mL)和庚烷(2mL)-起研磨，通過過濾采集，得到實施例27的鹽酸鹽，為無色粉末。
[0465] M/z = 373. l[M+H]+，Rt = 2.68min(UPLC-MS條件b) /H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = 8 ? 22(s，br，3H)，8.05(d，2H)，7.69(s，br，lH)，7.51 (d，2H)，7.22(s，br，lH)，7.15-7.21(111， 4H)，3?92-4?01(m，1H)，3?40(d，2H)，2?60-2?67(m，2H)ppm?
[0466] 實施例28
[0467] (S)-3-氨基-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-丨-基)丁酸
[0469] 步驟B:4-(4_(4-氯苯氧基)苯基)-lH_吡唑（18)
[0470] 將1-溴-4-(4_氯苯氧基）苯（170mg，0 ? 600mmol)、4_吡唑硼酸頻哪醇酯（140mg， 0 ? 719mmo 1)、Pd(PPh3)2CI2 (42 ? lmg，0 ? 060mmo 1)和K2CO3水溶液（2N，0 ? 749mL，1 ? 50mmo 1)在正 丙醇（5mL)中的混懸液在微波中加熱至100 °C達90min。用EtOAc (30mL)稀釋反應混合物，用 飽和Na2C03 (15mL)、水（15mL)和鹽水（20mL)洗滌。用Na2S〇4干燥有機相，過濾，真空濃縮。通 過RP18硅膠閃式柱色譜法(0.1 % TFA的水溶液:MeCN 9:1 -4:6)純化，得到吡唑18，為無色固 體。
[0471 ] ]\1/^ = 271.1[]\1+11] +，肚=1.10111111(1^1(：-]\^條件&)，111匪1?(40冊泡，]\^00-(14)8 = 7.94(s,2H),7.60(d,2H),7.35(d,2H),7.03(d,2H),7.00(d,2H)ppm.
[0472] 步驟C:(S)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(4-(4_氯苯氧基)苯基)-lH_吡唑-1-基)丁酸叔丁酯（19)
[0473] 將 4-(4-(4_ 氯苯氧基）苯基）-lH-吡唑（18,20011^，0.739111111〇1)在2-]\^1'冊（2.4111〇 中的溶液冷卻至-78°C。加入固體氫化鈉(60 %在礦物油中，35.5mg，0.813mmo 1)，然后加入 在2-MeTHF(lmL)中的2a(305mg，0.813mmo 1)。歷經1小時的時間將反應混合物溫熱至rt。將 反應混合物在0.1N HCl(20mL)與Et0Ac(30mL)之間分配。用Et0Ac(3X30mL)萃取水層，用鹽 水洗滌合并的有機萃取物，用Na 2S04干燥，過濾，真空濃縮。通過RP18硅膠閃式柱色譜法 (0.1 % TFA的水溶液:MeCN 9:1 -0:1)純化殘余物，得到標題化合物19，為黃色固體，具有足 夠純度(約70%)用于下一步。
[0474] ]\1/^ =+529.2[]\1+11]+，肚=1.45111111(1]?1(：-]\^條件&).
[0475] 步驟D:(S)-3_氨基-4-(4-(4-(4_氯苯氧基）苯基)_1H-吡唑-1-基）丁酸（實施例 28)
[0476] 按照與方法G類似的方式使中間體19脫保護。通過RP18硅膠閃式柱色譜法(0.1% TFA的水溶液:MeCN 9:1 -0:1)純化，得到期望的化合物，將其混懸于最少量的丙酮中，用HC1 的Et20溶液(2叱111^，2111111 〇1)處理。通過過濾采集并獲得實施例28的鹽酸鹽，為淡微黃色粉 末。
[0477] M/z = 372 ? 2 [M+H]+，Rt = 3 ? 08min(UPLC-MS條件b)，4 匪R(400MHz，MeOD-d4) S = 8.02(s，lH)，7.94(s，lH)，7.60(d，2H)，7.36(d，2H)，7.04(d，2H)，7.00(d，2H)，4.45-4.60 (m,2H),4.04-4.11(m,lH),2.77(dd,lH),2.65(dd,lH)ppm.
[0478] 實施例29
[0479] (S)-3-氨基-4-(5-(4_((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸
[0481 ] 步驟4:(5)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯 基)-2H_四唑-2-基)丁酸叔丁酯(5aa)
[0482] 中間體5aa是按照與方法C類似的方式由四唑4c制備的，以無色泡沫的形式被獲 得。
[0483] M/z = 549 ? 3 [M+H]+，Rt = 6 ? 26min (UPLC-MS條件b)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 8.28(dd，lH)，8.10-8.14(m，2H)，8.09(s，br，lH)，7.41(d，2H)，7.01(d，lH)，4.85(dd，lH), 4.65(dd,lH),4.27-4.36(m,lH),2.63(dd,lH),2.45(dd,lH),1.40(s,9H),1.25(s,9H)ppm ， 19F NMR(376MHz，DMS0-d6)S = -134.0(d, IF)ppm.
[0484] 步驟B:(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基）苯基）-2H-四唑-2-基)丁酸(實施例29)
[0485] 將中間體5aa按照與方法G類似的方式脫保護，得到實施例29的鹽酸鹽，為無色粉 末。
[0486] M/z = 393 ? 1 [M+H] +，Rt = 2 ? 47min(UPLC-MS條件b)，Rt = 14 ? 85min(HPLC
[0487] 條件h)，1!! NMR(400MHz，Me0D-d4)S = 8.24(d，2H)，7.98(d，lH)，7.91(dd，lH)，7.36 (d，2H)，5.17(d，2H)，4.25-4.34(m，lH)，2.96(dd，lH)，2.80(dd，lH)ppm， 19F NMR(376MHz， Me0D_d4)5 = -135 ? 7(d，lF)ppm.
[0488] 生物學部分
[0489] 式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽表現出有價值的藥理學性質，例如對LTA4H 敏感的特性，例如如下面的部分所提供的試驗中所示的那樣，因此適合用于與LTA4H有關的 療法。
[0490] a)人LTA4H酶測定法：
[0491 ]白三烯A4水解酶（LTA4H)催化環(huán)氧化物白三烯A4(LTA4)插烯水解成促炎介體 LTB41TA4H還能催化二肽和三肽底物以及氨基酸的發(fā)色的7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)衍 生物的水解?？梢詫⒕彼岬腁MC衍生物(Arg-AMC)用作LTA4H的替代底物并且使得能通過 監(jiān)測AMC釋放時的熒光強度來測定酶活性和化合物IC 5Q值。
[0492]為了進行化合物測試，在矩陣試管中以在90 % DMS0 (10 %水）中的1 OmM儲備溶液遞 送化合物。由其制備1:5系列稀釋液，從10mM濃度開始，低至0.64處。為了進行酶測定，將0.5 此化合物溶液轉入每個孔中，將24.5yL測定緩沖液（50mM Tris緩沖液，pH 7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2)加入到孔中，然后加入25yL酶溶液(36nM在測定緩沖液中的人LTA4H)。將 酶化合物混合物在室溫孵育15分鐘，然后添加50yL底物溶液。選擇600yM的最終底物濃度， 在9nM最終酶濃度下其在Arg-AMC的Km值左右。添加底物后，將板立即放入熒光讀數器中，使 用濾光器設置％潑=380nm和As射=460nm每10分鐘測量一次熒光，測量60分鐘。用在測定緩 沖液中不同濃度(0.00128 -1 OOyM)的AMC作為標準曲線。使用根據AMC標準品計算的AMC校準 曲線將原始數據轉化成速率（摩爾數/分鐘）。用GraphPad Prism(GraphPad software Inc.)應用非線性回歸分析數據以確定LTA4H抑制劑的IC5〇值。
[0493]由于測定設置，最大可檢測的化合物效力在約2_3nM。因此，將具有理論上可產生 小于2nM的IC5Q值的效力的化合物指定為2nM(=更低的測定截止值）。所測試的化合物的效 力如表1中所示(提供至少3次測定的平均值）。
[0494] b)人全血測定法：
[0495]在人全血試驗(hWB)中測試了化合物，以測試它們抑制人細胞系統(tǒng)中LTB4生物合 成的能力。為了達到這一目的，通過靜脈穿刺從志愿者中采集新鮮血液到肝素化真空采血 管中。用RPMI(Roswell Park Memorial Institute)培養(yǎng)基按照1:3稀釋血液，將200UL等分 試樣轉入96-孔圓底細胞培養(yǎng)板中。為了進行化合物測試，在矩陣試管中以在90%DMS0中的 10mM儲備溶液遞送化合物。由其制備四倍系列稀釋液，從250yM濃度開始，低至2.45yM。將4y L化合物稀釋液或媒介物加入到200yL血液中，在37°C在加濕的溫育箱中溫育15min。然后用 10μg/ml鈣離子載體A23187(Sigma)或等體積的DMS0(對照）刺激血液，在37°C在加濕的溫育 箱中再溫育15min。通過在22°C以300g離心10min終止溫育。取血漿上清液，轉入96孔板中， 用于在用測定緩沖液按1:20稀釋后通過ELISA(Assay designs)根據制造商的方案進行類 二十燒酸測定。用GraphPad Prism(GraphPad software Inc.)、采用非線性回歸分析數據， 以確定LTA4H抑制劑的IC5Q值。所測試的化合物的效力如表1中所示。表1
[0497] c)鼠類ro測定法：
[0498] 將1^紐抑制劑化合物或媒介物對照（30%?￡6200(70%)，5%葡萄糖）以0.311^/1^ 的劑量口服(P.O.)施用于雌性C57BL/6小鼠（Charles River France)。施用化合物后3小 時，給小鼠尾部放血并且將血液采集在肝素化試管內。用RPMI培養(yǎng)基按照1:3稀釋采集的血 液，加入到96-孔圓底細胞培養(yǎng)板中，與10μg/ml鈣離子載體A23187(Sigma)或等體積的DMS0 (對照）一起在37°C在加濕的溫育箱中溫育15min。通過在22°C以300g離心10min終止溫育。 取血衆(zhòng)上清液，用測定緩沖液按1:10稀釋，轉入96孔板中，用于通過ELISA(Assay designs) 根據制造商的方案進行類二十烷酸。計算與媒介物對照比較的LTB4釋放的抑制百分比，所 測試的化合物如表2中所示(為了清楚起見:表2中的數值越大，抑制作用越強）。
[0499] 表 2
[0501 ]效用
[0502] 本發(fā)明的化合物尤其是LTA4H活性的抑制劑，因此可用于治療典型地因抑制LTA4H 而得到改善的疾病和障礙。這類疾病和病癥可以包括炎性和自身免疫性疾病以及肺和呼吸 道炎癥。
[0503] 因此，所述化合物可用于治療下列疾病或障礙：急性或慢性炎癥、過敏反應、變態(tài) 反應、特應性皮炎、銀肩病、急性呼吸窘迫綜合征、免疫復合物介導的肺損傷和慢性阻塞性 肺疾病、炎癥性腸病(包括潰瘍性結腸炎、克隆病和術后創(chuàng)傷）、胃十二指腸潰瘍、嗜中性粒 細胞皮膚病(包括但不限于壞疽性膿皮病、斯威特綜合征、嚴重痤瘡和嗜中性粒細胞蕁麻疹 (neutrophilic urticaria))、免疫復合物介導的腎小球腎炎、自身免疫性疾病(包括胰島 素依賴型糖尿病、多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、血管炎病 (包括但不限于皮膚脈管炎、貝赫切特病和Hen 〇chSch6nlein紫癜）、心血管障礙(包括但 不限于高血壓、動脈粥樣硬化、動脈瘤、危重性腿缺血(critical leg ischemia)、外周動脈 阻塞性疾病(peripheral arterial occlusive disease)、肺動脈高壓和雷諾氏綜合征 (Reynaud' s syndrome))、膿毒癥、炎性和神經性疼痛包括關節(jié)痛、牙周病包括銀炎、耳感 染、偏頭痛、良性前列腺增生癥、舍-拉綜合征和癌癥(包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列 腺癌、乳癌、肺癌、惡性黑素瘤、腎癌、頭頸腫瘤和結腸直腸癌）。
[0504]本發(fā)明的化合物尤其可用于治療急性或慢性炎癥，尤其是自身炎性障礙，例如無 增殖能力的嗜中性粒細胞炎性障礙（sterile neutrophilic inflammatory disorders)、 炎癥性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克隆?。?、嗜中性粒細胞皮膚病(包括壞疽性膿皮病和嚴 重痤瘡）、血管炎病、類風濕性關節(jié)炎、痛風和心血管疾病。
[0505] 組合
[0506] 本發(fā)明的化合物可以與一種或多種另外的治療劑同時或在其之前或在其之后施 用。本發(fā)明的化合物可以與所述的另外的治療劑通過相同或不同的施用途徑分開施用或者 在同一藥物組合物中一起施用。
[0507] 本發(fā)明的化合物可以作為單一活性成分或與另外的藥物組合施用，例如作為另外 藥物的輔劑，所述另外的藥物例如免疫抑制劑或免疫調節(jié)劑或其它抗炎藥，例如用于治療 或預防異體移植物或異種移植物急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性障礙;或化療劑， 例如惡性細胞抗增殖劑。
[0508]例如，本發(fā)明的化合物可以與下列藥物組合使用:C0X抑制劑、半胱氨酰基-白三烯 受體拮抗劑(包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特）、白三烯C4合酶(LTC4S)抑制劑、他汀類藥 物、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、鈣調磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢素A或FK 506;mTOR抑制劑，例如雷 帕霉素、40-0-(2_羥基乙基)-雷帕霉素、biolimus-7或biolimus-9;具有免疫抑制性質的子 囊霉素，例如ABT-281、ASM981;皮質類固醇;環(huán)磷酰胺;硫唑嘌呤；甲氨蝶呤;來氟米特;咪唑 立賓;麥考酚酸或其鹽;麥考酚酸嗎乙酯；IL-1P抑制劑。
[0509] 本文所用的術語"共同施用"或"組合施用"等包括給單個患者施用所選擇的治療 劑，旨在包括其中所述治療劑不一定通過相同施用途徑或同時施用的治療方案。
[0510] 本文所用的術語"藥物組合"意指由混合或合并超過一種的活性成分得到的產品， 包括活性成分的固定組合和非固定組合。術語"固定組合"意指將活性成分例如式（I)的化 合物和共用藥物二者同時以單一實體或劑量的形式施用于患者。術語"非固定組合"是指活 性成分例如式(I)的化合物和共用藥物二者作為分開的實體同時、并行或相繼(無特定時間 限制)施用于患者，其中這類施用在患者體內提供2種化合物的治療有效水平。后者還應用 于雞尾酒療法，例如施用3種或更多種活性成分。
[0511] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含式（I)的化合物和至少一種另外的治療劑 的產品，為組合制劑，用于在療法中同時、分別或相繼使用。在一個實施方案中，所述療法是 治療由LTA4H介導的疾病或病癥。以組合制劑形式提供的產品包括在同一個藥物組合物中 一起包含式（I)的化合物和一種或多種另外的治療劑的組合物或者分開形式的、例如藥盒 形式的式(I)的化合物和一種或多種另外的治療劑。
[0512] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含式（I)的化合物和一種或多種另外的治療 劑的藥物組合物。任選地，所述藥物組合物可以包含上文所述的藥學上可接受的賦形劑。
[0513] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥盒，其包含兩種或更多種分開的藥物組合物， 其中至少一種藥物組合物含有式(I)的化合物。在一個實施方案中，所述藥盒包含用于分開 盛裝所述組合物的用具，例如容器、分開的瓶或分開的箱袋。這類藥盒的實例是泡罩包裝 (blister pack)，典型地其用于包裝片劑、膠囊等。
[0514] 本發(fā)明的藥盒可用于施用不同的劑型，例如口服和腸胃外劑型，用于以不同的給 藥間隔施用分開的組合物，或者用于針對彼此逐步增加分開的組合物的劑量。為了有助于 依從性，本發(fā)明的藥盒典型地包含施用說明書。
【主權項】
1. 式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中R1 是 0H 或 NH2; Y是 〇、S或 CH2; 父1、父2、乂3和乂4是化或 父1、父2、乂3和乂4選自1順、(：、〇1和0，條件是乂142、乂3或乂4中至少兩個是~或順； R2是任選地被苯基取代的&-〇5烷基;C3-C6環(huán)烷基;苯基，其任選地被鹵素、氰基、任選地 被鹵素取代的Q-C6烷基、Q-C6烷氧基或含有1-3個選自N、0和S的雜原子的5-6元雜芳基環(huán) 取代;或含有1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述雜芳基任選地被 任選地被鹵素取代的Ci-C 6烷基、氰基或鹵素取代。2. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是OH或NH2;Y是0;X1、X2、X3和X4 選自N、NH、C、CH和0，條件是XI、X2、X3或X4中至少兩個是N或NH;且 R2是苯基，其任選地被鹵素、氰基、任選地被鹵素取代的&-〇5烷基、&-C6烷氧基或含有 1-3個選自N、0和S的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)取代;或 R2是含有1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述雜芳基任選地 被任選地被鹵素取代的Ci-C6烷基、氰基或鹵素取代。3. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y連接在苯基的對位上。4. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y連接在苯基的間位上。5. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是OH或NH2;Y是0124142、乂3和 X4是N;且 R2是任選地被苯基取代的&-〇5烷基;或C3-C6環(huán)烷基。6. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是式(II)的化合物，其中變量R1、R2和Y具有權利要求1中所定義的含義。7. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是式(III)的化合物，其中變量R1、R2和Y具有權利要求1中所定義的含義。8. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是式(IV)的化合物，其中變量R1、R2和Υ具有權利要求1中所定義的含義。9. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是式(V)的化合物，其中變量R1、R2和Y具有權利要求1中所定義的含義;或者 其中R1是OH;Y是0;且 R2是苯基，其任選地被鹵素、&-C6烷基、&-C6烷氧基取代;或 R2是含有1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基， 所述雜芳基任選地被任選地被鹵素取代的Ci-C6烷基、氰基或鹵素取代。10. 權利要求9的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1是〇H;Y是0;且R2是任選地被氰基或鹵素取代的吡啶基環(huán)。11. 權利要求1的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自： (R)-3_氨基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-( (5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-( (5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R) -3-氨基-4- (5- (4- (4- (P惡唑-2-基)-苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R) -3-氨基-4- (5- (4-(對甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (S) -3-氨基-4-(5-(3-苯氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (S)-3-氨基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(芐基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(3-(芐基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(戊基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R) -3_氨基_4-(5-(3-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (S) -3-氨基-4- (5- (4-(對甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1，3,4-p惡二唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1，3,4-p惡二唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1，2,4-p惡二唑-5-基)丁酸； (R) -3-氨基-4- (3- (4- (4-氯苯氧基)苯基)-1，2，4-P惡二唑-5-基)丁酰胺； (S) -3-氨基-4- (4- (4- (4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁酸;和 (S)-3-氨基-4-(5-(4-( (5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。12. 藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-11中任意一項的化合物或其藥學上 可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體。13. 組合產品，其包含治療有效量的權利要求1-11中任意一項的化合物或其藥學上可 接受的鹽和一種或多種具有治療活性的共用藥物。14. 調節(jié)個體的LTA4活性的方法，其中所述方法包括給所述個體施用治療有效量的權 利要求1-11中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。15. 權利要求1-11中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥劑，特別是用于 抑制LTA4H活性的藥劑。
【文檔編號】A61K31/41GK105829286SQ201480069263
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年12月18日
【發(fā)明人】B·博爾巴克, C·馬克爾特, W·米爾茨, T·羅恩
【申請人】諾華股份有限公司