專利名稱：芳基磺酰胺衍生物及含該衍生物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于對凝血惡烷A2受體具有特異拮抗作用的新的芳基磺酰胺衍生物以及含有該芳基磺酰胺衍生物作為有效成分的藥物組合物，特別是凝血惡烷A2受體拮抗劑。
凝血惡烷A2(TxA2)是由血小板等細胞合成的體內活性物質，現(xiàn)已知道，它具有很強的血小板凝集作用和平滑肌收縮作用。因此，文獻中指出，TxA2受體拮抗劑可以有效地治療和預防與TxA2的作用有關的疾病(特開平4-257556及特公昭57-35910等)。這類疾病例如有心肌梗塞、腦梗塞、肺閉塞、血栓、腎功能不全、妊娠毒血癥以及因支氣管收縮作用而引起的氣喘等。為了有效地治療和預防這些疾病，人們期望能研制出新的更好的TxA2受體拮抗劑。
為此，本發(fā)明人首先采用計算機圖形處理和分子力場計算的方法分析、研究TxA2和TxA2受體拮抗劑的三維立體結構，然后參考這一結果，用計算機圖形處理和分子力場計算的方法進行分子設計和合成，確認各種合成化合物的生理活性，發(fā)現(xiàn)具有TxA2受體拮抗作用的新的芳基磺酰胺衍生物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是關于由通式(I)表示的芳基磺酰胺衍生物及其鹽 式中，R1是未取代的苯基、萘基或噻吩基，或者是由1-3個(最好是1個或2個)選自鹵原子、烷基(優(yōu)選碳原子數(shù)1-10、尤其是1-3個的直鏈或支鏈的烷基)、硝基和烷氧基(優(yōu)選的是碳原子數(shù)1-10、特別是1-3的直鏈或支鏈的烷氧基)的相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基;R2是碳原子數(shù)1-15(最好是1-8)的直鏈、支鏈或分支而形成環(huán)的烷基、苯基、苯氧基、被鹵原子取代的苯氧基、碳原子數(shù)5-7的環(huán)烷基(最好是環(huán)己基)、吲哚基(最好是3-吲哚基)、碳原子數(shù)1-4(最好是1-2)的烷硫基、羥基、被保護的羥基(例如四氫化吡喃氧基、最好是2-四氫化吡喃氧基)、咪唑基(最好是1-咪唑基)、吡啶氧基(最好是3-吡啶氧基)、或-OSO2R4基;R4是碳原子數(shù)1-15(優(yōu)選的是1-8、特別是1-3)的直鏈或支鏈的烷基，或者未取代的苯基或噻吩基，或者是由1-3個選自鹵原子、烷基(優(yōu)選的是碳原子數(shù)1-10、特別是1-3的直鏈或支鏈的烷基)、硝基和烷氧基(優(yōu)選的是碳原子數(shù)1-10、最好是1-3的直鏈或支鏈的烷氧基)的相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基;R3是氫原子或碳原子數(shù)1-20(優(yōu)選的是1-5、最好是1-3)的直鏈或支鏈的烷基;n是0-10(最好是0-2)的整數(shù);p是0-10(最好是0或1)的整數(shù);x是由通式表示的基;m和q各自獨立地是0-8(最好是0-5)的整數(shù);A是直接鏈接或是亞苯基(即1，2-亞苯基、1，3-亞苯基或1，4-亞苯基)。
另外，本發(fā)明還涉及藥物組合物，特別是凝血惡烷A2拮抗劑，其特征是，含有上面通式(I)所表示的芳基磺酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽。
實施本發(fā)明的最佳方案本說明書中，作為直鏈或支鏈的烷基例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、正丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
分支而形成環(huán)的烷基，例如可以是被碳原子數(shù)5-7的環(huán)烷基取代的、碳原子數(shù)1-9的烷基，如1-環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)己基甲基或2-環(huán)己基乙基。碳原子數(shù)5-7的環(huán)烷基是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
烷氧基例如可以舉出直鏈或支鏈的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。烷硫基例如可以是甲硫基或乙硫基。鹵原子例如可以舉出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
被保護的羥基例如可以舉出四氫吡喃氧基。
在上述通式(I)中，R1基的苯基、萘基或噻吩基可以是未取代的，或者是一取代的、二取代的或三取代的，這些取代基可以是相同的也可以是不同的。
上述通式(I)所表示的化合物中，優(yōu)選的化合物是，R1是未取代的苯基、萘基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基、硝基和碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷氧基的1-3個相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基;R2是碳原子數(shù)1-8的直鏈、支鏈或分支而形成環(huán)的烷基、苯基、苯氧基、被鹵原子取代的苯氧基、環(huán)己基、吲哚基、碳原子數(shù)1-3的烷硫基、羥基、四氫吡喃氧基、咪唑基、吡啶氧基或-OSO2R4基;R4是碳原子數(shù)1-8的直鏈或支鏈的烷基;R3是氫原子或碳原子數(shù)1-5的直鏈或支鏈的烷基;n是0-2的整數(shù);p是0或1;x是由通式表示的基;m和q分別獨立地是0-5的整數(shù);A是直接連接或是1，2-亞苯基、1，3-亞苯基或1，4-亞苯基。
另外，在上述通式(I)表示的化合物中，更優(yōu)選的化合物是，R1是未取代的苯基、萘基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、碳原子數(shù)1-2的直鏈烷基、硝基和碳原子數(shù)1-2的直鏈烷氧基的1或2個相同或不同的取代基取代的苯基;R2是碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷基、苯基、苯氧基、被鹵原子取代的苯氧基、環(huán)己基、3-吲哚基、碳原子數(shù)1-2的烷硫基、羥基、2-四氫吡喃氧基、1-咪唑基、3-吡啶氧基或-OSO2CH3基;R3是氫原子或碳原子數(shù)1-3的烷基;n是0-2的整數(shù);p是0或1;x是由通式表示的基;m和q分別獨立地是0-5的整數(shù);A是直接連接或者是1，3-亞苯基或1，4-亞苯基。
在本發(fā)明化合物(I)中，在某些情況下存在有幾何異構體、光學異構體或互變異構體，這任一種單獨的異構體或它們的任意混合物均包含在本發(fā)明之中。
上述本發(fā)明的芳基磺酰胺衍生物的鹽，沒有特別的限制，不過最好是藥學上允許的鹽。在上述通式(I)中，R2基是1-咪唑基或3-吡啶氧基時，可以形成酸加成鹽，R3基是氫原子時，可以與金屬原子或有機堿形成取代的鹽。
藥學上允許的酸加成鹽，例如可以是與含有藥學上允許的陰離子的無機酸或有機酸的鹽，如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、亞磷酸、醋酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、琥珀酸、苯甲酸、對甲苯磺酸等的鹽。
優(yōu)選的金屬鹽是鋰、鈉或鉀等堿金屬的鹽，或者是鈣或鎂等堿土金屬的鹽。
優(yōu)選的有機堿的鹽，是與三乙胺、2-氨基丁烷、叔丁胺、二異丙基乙胺、正丁基甲胺、正丁基二甲胺、三正丁胺、二環(huán)己胺嗎啉、N-甲基嗎啉、氨基丁三醇等的鹽。
上述通式(I)表示的本發(fā)明的芳基磺酰胺衍生物可以用各種方法制備，有代表性的制備工藝敘述如下。
(1)以通式(Ⅱ)所表示的磺酰基氨基羧酸化合物為起始物質的制備方法 (式中R21是碳原子數(shù)1-15的直鏈、支鏈或分支而形成環(huán)的烷基、苯基、碳原子數(shù)5-7的環(huán)烷基、吲哚基、碳原子數(shù)1-4的烷硫基、被保護的羥基、咪唑基、R1、n和p的含義同上)。
在適當?shù)娜軇?例如氯仿)中及存在適當?shù)目s合劑(例如三甲基乙酰、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺等)和適當?shù)膲A(例如如三乙胺)的條件下，使通式(Ⅱ)所表示的磺酰基氨基羧酸化合物與通式(Ⅲ)
(式中R31是碳原子數(shù)1-20、優(yōu)選1-5、最好1-3的直鏈或支鏈的烷基，X的含義同上)所表示的氨基酸酯化合物進行反應，生成上述通式(I)中R2基是R21基、R3基是R31基的芳基磺酰胺衍生物，可以采用公知的方法將R21基和/或R31基轉變成其它的R2基和/或R3基。
上述通式(Ⅱ)中R21是被保護的羥基的磺?；被人峄衔铮梢酝ㄟ^將通式(Ⅳ) (式中R1、n和p的含義同上)所表示的磺?；被人峄衔锏?(CH2)n-OH基的OH基保護起來而制備。OH基的保護可以采用公知的方法進行，例如，在適當?shù)娜軇?如氯仿)中及存在適當?shù)乃岽呋瘎?如甲苯磺酸)的條件下，使通式(Ⅳ)表示的磺酰基氨基羥基羧酸與二氫化吡喃反應，將通式(Ⅳ)中的-(CH2)n-OH基的OH基四氫吡喃基化，可以生成通式(Ⅱ)中的R21是2-四氫吡喃氧基(以下簡稱為OTHP)的磺?；被人峄衔铩？梢栽谕环磻萜髦惺顾玫降幕酋；被人峄衔锱c上述通式(Ⅲ)表示的氨基酸酯反應。
在適當?shù)娜軇?如含水乙醇)中及存在適當?shù)乃岽呋瘎如甲苯磺酸、吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(以下簡稱PPTS]的條件下，將用上述方法得到的、通式(I)中R2基是被保護的羥基(例如OTHP)的芳基磺酰胺衍生物水解，可以得到通式(I)中R2基是羥基的芳基磺酰胺衍生物。
另外，在適當?shù)娜軇?例如氯仿)中及存在適當?shù)膲A(例如吡啶或三乙胺)的條件下，利用甲磺酰氯將上述水解得到的、通式(I)中R2基是OH的芳基磺酰胺衍生物磺化，可以得到通式(I)中R2基是-OSO2R4基(例如-OSO2CH3基)的芳基磺酰胺衍生物。
另外，在適當?shù)娜軇例如二甲基甲酰胺(以下簡稱DMF)]中及存在適當?shù)膲A(例如NaH)的條件下，將上述磺化得到的、通式(I)中R2基是-OSO2R4基的芳基磺酰胺衍生物與咪唑縮合，可以得到通式(I)中R2基是咪唑基的芳基磺酰胺衍生物。
另外，在適當?shù)娜軇?例如DMF)中及存在適當?shù)膲A(例如NaH)的條件下，將上述磺化得到的、通式(I)中R2基是-OSO2R4基的芳基磺酰胺衍生物與3-羥基吡啶縮合，可以得到通式(I)中R2基是吡啶氧基的芳基磺酰胺衍生物。
另外，在適當?shù)娜軇?例如DMF)中及存在適當?shù)膲A(例如NaH)的條件下，將上述磺化得到的、通式(I)中R2基是-OSO2R4基的芳基磺酰胺衍生物與苯酚或被鹵原子取代的苯酚縮合，可以得到通式(I)中R2基是苯氧基或被鹵原子取代的苯氧基的芳基磺酰胺衍生物。
(2)以通式(V)所表示的羰基氨基羧酸化合物為起始物質的制備方法 [式中，R5是碳原子數(shù)1-20的直鏈或支鏈的烷基，或者是未取代的芐基，或者是被選自鹵原子、烷基(最好是碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈的烷基)、硝基、烷氧基(最好是碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈的烷氧基)或羥基中的1-3個相同或不同的取代基取代的芐基;R21、n和q的含義同上]在有適當?shù)目s合劑(例如特戊酰氯、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺等)和適當?shù)膲A(例如三乙胺)存在的條件下，使通式(V)表示的羰基氨基羰酸化合物與上述通式(Ⅲ)
(式中R31和X的含義同上)表示的氨基酸酯化合物反應，可以得到通式(Ⅵ) (式中R5、R21、R31和X的含義同上)表示的羰基胺衍生物。
然后，在適當?shù)拇呋瘎?例如披鈀木炭等)存在的情況下將上述縮合反應得到的、由通式(Ⅵ)表示的羰基胺衍生物加氫分解，脫除R5-O-CO-基，形成通式(Ⅶ) (式中R5、R21、R31和X的含義同上)表示的胺衍生物，隨后在適當?shù)娜軇?例如氯仿)中及存在適當?shù)膲A(例如吡啶、三乙胺等)的條件下，用適當?shù)幕腔瘎?例如P-對氯苯磺酰氯或甲苯磺酰氯等)將其磺化，生成上述通式(I)中R2基是R21基、R3基是R31基的芳基磺酰胺衍生物，采用公知的方法可以將R21基和/或R31基轉變成其它的R2基和/或R3基。
上述通式(V)中R21基是被保護的羥基的羰基氨基羧酸化合物，可以通過將通式(Ⅷ) (式中R5、n和p的含義同上)表示的羰基氨基羥基羧酸化合物的-(CH2)n-OH基的OH基保護起來而制備。OH基的保護可采用公知方法進行，例如，在適當?shù)娜軇?例如氯仿)中及存在適當?shù)乃岽呋瘎?例如甲苯磺酸)的條件下使通式(Ⅳ)表示的羰基氨基羥基羧酸化合物與二氫吡喃反應，將通式(Ⅷ)中的-(CH2)n-OH基的OH基四氫吡喃基化，可以生成通式(V)中R21基是2-四氫吡喃氧基的羰基氨基羧酸化合物。這樣得到的羰基氨基羧酸化合物，可以在同一反應容器中使之與上述通式(Ⅲ)表示的氨基酸酯反應。
根據(jù)需要，在適當?shù)娜軇?例如乙醇、甲醇等)中用適當?shù)膲A(例如氫氧化鈉、碳酸鉀等)將通式(I)中R3是烷基的芳基磺酰胺衍生物的酯體水解，然后按常規(guī)方法處理，可以得到通式(I)中R3是氫原子的、具有游離羧基的芳基磺酰胺衍生物。根據(jù)需要，在適當?shù)娜軇?例如乙醇或甲醇)中用1當量的適宜的堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、2-氨基丁烷、叔丁胺或二異丙基乙胺等)處理具有游離羧基的芳基磺酰胺衍生物[在通式(I)中R3＝H]，可以得到金屬鹽或有機堿的鹽。
在下述實施例中，對本發(fā)明的由上述通式(I)表示的芳基磺酰胺衍生物進行了下列生理活性試驗，顯示出明顯的效果。
(1)利用結合試驗檢定(binding assay)測定TxA2拮抗作用;
(2)測定阻礙血管收縮活性;
(3)測定阻礙血小板凝集活性;
本發(fā)明的由上述通式(I)表示的芳基磺酰胺衍生物，對TxA2受體具有特異的拮抗作用，基于TxA2受體拮抗作用、血管收縮阻礙作用和血小板凝集阻礙作用，可以用來作為藥物組合物的有效成分。具體地說，例如可以防治心肌梗塞、腦梗塞、肺塞栓、血栓癥、妊娠毒血癥腎功能不全以及因支氣管收縮作用而引起的氣喘。另外，還可有效地防止蛛網(wǎng)膜下出血后的血管攣縮、防止循環(huán)系位或消化系統(tǒng)動脈再灌流后由TxA2引起的休克、防止因失血、敗血癥、外傷、心功能障礙、內毒素、急性胰腺炎或燒傷引起的休克，或者防止體外循環(huán)中的血小板減少。
本發(fā)明的用來作為藥物組合物中的有效成分的、以上述通式(I)表示的芳基磺酰胺衍生物，包括全部的純粹的立體異構體以及這些立體異構體的任意比例的混合物，此外還包括那些藥學上允許的鹽。
本發(fā)明的藥物組合物，可以經口或不經口(例如靜脈內、皮下、經直腸、經皮)給藥、根據(jù)給藥途徑，可以將其制成口服劑、注射劑、吸收劑或栓劑等劑型。經口給藥時，可以采用常用的制劑，例如片劑、散劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑，或者水性或油性的懸浮劑、糖漿劑或酏劑等液劑。不經口給藥時，可以采用水性或油性的針劑或栓劑。
本發(fā)明的藥物組合物，除上述有效成分外，可以含有藥學上允許的稀釋劑或載體。這些稀釋劑或載體例如可以使用慣用的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、懸浮劑等，此外還可以含有其它的添加劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑等。有效成分的給藥量，依所要達到的治療效果、給藥方法、病人年齡和體重等而有所不同，一般不作規(guī)定，不過，通常成人每天的用藥量，按每1公斤體重計，經口給藥時約為0.1-500mg，優(yōu)選的是0.5-2000mg，非經口給藥時約為0.001-500mg，優(yōu)選的是0.5-100mg，可以將其分成1-5次給藥。
實施例下面，通過實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些實施例的限制。
實施例1
(S)-2-(4-氯苯磺酰胺基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備在(S)-2-(4-氯苯磺酰胺基)-3-羥基丙酸(500mg)的THF(5ml)溶液中加入二氫化吡喃(245μl)、對甲苯磺酸(20mg)和氯仿(5ml)，在氬氣中及室溫下攪拌4小時。向反應液中加三乙胺(327μl)和特戊酰氯(241μl)，攪拌30分鐘后添加對氨基苯甲酸乙酯(345mg)，在室溫下攪拌一夜。將反應液注入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗凈，用Na2SO4干燥后，在減壓下餾去溶劑，得到1.27g黃色油狀物質。用柱色譜(硅膠23g、己烷/乙酸乙酯＝5/2)提純，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(595mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3359，3205，1710，1693，1278，11681H-NMR δ ppm(CDCl3)1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.4～1.8(6H，m)，3.3～4.1(4H，m)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，4.40(1H，m)，7.3～7.7(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)Fab-MS m/z514，513，512，511(MH+)，510，427實施例2(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1所述方法同樣，依次使二氫吡喃(2.7g)和對氨基苯甲酸乙酯(2.13g)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(3g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.962g)IR ν max cm-1(KBr)3359，1710，1693，1278，11681H-NMR δ ppm(CDCl3)1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.4～1.8(6H，m)，3.3～4.1(4H，m)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，4.40(1H，m)，7.3～7.7(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)Fab-MS m/z514，513，512，511(MH+)，510，427實施例3(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1所述方法同樣，依次使二氫吡喃(1.4ml)和對氨基苯基乙酸乙酯(2.02g)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(2.8g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(3.4g)。
熔點100-110℃IR ν max cm-1(KBr)3359，1734，1672，1338，11681H-NMR δ ppm(CDCl3)1.242(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35～1.9(6H，m)，3.50(2H，m)，3.569(2H，s)，3.714(1H，dd，J＝12.8Hz，J＝9.2Hz)，3.95(2H，m)，4.137(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40(1H，m)，7.230 and 7.238(2H，d，J＝8.5Hz)，7.394 and 7.444(2H，d，J＝8.5Hz)，7.484 and 7.504(2H，d，J＝8.5Hz)，7.834(2H，d，J＝8.5Hz)
13CNMR δ ppm(CDCl3)14.13，20.56 and 20.75，24.89 and 25.02，26.98 and 27.09，30.61 and 30.89，40.82，56.39 and 56.65，60.85，64.57 and 64.86，68.31 and 68.71，101.08 and 101.81，119.95 and 120.03，128.74 and 128.91，129.45 and 129.61，129.70 and 129.83，130.54 and 130.61，136.10，137.33 and 137.58，139.76 and 139.86，166.53 and 166.72，171.43Fab-MS m/z525(MH+)，524(M+)，441(MH+-DHP)實施例4(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1所述方法同樣，依次使二氫吡喃(1.4ml)和對氨基苯基丙酸甲酯(2.15g)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(2.8g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.1g)。
熔點102-107℃IR ν max cm-1(KBr)3700～2500(br)，3265，1736，1662，1340，11641H-NMR δ ppm(CDCl3)1.3～1.9(6H，m)，2.598(2H，t，J＝7.7Hz)，2.911(2H，t，J＝7.7Hz)，3.50(2H，m)，3.660(3H，s)，3.95(2H，m)，4.16(1H，m)，4.42(1H，m)，7.139 and 7.146(2H，d，J＝8.5Hz)，7.347 and 7.396(2H，d，J＝8.5Hz)，7.479 and 7.498(2H，d，J＝8.5Hz)，7.833(2H，d，J＝8.5Hz)
13C-NMR δ ppm(CDCl3)20.53 and 20.71，24.89 and 25.02，30.34，30.59 and 30.87，35.63，51.57，56.39 and 56.65，64.51 and 64.81，68.29 and 68.71，101.02 and 101.74，120.05 and 120.14，128.74 and 128.80，128.89，129.46 and 129.59，135.35，137.01 and 137.09，137.34 and 137.60，139.75 and 139.82，166.50 and 166.68，173.17Fab-MS m/z 525(M+)，524(M+)，441(MH-DHP)實施例5(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1所述的方法同樣，依次使二氫吡喃(1.46ml)和間氨基苯甲酸乙酯(2.13g)與(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(3g)反應，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.3g)。
IR ν max cm-1(KBr)3336，1716，1695，1288，11681H-NMR δ ppm(CDCl3)1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.4～1.8(6H，m)，3.3～4.1(5H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40(1H，m)，7.2～7.6(3H，m)，7.7～7.9(1H，m)，7.85(2H，d，J＝7.6Hz)，8.01(2H，d，J＝7.1Hz)，8.83(2H，d，J＝3.4Hz)Fab-MS m/z511(MH+)實施例6(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1所述方法同樣，依次使二氫吡喃(2.7g)和間氨基苯甲酸乙酯(2.13g)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(3g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.725g)。
IR ν max cm-1(KBr)3336，1716，1695，1288，11681H-NMR δ ppm(CDCl3)1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.4～1.8(6H，m)，3.3～4.1(5H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40(1H，m)，7.2～7.6(3H，m)，7.7～7.9(1H，m)，7.85(2H，d，J＝7.6Hz)，8.01(2H，d，J＝7.1Hz)，8.83(2H，d，J＝3.4Hz)Fab-MS m/z511(MH+)實施例7(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-(甲氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1所述的方法同樣，依次使二氫吡喃(0.4ml)和間氨基苯基乙酸甲酯(604mg)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(893mg)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-(甲氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(624mg)IR ν max cm-1(neat)3336，1723，1691，1346，1167Fab-MS m/z497(MH+)，413實施例8(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1所述的方法同樣，依次使二氫吡喃(2.74ml)和對氨基苯基丙酸甲酯(3.94g)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(5.59g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(7.60g)。
IR ν max cm-1(neat)3340，1733，1689，1344，11651H-NMR δ ppm(CDCl3)1.3～1.9(6H，m)，2.621(2H，t，J＝7.7Hz)，2.925(2H，t，J＝7.7Hz)，3.4～3.6(2H，m)，3.670(3H，s)，4.15(1H，m)，4.44(2H，m)，6.960(1H，d，J＝7.1Hz)，7.1～7.4(3H，m)，7.45～7.75(2H，m)，7.842(2H，d，J＝8.6Hz)，8.568(1H，d，J＝15.4Hz)13CNMR δ ppm(CDCl3)20.54，24.89，30.61，35.47，51.59，56.46，64.55，68.29，101.06，117.80，119.70，124.66，137.29，139.75，141.60，166.53，173.12Fab-MS m/z525(MH+)，441(MH+-DHP)，85實施例9(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-甲氧羰基丙基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1所述的方法同樣，依次使二氫吡喃(1.37ml)和4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(1.69g)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(2.80g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-甲氧羰丙基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(3.12g)。
IR ν max cm-1(neat)3369，3292，1736，1660，1340，11671H-NMR δ ppm(CDCl3)1.4～1.9(6H，m)，1.807(2H，t，J＝7.2Hz)，2.340(2H，q，J＝7.2Hz)，3.25(2H，m)，3.45(2H，m)，3.682(3H，s)，3.85(2H，m)，4.35(1H，m)，4.10(1H，m)，6.90(1H，m)，7.503(2H，d，J＝8.3Hz)，7.813(2H，d，J＝8.3Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)24.52，25.00，27.53，30.57，31.05，38.94，51.62，56.39，64.46，68.35，100.91，128.71，129.33，137.44，139.64，168.79，173.45Fab-MS m/z463(MH+)，379(MH+-DHP)實施例10(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-甲氧羰基丁基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1所述的方法同樣，依次使二氫吡喃(2.9ml)和5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽(2.158g)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(3g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-甲氧羰基丁基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.059g)IR ν max cm-1(neat)3373，3305，2945，1736，1655，1439，1340，1167，1124，10861H-NMR δ ppm(CDCl3)1.259(2H，t，J＝7.1Hz)，1.4～1.9(8H，m)，2.329(2H，t，J＝7.1Hz)，3.1～3.3(2H，m)，3.3～3.5(2H，m)，3.673(3H，s)，3.7～3.9(2H，m)，4.122(1H，dd，J＝14.4Hz，J＝7.1Hz)，4.3～4.4(1H，m)，7.4～7.6(2H，m)，7.7～7.9(2H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.15，20.53，24.93 and 25.00，28.74，30.57 and 30.65，33.40，39.23，56.17 and 56.35，64.42，68.31，100.91 and 101.06，128.71 and 128.93，137.44and137.84，139.56and139.64，168.46and168.68，173.74Fab-MS m/z477(MH+)，393(MH+-THP)實施例11(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰基戊基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1所述方法同樣，依次使二氫吡喃(2.56ml)和6-氨基己酸甲酯鹽酸鹽(3.41g)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(4.94g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰基戊基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(0.87g)。
熔點59-60℃IR ν max cm-1(neat)3377，3305，1736，1662，1342，1167，7541H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.9(12H，m)，2.310(2H，t，J＝7.4Hz)，3.230(2H，dd，J＝13.3Hz，J＝6.7Hz)，3.3～4.2(5H，m)，3.670(3H，s)，6.90(1H，m)，7.490(2H，d，J＝8.3Hz)，7.813(2H，d，J＝8.3Hz)Fab-MS m/z491(MH+)，407實施例12(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(6-甲氧羰基庚基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1中所述的方法同樣，依次使二氫吡喃(1.93ml)和7-氨基庚酸甲酯鹽酸鹽(1.67g)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(2g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(6-甲氧羰基庚基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.497g)。
IR ν max cm-1(neat)3371，2941，2866，1738，1660，1441，1342，1167，1124，10931H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.4(4H，m)，1.4～1.8(10H，m)，2.308(2H，t，J＝7.4Hz)，3.1～3.3(2H，m)，3.4～3.5(2H，m)，3.669(3H，s)，3.7～3.9(2H，m)，4.0～4.2(1H，m)，4.3～4.4(1H，m)，7.495(2H，dd，J＝8.8Hz，J＝3.7Hz)，7.812(2H，dd，J＝8.8Hz，J＝1.2Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)20.42，24.71 and 24.93，26.25，27.46 and 27.53，28.59，29.07，30.57 and 30.65，33.87，39.56，50.63，51.44，56.17 and 56.39，64.31 and 64.39，68.27，100.87，128.67 and 128.89，129.33 and 129.48，137.51 and 137.84，139.53 and 139.60，168.46 and 168.64，174.18Fab-MS m/z505(MH+)，421(MH+-THP)實施例13(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(7-甲氧羰基庚基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例1中所述的方法同樣，依次使二氫吡喃(2.9ml)和6-氨基辛酸甲酯鹽酸鹽(2.699g)與(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酸(3g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(7-甲氧羰基庚基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.026g)。
IR ν max cm-1(neat)3369，3305，2939，1738，1660，1441，1342，1167，1122，10861H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.4(6H，m)，1.4～1.8(10H，m)，2.301(2H，t，J＝7.6Hz)，3.4～3.6(2H，m)，3.664(3H，s)，3.7～3.9(2H，m)，4.0～4.1(1H，m)，4.3～4.4(1H，m)，7.484(2H，d，J＝8.6Hz)，7.812(2H，d，J＝8.6Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)20.38，24.71 and 24.89，26.43，28.70 and 28.85，29.14，30.54 and 30.61，31.89，33.91，39.60，51.37，56.10 and 56.28，63.76，64.24，68.24，100.76 and 100.87，128.67 and 128.85，129.26 and 129.44，137.84，139.45，168.39 and 168.57，174.14Fab-MS m/z519(MH+)，435(MH+-THP)實施例14(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備在N-芐氧羰基-DL-絲氨酸(5g)的氯仿懸浮液中加入二氫吡喃(2.27ml)和對甲苯磺酸(500mg)，在氬氣中及室溫下攪拌一夜。向反應液中添加三乙胺(11.65ml)、對氨基苯基乙酸乙酯鹽酸鹽(4.5g)和磺化2-氯-1-甲基吡啶鎓(6.4g)，加熱回流3小時，減壓濃縮反應液，將殘渣溶解于乙酸乙酯中，用1NHCl、5%NaHCO3、飽和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后在減壓下餾去溶劑。用柱色譜(硅膠300g、己烷/乙酸乙酯＝20/9)提純殘渣，得到(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(6.847g)。
IR ν max cm-1(KBr)3315，1734，1685，1369，11591H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.241(3H，t，J＝7.08Hz)，1.4～1.9(6H，m)，3.567(2H，s)3.5～4.0(3H，m)，4.135(2H，q，J＝7.08Hz)，4.61(1H，m)，5.137(2H，s)，7.225(2H，d，J＝8.30Hz)，7.35(5H，m)，7.453(2H，d，J＝8.30Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.16，19.98，25.13，30.52，40.82，60.87，63.34，67.23，68.41，120.07，128.11，128.28，128.57，129.81，130.18，136.08，136.57，156.13，167.96，171.53Fab-MS m/z 458(MH+)，401實施例15(RS)-2-(苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備在(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1g)的甲醇(30ml)溶液中加入披鈀木炭(100mg)，在氫氣氛中及室溫下攪拌一夜。過濾反應液，減壓濃縮濾液，將殘渣溶于吡啶(3ml)中。向該溶液中加入苯磺酰氯(521μl)，在氬氣中及室溫下攪拌一夜。將反應液注入1N HCl中，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用1N HCl、5%NaHCO3、飽和食鹽水洗滌，再用Na2SO4干燥，然后在減壓下餾去溶劑。殘留物經柱色譜(硅膠25g、己烷/乙酸乙酯＝5/4)提純，得到(RS)-2-(苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(0.96g)。
熔點113-122℃IR ν max cm-1(KBr)3350，3265，1736，1666，1333，1166，729，6881H-NMR δ ppm(CDCl3)1.239(3H，t，J＝7.08Hz)，1.3～1.8(6H，m)，3.4～3.7(2H，m)，3.562(2H，s)，3.8～4.05(3H，m)，4.136(2H，q，J＝7.08Hz)，4.3～4.5(1H，m)，7.2～7.7(7H，m)，7.903(2H，d，J＝8.3Hz)，13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.15，20.53，30.61，30.76，40.81，56.43，56.76，60.83，64.50，68.31，101.06，101.35，119.94，120.02，127.24，127.39，129.18，129.33，129.77，130.43，130.50，133.18，133.25，136.19，138.79，139.05，166.74，166.92，171.47Fab-MS m/z490(M+)，407實施例16(RS)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例15中所述的方法同樣，在存在10%披鈀木炭的情況下，將(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.0g)加氫分解，然后與4-氟苯磺酰氯(1.72g)反應，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.59g)。
熔點117-119℃
IR ν max cm-1(KBr)3338，3261，1732，1657，1338，1171，1155，1036，8411H-NMR δ ppm(CDCl3)1.246(3H，t，J＝7.08Hz)，1.3～1.9(6H，m)，3.4～3.6(2H，m)，3.567(2H，s)，3.8～4.0(3H，m)，4.137(2H，q，J＝7.08Hz)，4.40(1H，m)，7.1～7.3(4H，m)，7.3～7.5(2H，m)，7.918(2H，dd，J＝9.03Hz，J＝4.88Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.15，20.56，20.71，24.89，25.00，30.61，30.87，40.81，56.43，56.65，60.86，64.53，64.83，68.27，68.64，101.06，101.75，116.28，116.42，116.61，116.75，119.94，120.02，129.81，129.99，130.14，130.28，130.58，134.87，135.09，136.12，163.47，166.63，166.81，167.25，171.43Fab-MS m/z508(M+)，425實施例17(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例15中所述的方法同樣，在存在10%披鈀木炭的情況下，將(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(4.34g)加氫分解，然后與4-氯苯磺酰氯(3.87g)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(3.07g)。
熔點100-110℃IR ν max cm-1(KBr)3359，1734，1672，1338，11681H-NMR δ ppm(CDCl3)1.242(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35～1.9(6H，m)，3.50(2H，m)，3.569(2H，s)，3.714(1H，dd，J＝12.8Hz，J＝9.2Hz)，3.95(2H，m)，4.137(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40(1H，m)，7.230 and 7.238(2H，d，J＝8.5Hz)，7.394 and 7.444(2H，d，J＝8.5Hz)，7.484and7.504(2H，d，J＝8.5Hz)，7.834(2H，d，J＝8.5Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.13，20.56 and 20.75，24.89 and 25.02，26.98 and 27.09，30.61 and 30.89，40.82，56.39 and 56.65，60.85，64.57 and 64.86，68.31 and 68.71，101.08 and 101.81，119.95 and 120.03，128.74 and 128.91，129.45 and 129.61，129.70 and 129.83，130.54 and 130.61，136.10，137.33 and 137.58，139.76 and 139.86，166.53 and 166.72，171.43Fab-MSm/z525(MH+)，524(M-)，441(MH+-DHP)實施例18(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例15中所述的方法同樣，在存在10%披鈀木炭的情況下，將(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.0g)加氫分解，然后與4-溴苯磺酰氯(2.08g)反應，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.58g)。
熔點115-1126℃IR ν max cm-1(KBr)3334，3278，1734，1684，1338，1167，7421H-NMR δ ppm(CDCl3)1.243(3H，t，J＝7.08Hz)，1.3～1.9(6H，m)，3.4～4.0(5H，m)，3.569(2H，s)，4.137(2H，q，J＝7.08Hz)，4.42(1H，m)，7.15～7.5(4H，m)，7.649(1H，d，J＝8.79Hz)，7.668(1H，d，J＝8.79Hz)，7.758(2H，d，J＝8.79Hz)
13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.15，20.56，(20.75)，24.89，(25.00)，30.61，(30.87)，56.39，(56.65)，60.86，64.57，(64.86)，68.31，(68.71)，101.06(101.79)，119.98，(120.05)，128.27，128.34，128.82，128.96，129.84，130.54，130.61，132.45，132.59，136.08，137.88，138.10，166.52，(166.74)，171.40Fab-MS m/z569(MH++2)，567(MH+)實施例19(RS)-N-(4-(乙氧羰基甲基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例15中所述的方法同樣，在存在10%披鈀木炭的情況下，將(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.0g)加氫分解，然后與4-碘苯磺酰氯(1.31g)反應，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.10g)。
熔點146-147.3℃IR ν max cm-1(KBr)3278，1732，1674，1338，11671H-NMR δ ppm(CDCl3)1.243(3H，t，J＝7.08Hz)，1.3～1.9(6H，m)，3.50(2H，m)，3.570(2H，s)，3.6～4.1(3H，m)，4.137(2H，q，J＝7.08Hz)，4.40(1H，m)，7.1～8.0(8H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.14，20.53，20.70，24.91，24.99，30.61，30.84，40.80，56.44，56.70，60.87，64.53，64.79，68.27，68.62，100.70，100.76，101.02，101.71，120.02，120.11，120.20，128.52，128.60，128.78，129.84，130.53，136.06，138.42，138.57，138.77，166.59，166.79，171.48Fab-MS m/z616(M+)，533實施例20(RS)-N-(4-乙氧羰基甲基)苯基)-2-(4-甲苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例15中所述的方法同樣，在存在10%披鈀木炭的情況下，將(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.0g)加氫分解，然后與4-甲苯磺酰氯(778mg)反應，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)-2-(4-甲苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(540mg)。
熔點119-128℃IR ν max cm-1(KBr)1735，1666，1333，1165，1034，667，5501H-NMR δ ppm(CDCl3)1.241(3H，t，J＝7.08Hz)，1.3～1.8(6H，m)，2.404(3/2H，s)，2.420(3/2H，s)，3.565(2H，s)，3.35～3.66(2H，m)，3.75～4.2(2H，m)，4.135(2H，q，J＝7.08Hz)，4.3～4.5(1H，m)，7.1～7.5(6H，m)，7.777(2H，d，J＝8.05Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.15，20.49，21.52，24.93，25.00，30.61，30.72，40.84，56.46，56.76，60.83，64.42，68.20，68.31，101.02，101.24，119.94，120.02，127.31，127.46，129.77，129.92，130.36，130.43，135.75，136.19，144.15，144.22，166.85，167.03，171.47Fab-MS m/z504(M+)，421
實施例21(RS)-N-(4-乙氧羰基甲基)苯基)-2-(4-甲氧苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例15中所述的方法同樣，在存在10%披鈀木炭的情況下，將(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(0.68g)加氫分解，然后與4-甲氧苯磺酰氯(575mg)反應，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)-2-(4-甲氧苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(319mg)。
熔點113-115℃IR ν max cm-1(KBr)3342，3261，1730，1660，1335，1160，1032，5591H-NMR δ ppm(CDCl3)1.243(3H，t，J＝7.08Hz)，1.3～1.9(6H，m)，3.3～3.7(2H，m)，3.567(2H，s)，3.848(3/2H，s)，3.864(3/2H，s)，3.8～4.1(3H，m)，4.137(2H，q，J＝7.08Hz)，4.2～4.4(1H，m)，6.9～7.0(2H，m)，7.15～7.28(2H，m)，7.4～7.5(2H，m)，7.825(2H，d，J＝8.79Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.15，20.53，25.00，30.61，30.79，40.84，55.62，56.46，56.76，60.83，64.46，68.27，101.06，144.37，144.48，119.94，120.02，129.48，129.62，129.77，130.39，134.91，136.26，160.76，163.36，166.88，167.07，171.47Fab-MS m/z520(M+)，437
實施例22(RS)-2-(4-氯-3-硝基苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例15中所述的方法同樣，在存在10%披鈀木炭的情況下，將(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(500mg)加氫分解，然后與4-氯-3-硝基苯磺酰氯(524mg)反應，得到(RS)-2-(4-氯-3-硝基苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(198.2mg)。
熔點108-111℃IR ν max cm-1(KBr)3275，1736，1684，1659，1539，1354，1174，10301H-NMR δ ppm(CDCl3)1.244(3H，t，J＝7.08Hz)，1.4～1.9(6H，m)，3.572(2H，s)，3.3～3.7(2H，m)，3.8～4.1(3H，m)，4.139(2H，q，J＝7.08Hz)，4.45(1H，m)，7.23(2H，m)，7.40(2H，m)，7.71(1H，m)，8.05(1H，m)，8.400(1H，t，J＝1.71Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.19，20.72，21.16，24.90，25.01，30.69，31.06，40.85，56.62，60.95，64.95，65.72，68.32，69.49，101.25，102.75，119.99，120.06，124.65，124.90，129.96，130.81，130.88，131.32，131.54，132.16，133.05，133.16，135.98，139.13，166.09，166.31，171.48Fab-MS m/z 569(M+)，486實施例23
(RS)-N-(4-乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-2-(2-噻吩磺酰氨基)丙酰胺的制備與實施例15中所述的方法同樣，在存在10%披鈀木炭的情況下，將(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1g)加氫分解，然后與2-噻吩磺酰氯(745mg)反應，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-2-(2-噻吩磺酰氨基)丙酰胺(630mg)。
熔點102.5-112℃IR ν max cm-1(KBr)3273，1736，1666，1338，1161，1301，723，5961H-NMR δ ppm(CDCl3)1.241(3H，t，J＝7.08Hz)，1.3～1.8(6H，m)，3.44～3.56(2H，m)，3.567(2H，s)，3.8～4.0(2H，s)，4.133(2H，q，J＝7.08Hz)，4.25(1H，m)，4.35～4.5(1H，m)，7.1(1H，m)，7.22(2H，m)，7.4～7.5(2H，m)，7.6～7.7(2H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.11，20.49，20.56，24.85，24.96，30.57，30.72，30.83，40.77，56.72，57.05，60.79，64.46，64.57，68.38，68.49，101.13，101.35，119.94，120.02，127.61，129.73，130.39，130.47，132.67，132.78，133.03，136.12，136.19，139.45，139.67，166.63，166.81，171.43Fab-MS m/z497(MH+)，413實施例24(RS)-N-(4-乙氧羰基甲基)苯基)-2-(2-萘磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例15中所述的方法同樣，在存在10%披鈀木炭的情況下，將(RS)-2-(芐氧羰基氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(500mg)加氫分解，然后與2-萘磺酰氯(463mg)反應，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰基氨基)苯基)-2-(2-萘磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(345.7mg)。
熔點132-136℃IR ν max cm-1(KBr)1734，1674，1336，1163，1132，1074，1034，661，5501H-NMR δ ppm(CDCl3)1.237(3H，t，J＝7.08Hz)，1.3～1.9(6H，m)，3.3～3.5(2H，m)，3.548(2H，s)，3.8～4.1(3H，m)，4.132(2H，q，J＝7.08Hz)，4.3～4.45(1H，m)，7.1～8.0(10H，m)，8.473(1H，s)，8.641(1H，d，J＝2.19Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.15，20.53，24.89，25.00，30.61，30.68，40.84，56.54，56.87，60.83，64.53，68.24，68.38，101.09，101.28，119.98，120.05，122.07，122.33，127.72，127.83，127.94，129.00，129.07，129.18，129.26，129.73，130.39，130.47，132.04，135.02，135.46，136.15，166.77，166.99，171.47Fab-MS m/z540(M+)，457實施例25(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺的制備在氬氣氛中，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(385mg)、PPTS(140mg)和乙醇(25ml)的混合物加熱回流1小時。減壓濃縮反應液，將其注入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌，再用Na2SO4干燥，然后減壓餾去溶劑，得到339mg黃色油狀物質。經柱色譜(硅膠25g、己烷/乙酸乙酯＝1/1)提純，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(145mg)。
熔點157-159.5℃IR ν max cm-1(KBr)3455，3261，1708，1693，1280，1168，1110，10931H-NMR δ ppm(CDCl3)1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.63(1H，dd，J＝11.2Hz，J＝5.6Hz)，3.85(2H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz)Fab-MS m/z427(MH+)實施例26(RS)-2-(4-氯苯磺酰氯基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.496g)脫THP化，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(1.078g)。
熔點157-159℃
IR ν max cm-1(KBr)3455，3261，1708，1693，1280，1168，1110，10931H-NMR δ ppm(CDCl3)1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.63(1H，dd，J＝11.2Hz，J＝5.6Hz)，3.85(2H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz)Fab-MS m/z 427(MH+)實施例27(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-羥基丙酰胺制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.1g)脫THP化，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-羥基丙酰胺(1.36g)。
熔點139-140℃IR ν max cm-1(KBr)3506，3330，3261，1718，1660，1338，11661H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6-d6)1.243(3H，t，J＝7.1Hz)，3.555(2H，s)，3.66(1H，m)，3.90(2H，m)，4.128(2H，q，J＝7.1Hz)，7.190(2H，d，J＝8.5Hz)，7.387(2H，d，J＝8.5Hz)，7.418(2H，d，J＝8.5Hz)，7.833(2H，d，J＝8.5Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6-d6)14.17，40.71，58.88，60.78，62.78，120.05，128.72，129.34，129.63，130.20，136.49，138.23，139.26，167.68，171.48Fab-MS m/z 441(MH+)
實施例28(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-羥基丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.62g)脫THP化，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-羥基丙酰胺(0.99g)。
IR ν max cm-1(KBr)3388，1716，1674，1344，11651H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)2.588(2H，d，J＝7.3Hz)，2.890(2H，d，J＝7.3Hz)，3.654(3H，s)，3.7～3.95(3H，m)，7.097(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝7.3Hz)，7.329(2H，d，J＝8.4Hz)，7.400(2H，d，J＝8.6Hz)，7.831(2H，d，J＝8.6Hz)，9.038(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)29.91，30.48，35.27，51.13，58.68，62.44，119.67，128.14，128.29，128.84，135.49，136.08，138.08，138.65，167.23，172.71Fab-MS m/z 441(MH+)實施例29(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.3g)脫THP化，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(1.49g)。
IR ν max cm-1(KBr)3482，3350，3236，1718，1675，1324，10871H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，3.63(1H，dd，J＝11.1Hz，J＝5.1Hz)，3.88(1H，dd，J＝11.1Hz，J＝5.1Hz)，3.95(1H，t，J＝5.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.07，58.65，61.21，62.25，120.88，124.45，125.63，128.54，128.88，129.32，130.90，137.26，137.93，166.41，168.13Fab-MS m/z 427(MH+)實施例30(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.224g)脫THP化，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(1.374g)。
熔點142-144℃IR ν max cm-1(KBr)3482，3350，3236，1718，1675，1324，10871H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，3.63(1H，dd，J＝11.1Hz，J＝5.1Hz)，3.88(1H，dd，J＝11.1Hz，J＝5.1Hz)，3.95(1H，t，J＝5.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.07，58.65，61.21，62.25，120.88，124.45，125.63，128.54，128.88，129.32，130.90，137.26，137.93，166.41，168.13Fab-MS m/z 427(MH+)實施例31(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(3-甲氧羰基丙基)丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-甲氧羰基丙基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.99g)脫THP化，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(3-甲氧羰基丙基)丙酰胺(947mg)。
熔點119-121℃IR ν max cm-1(KBr)3479，3311，3234，2946，1732，1651，1628，1398，1313，1163，10931H-NMR δ ppm(DMSO-d6-d6)1.576(2H，qw，J＝7.2Hz)，2.220(2H，t，J＝7.4Hz)，2.968(2H，dd，J＝12.7Hz，J＝6.8Hz)，3.473(2H，t，J＝5.4Hz)，3.598(3H，s)，4.590(1H，t，J＝5.6Hz)，7.550(2H，d，J＝8.4Hz)，7.798(2H，d，J＝8.4Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)23.92，27.00，30.33，37.59，58.28，61.94，128.10，128.39，138.40，139.65，163.96，177.75Fab-MS m/z 379(MH+)
實施例32(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(4-甲氧羰基丁基)丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-甲氧羰基丁基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.506g)脫THP化，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(4-甲氧羰基丁基)丙酰胺(997mg)。
熔點92-194℃IR ν max cm-1(KBr)3296，2954，1733，1637，1618，1398，1313，1165，10931H-NMR δ ppm(DMSO-d6-d6)1.2～1.5(4H，m)，2.248(2H，t，J＝7.3Hz)，2.887(2H，dd，J＝12.7Hz，J＝6.6Hz)，3.443(2H，d，J＝5.6Hz)，3.582(3H，s)，4.6～4.8(1H，m)，7.573(2H，d，J＝8.6Hz)，7.787(2H，d，J＝8.6Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)21.53，27.18，27.99，32.72，37.96，50.80，62.09，128.32，128.65，136.94，139.91，168.47，172.86Fab-MS m/z 393(MH+)實施例33(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(5-甲氧羰基戊基)丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰戊基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.755g)脫THP化，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(5-甲氧羰基戊基)丙酰胺(823mg)。
熔點83-86℃IR ν max cm-1(KBr)3309，1736，1649，1625，1315，1163，823，7521H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.8(6H，m)，2.315(2H，t，J＝7.3Hz)，3.201(2H，dd，J＝12.7Hz，J＝6.6Hz)，3.403(1H，dd，J＝11.2Hz，J＝5.4Hz)，3.673(3H，s)，3.69(1H，m)，3.896(1H，dd，J＝11.2Hz，J＝3.5Hz)，6.901(1H，m)，7.499(2H，d，J＝8.8Hz)，7.817(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.23，25.99，28.70，33.69，39.38，51.59，57.42，62.22，128.60，129.55，137.88，139.67，169.38，174.33Fab-MS m/z 407(MH+)實施例34(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(6-甲氧羰基己基)丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(6-甲氧羰基己基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.163g)脫THP化，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(6-甲氧羰基己基)丙酰胺(726mg)。
熔點78-81℃IR ν max cm-1(KBr)3300，2935，1732，1647，1622，1398，1313，1163，10931H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.3(4H，m)，1.447(2H，t，J＝6.6Hz)，1.605(2H，t，J＝7.3Hz)，2.306(2H，t，J＝7.3Hz)，3.180(2H，q，J＝6.6Hz)，3.442(2H，dd，J＝11.2Hz，J＝5.4Hz)，3.670(3H，s)，3.938(1H，dd，J＝11.2Hz，J＝3.9Hz)，6.200(1H，d，J＝7.6Hz)，6.8～6.9(1H，m)，7.498(2H，d，J＝8.8Hz)，7.822(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.63，26.21，29.48，28.85，33.84，39.63，51.55，57.42，62.44，128.63，129.59，137.84，139.75，169.23，174.40Fab-MS m/z 421(MH+)實施例35(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(7-甲氧羰基庚基)丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(7-甲氧羰基庚基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.835g)脫THP化，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(7-甲氧羰基庚基)丙酰胺(815mg)。
熔點88-92℃IR ν max cm-1(KBr)3311，2926，1734，1649，1626，1398，1313，1163，10931H-NMR δ ppm(CD3OD)1.2～1.4(8H，m)，1.604(2H，t，J＝7.3Hz)，2.319(2H，t，J＝7.3Hz)，2.997(2H，t，J＝6.8Hz)，3.5～3.6(2H，m)，3.651(3H，s)，3.776(1H，t，J＝5.6Hz)，7.546(2H，d，J＝8.8Hz)，7.838(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CD3OD)25.90，27.62，29.93，30.00，30.08，34.77，40.42，51.97，60.00，63.74，129.97，130.30，139.95，140.72，166.64，171.45Fab-MS m/z 435(MH+)
實施例36(RS)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.50g)脫THP化，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺(1.96g)。
熔點148.5-150.5℃IR ν max cm-1(KBr)3506，3346，3265，1712，1660，1348，11691H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.247(3H，t，J＝7.08Hz)，3.569(2H，s)，3.60(1H，m)，3.80～3.95(2H，m)，4.139(2H，q，J＝7.08Hz)，7.140(2H，t，J＝8.79Hz)，7.200(2H，d，J＝8.55Hz)，7.365(2H，d，J＝8.55Hz)，7.902(2H，dd，J＝8.79Hz，J＝5.0Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)13.85，40.63，58.43，60.87，62.20，62.31，116.08，116.39，120.14，120.22，129.55，129.73，129.87，130.39，135.37，135.92，136.00，167.94，171.83Fab-MS m/z 425(MH+)實施例37(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-羥基丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.21g)脫THP化，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基甲基)苯基)-3-羥基丙酰胺(1.33g)。
熔點149-150℃IR ν max cm-1(KBr)3506，3265，1734，1670，1325，1171，7461H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.247(3H，t，J＝7.08Hz)，3.48～3.63(1H，m)，3.570(2H，s)，3.88(2H，m)，4.138(2H，q，J＝7.08Hz)，7.208(2H，d，J＝8.55Hz)，7.347(2H，d，J＝8.55Hz)，7.598(2H，d，J＝8.79Hz)，7.739(2H，d，J＝8.79Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.00，40.70，58.22，60.94，62.22，120.20，120.31，128.08，128.60，129.73，130.58，132.45，135.82，138.28，167.65，171.72Fab-MS m/z 487(M+2)，485(M+)實施例38(RS)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-羥基-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺的制備與實施例25中所述方法同樣，將(RS)-N-(4-乙氧羰基甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(3.71g)脫THP化，得到(RS)-N-(4-乙氧羰基甲基)苯基)-3-羥基-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(2.66g)。
熔點181-182℃IR ν max cm-1(KBr)3493，3342，3265，1734，1668，1344，1171，7391H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6-d6)1.243(3H，t，J＝7.1Hz)，3.551(2H，s)，3.61～3.73(1H，m)，3.74～3.88(1H，m)，3.968(1H，t，J＝5.4Hz)，4.122(2H，q，J＝7.1Hz)，7.172(2H，d，J＝8.6Hz)，7.356(2H，d，J＝8.6Hz)，7.598(2H，d，J＝8.5Hz)，7.762(2H，d，J＝8.5Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6-d6)13.52，40.07，58.70，60.02，62.22，99.26，119.36，127.94，128.89，129.26，136.12，137.44，139.38，167.18，170.73Fab-MS m/z 533(MH+)實施例39(S)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備在氬氣中及室溫下，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(200mg)、乙醇(5ml)和2N NaOH(2ml)的混合物攪拌一夜。在減壓下濃縮反應液。向殘渣中加少量蒸餾水，在減壓下進行3次濃縮，除去乙醇。用1N HCl使其成為酸性，然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌，再用Na2SO4干燥，減壓餾去溶劑，得到(S)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺147mg)。
熔點139-221℃IR ν max cm-1(KBr)3365，1689，1319，11681H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.8(6H，m)，3.42(1H，m)，3.58(2H，m)，3.81(1H，m)，4.167 and 4.173(0.5H each，t，J＝6.6Hz)，4.49 and 4.59(0.5H each，m)，7.43 and 7.44(1H each，d，J＝8.8Hz)，7.40 and 7.49(1H each，d，J＝9.0Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)Fab-MS m/z 483(MH+)，399實施例40(RS)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(160.8mg)水解，得到(RS)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(112mg)。
熔點136-137℃IR ν max cm-1(neat)3467，1691，1323，11671H-NMR δ ppm(CD3OD)1.2-1.8(6H，m)，3.42(1H，m)，3.72(2H，m)，3.81(1H，m)，4.17(1H，m)，4.45(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)Fab-MS m/z 483(MH+)，399實施例41(RS)-N-(4-羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(200mg)水解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(80mg)。
熔點146-147℃IR ν max cm-1(KBr)3440(br)，3253，1701，1653，1338，11661H-NMR δ ppm(DMSO-d6-d6)1.2～1.7(6H，m)，3.40(2H，m)，3.481(2H，s)，3.65(2H，m)，4.145(1H，m)，4.461 and 4.545(1H，m)，7.157(2H，d，J＝8.5Hz)，7.329(2H，d，J＝8.5Hz)，7.525(2H，d，J＝8.6Hz)，7.815(2H，d，J＝8.6Hz)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6-d6)18.21 and 18.34，24.47，29.47 and 29.51，39.50，56.59，60.77 and 61.01，66.38 and 66.58，97.50 and 97.64，119.26，128.06，128.50，128.94，130.02，136.41，136.92，139.81，166.84，171.89Fab-MS m/z 497(MH+)實施例42(RS)-N-(4-(2-羧乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(210mg)水解，得到(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(130mg)。
熔點150-151℃IR ν max cm-1(KBr)3255，1695，1658，1342，11671H-NMR δ ppm(DMSO-d6-d6)1.2～1.8(6H，m)，2.489(2H，t，J＝7.5Hz)，2.785(2H，t，J＝7.5Hz)，3.3～3.8(4H，m)，4.133(1H，t，J＝6.4Hz)，4.460 and 4.542(1H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.812(2H，d，J＝8.8Hz)，9.61(1H，d，J＝11.2Hz)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6-d6)18.19 and 18.34，24.47，29.49，34.90，56.59，66.38 and 66.56，97.50 and 97.63，119.33，127.71 and 127.81，128.04 and 128.48，135.84 and 135.87，135.93，136.90，139.80，166.71 and 166.82，172.99Fab-MS m/z 511(MH+)，510(M+)，427(MH+-DHP)實施例43(S)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基0丙酰胺(130mg)水解，得到(S)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(122mg)。
熔點84-124℃IR ν max cm-1(neat)3800-2200(br)，3240，1702(br)，1332，11651H-NMR δ ppm(CD3OD)1.2～1.8(6H，t，m)3.3-3.9(4H，m)，4.17(1H，m)，4.508 and 4.606(1H，m)，7.379(1H，t，J＝8.1Hz)，7.443(1H，d，J＝8.6Hz)，7.448(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，m)，7.754(1H，dt，J＝8.1Hz，J＝1.7Hz)7.857(2H，d，J＝8.6Hz)，8.024(1H，t，J＝1.7Hz)Fab-MS m/z 483(MH+)，399實施例44(RS)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備。
與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰按基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(191mg)水解，得到(RS)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(140.4mg)。
熔點165-166℃IR ν max cm-1(neat)3800-2200(br)，3240，1702(br)，1332，11651H-NMR δ ppm(CD3OD)1.2～1.8(6H，m)，3.3-3.9(4H，m)，4.17(1H，m)，4.508 and 4.606(1H，m)，7.379(1H，t，J＝8.1Hz)，7.443(1H，d，J＝8.6Hz)，7.448(1H，d，J＝8.6Hz)7.61(1H，m)，7.754(1H，dt，J＝8.1Hz，J＝1.7Hz)7.857(2H，d，J＝8.6Hz)，8.024(1H，t，J＝1.7Hz)Fab-MS m/z 483(MH+)，399實施例45(RS)-N-(3-(羧基甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-(甲氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(56mg)水解，得到(RS)-N-(3-(羧基甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(17mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3263，1710，1690，1338，11671H-NMR δ ppm(DMSO-d6-d6)1.2～1.8(6H，m)，3.499(2H，s)，3.3～3.8(4H，m)，4.146(1H，m)，4.461 and 4.541(0.5H each，m)，6.948(1H，d，J＝7.6Hz)，7.195(1H，t，J＝7.6Hz)，7.304(1H，s)，7.527(2H，d，J＝8.8Hz)，7.813(2H，d，J＝8.8Hz)，9.684(1H，m)Fab-MS m/z 497(MH+)實施例46(RS)-N-(3-(羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(525mg)水解，得到(RS)-N-(3-(羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(385mg)。
熔點152-154℃IR ν max cm-1(KBr)3332，3251，1699，1659，1338，11691H-NMR δ ppm(DMSO-d6)1.2～1.7(6H，m)，2.501(2H，t，J＝7.4Hz)，2.801(2H，t，7.4Hz)，3.4～3.9(4H，m)，4.15(1H，m)，6.913(1H，d，J＝7.3Hz)，7.1～7.3(3H，m)，7.522(2H，d，J＝8.5Hz)，7.824(2H，d，J＝8.5Hz)，9.628(1H，d，J＝11.7Hz)Fab-MS m/z 511(MH+)，427(MH+-DHP)實施例47(RS)-N-(3-羧基丙基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-甲氧羰基丙基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(463mg)水解，得到(RS)-N-(3-羧基丙基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(424mg)。
熔點96-101℃IR ν max cm-1(neat)3369，1716，1652，1338，11671H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.9(8H，m)，2.382(2H，t，J＝7.0Hz)，3.2～3.9(6H，m)，4.05(1H，m)，4.35(1H，m)，6.268(0.5H，d，J＝5.4Hz)，6.465(0.5H，d，J＝7.1Hz)，7.014(1H，dd，J＝12.2Hz，J＝6.1Hz)，7.491(2H，d，J＝8.5Hz)，7.812(2H，d，J＝8.5Hz)Fab-MS m/z 449(MH+)，365(MH+-DHP)實施例48(RS)-N-(4-羧基丁基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(124.8mg)水解，得到(RS)-N-(4-羧基丁基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(95.7mg)。
IR ν max cm-1(neat)3369，3307，2945，1716，1653，1443，1338，1167，1124，10931H-NMR δ ppm(CDCl3)1.258(2H，t，J＝7.1Hz)，1.4～1.8(8H，m)，2.360(2H，t，J＝7.0Hz)，3.1～3.3(2H，m)，3.4～3.6(2H，m)，3.8～3.9(2H，m)，4.123(1H，q，J＝7.2Hz)，4.3～4.4(1H，m)，6.4～6.6(1H，m)，6.964(1H，d，J＝5.4Hz)，7.4～7.5(2H，m)，7.815(2H，d，J＝8.3Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)20.27，21.63，24.89 and 24.96，28.56，30.46，33.29，39.19，56.28 and 56.46，64.06 and 64.13，68.09 and 68.16，100.69，128.67 and 128.85，129.29 and 129.44，137.62 and 137.88，139.45 and 139.53，168.86 and 169.08，177.85Fab-MS m/z 463(MH+)，379(MH+-THP)實施例49(RS)-N-(5-羧基戊基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰基戊基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(103.7mg)水解，得到(RS)-N-(5-羧基戊基)-2-(4-氯苯磺酰胺基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(79.4mg)。
IR ν max cm-1(neat)3500～3000(br)，2941，1711，1653，1396，1340，11671H-NMR δ ppm(CDCl3)1.3～1.7(12H，m)，2.343(2H，t，J＝7.2Hz)，3.226(2H，t，J＝6.4Hz)，3.4～3.5(2H，m)，3.8～3.9(2H，m)，4.3～4.4(1H，m)，6.886(1H，q，J＝5.9Hz)，7.483(2H，dd，J＝8.8Hz，J＝1.2Hz)，7.7～7.9(2H，m)Fab-MS m/z 477(MH+)，393(MH+-THP)實施例50(RS)-N-(6-羧基己基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(6-甲氧羰基己基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(107.3mg)水解，得到(RS)-N-(6-羧基己基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(83.2mg)。
熔點86-88℃IR ν max cm-1(neat)3383，2943，2864，1713，1659，1443，1338，1167，1124，10281H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.4(4H，m)，1.4～1.8(10H，m)，2.341(2H，t，J＝7.3Hz)，3.1～3.3(2H，m)，3.4～3.5(2H，m)，3.7～3.9(2H，m)，4.008(1H，dd，J＝10.5Hz，J＝3.4Hz)，4.3～4.4(1H，m)，6.536(1H，d，J＝7.1Hz)，6.865(1H，d，J＝4.6Hz)，7.483(2H，d，J＝8.8Hz)，7.811(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)20.31 and 20.38，24.41，24.93 and 25.00，26.21，28.48，28.92，30.57，30.76，39.60，56.24 and 56.43，64.20 and 64.31，68.13 and 68.24，100.80，128.71 and 128.89，129.33 and 129.48，137.58 and 137.88，139.53 and 139.60，168.75 and 168.97，178.43Fab-MS m/z 491(MH+)，407(MH+-THP)
實施例51(RS)-N-(7-羧基庚基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(7-甲氧羰基庚基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(108mg)水解，得到(RS)-N-(7-羧基庚基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(72.6mg)。
IR ν max cm-1(neat)3271，3151，2939，1711，1659，1443，1342，1167，1126，10931H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.8(16H，m)，2.337(2H，t，J＝7.5Hz)，3.1～3.3(2H，m)，3.4～3.6(2H，m)，3.7～3.9(2H，m)，3.9～4.2(1H，m)，4.3～4.4(1H，m)，6.796(1H，d，J＝4.9Hz)，7.495(2H，d，J＝8.5Hz)，7.809(2H，d，J＝8.5Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)20.34，24.49，25.04，26.39，28.67 and 28.81，29.11，30.61，33.84，39.63，56.17，56.39，64.20 and 64.28，68.20，100.80，128.71 and 128.89，129.33 and 129.48，137.58，139.53 and 139.60，168.64 and 168.83，178.62Fab-MS m/z 505(MH+)，421(MH+-THP)實施例52(RS)-2-(苯磺酰氨基)-N-(4-羧甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(100mg)水解，得到(RS)-2-(苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(92.7mg)。
熔點128.5-135℃IR ν max cm-1(KBr)3265，1707，1327，1165，1093，1030，688，5881H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.3～1.8(6H，m)，3.4～3.7(2H，m)，3.575(2H，s)，3.8～4.1(3H，m)，4.42(1H，m)，7.2～7.6(7H，m)，7.898(2H，d，J＝7.33Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)13.82，19.83，24.85，40.40，56.61，56.90，67.61，67.83，100.18，100.32，119.98，120.05，126.91，127.02，128.96，129.07，129.59，130.54，132.92，135.86，139.05，167.18，173.89Fab-MS m/z 462(M+)，379實施例53(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(223.9mg)水解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(94.7mg)。
熔點156-157.2℃
IR ν max cm-1(KBr)3435，1685，1325，1294，1157，8411H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.3～1.9(6H，m)，3.576(2H，s)，3.3～4.2(5H，m)，7.174(2H，t，J＝8.7Hz)，7.239(2H，d，J＝8.4Hz)，7.404(2H，d，J＝8.4Hz)，7.920(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.0Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)19.92，19.99，25.27，30.63，40.86，57.21，57.47，63.63，63.74，68.11，100.30，100.38，116.33，116.40，116.66，116.73，120.44，120.51，129.86，130.04，130.15，130.30，131.15，136.40，167.41，174.42Fab-MS m/z 481(MH+)，480(M+)，397實施例54(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(348.2mg)水解，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(132.1mg)。
熔點155.5-158℃IR ν max cm-1(KBr)3348，1689，1336，1167，741，6111H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.35～1.9(6H，m)，3.4～4.2(5H，m)，3.572(2H，s)，4.52(1H，m)，7.239(2H，d，J＝8.54Hz)，7.333(1H，d，J＝8.54Hz)，7.355(1H，d，J＝8.54Hz)，7.620(2H，d，J＝8.54Hz)，7.768(2H，d，J＝8.30Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)19.77，(19.92)，25.60，30.77，41.23，57.66，(57.85)，63.23，(63.49)，68.11，(68.22)，100.01，(100.16)，120.80，128.28，129.27，130.23，131.55，132.83，136.68，139.65，168.33，174.93Fab-MS m/z 543(M+3)，542(M+2)，541(M+1)，540(M+)實施例55(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述的方法同樣，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(266.5mg)水解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(254.5mg)。
熔點163-165℃IR ν max cm-1(KBr)3505，3265，1735，1670，1344，1324，11711H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.9(6H，m)，3.3～4.1(5H，m)，3.577(2H，s)，4.45(1H，m)，7.239(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，7.595(2H，d，J＝8.55Hz)，7.832(2H，d，J＝8.55Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)19.87，24.89，30.35，40.48，56.65，63.76，67.80，100.36，120.02，128.45，129.70，130.58，135.82，138.17，138.23，138.90，167.03，173.92Fab-MS m/z 589(MH+)，505實施例56
(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-甲苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-甲苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(100mg)水解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-甲苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(69.0mg)。
熔點115-171℃IR ν max cm-1(KBr)3325，1668，1323，1163，1092，814，667，5521H-NMR δ ppm(CDCl3)1.3～1.8(6H，m)，2.322(3H，s)，3.3～3.7(2H，m)，3.8～4.1(3H，m)，4.390(1H，m)，7.1～7.6(6H，m)，7.752(2H，d，J＝8.30Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)19.90，20.01，21.30，24.82，24.89，30.39，40.40，56.90，58.30，62.15，63.95，67.69，67.98，100.36，119.98，120.05，120.16，120.27，127.02，127.09，127.20，129.66，129.73，130.39，130.50，135.86，135.93，136.08，144.04，167.98，174.14Fab-MS m/z 477(MH+)、393實施例57(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-甲氧苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述的方法同樣，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-甲氧苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(101.6mg)水解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-甲氧苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(95.1mg)。
熔點135-141℃IR ν max cm-1(KBr)3251，1684，1325，1161，1026，835，804，5691H-NMR δ ppm(CDCl3)1.3～1.9(6H，m)，3.4～3.6(2H，m)，3.599(2H，s)，3.7～4.0(3H，m)，3.819(3/2H，s)，3.838(3/2H，s)，4.3～4.5(1H，m)，6.9～7.0(2H，m)，7.16～7.24(2H，m)，7.36～7.48(2H，m)，7.813(2H，d，J＝8.78Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)20.38，20.45，24.93，25.00，30.57，30.68，40.29，55.62，56.57，56.87，64.28，64.35，68.05，68.31，100.98，114.37，114.48，120.09，129.22，129.44，129.59，129.66，129.73，129.88，130.17，130.39，136.37，163.33，167.10，167.32，176.20Fab-MS m/z 493(MH+)，492(M+)，409實施例58(RS)-N-(4-羧甲基)苯基)-2-(4-氯-3-硝基苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯-3-硝基苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(102.1mg)水解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯-3-硝基苯磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(100.3mg)。
熔點131-140℃IR ν max cm-1(KBr)3442，1684，1539，1352，1173，10321H-NMR δ ppm(DMSO-d6)1.3～1.9(6H，m)，3.483(2H，s)，3.4～3.6(2H，m)，3.6～3.8(2H，m)，4.1～4.3(1H，m)，4.4～4.6(1H，m)，7.148(2H，d，J＝8.55Hz)，7.26～7.36(2H，m)，7.849(1H，d，J＝8.54Hz)，8.0～8.1(1H，m)，8.40～8.46(1H，m)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6)18.34，18.52，29.64，56.81，60.95，61.21，66.64，97.63，97.77，119.15，123.74，129.16，130.19，131.18，132.46，136.39，141.23，146.88，166.60，172.14Fab-MS m/z 542(MH+)，541(M+)，458實施例59(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氯基)-2-(2-噻吩磺酰氨基)丙酰胺的制備與實施例39中所述的方法同樣，將(RS)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-2-(2-噻吩磺酰氨基)丙酰胺(100mg)水解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-2-(2-噻吩磺酰氨基)丙酰胺(85.3mg)。
熔點130-153℃
IR ν max cm-1(KBr)3259，1711，1670，1336，1161，1022，729，671，5921H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.3～1.8(6H，m)，3.4～3.7(2H，m)，3.572(2H，s)，3.8～4.2(3H，m)，4.4～4.5(1H，m)，7.0～7.12(1H，m)，7.16～7.26(2H，m)，7.34～7.5(2H，m)，7.54～7.7(2H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)19.72，19.87，24.74，24.82，30.28，40.07，40.37，56.83，57.20，58.63，62.18，63.54，63.80，67.65，67.98，100.18，100.40，119.87，120.02，120.16，126.98，127.39，129.62，129.84，130.54，130.87，130.94，131.13，132.41，132.56，132.67，132.74，135.86，139.67，139.86，167.29，167.80，174.00Fab-MS m/z 468(MH+)，385實施例60(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(2-萘磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-2-(2-萘磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(82.6mg)水解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(2-萘磺酰氨基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(78.5mg)。
熔點130-140℃IR ν max cm-1(KBr)1709，1684，1327，1161，1132，1074，1032，6611H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.2～1.8(6H，m)，3.3～3.6(2H，m)，3.6～4.2(3H，m)，4.3～4.5(1H，m)，7.0～7.3(4H，m)，7.5～7.7(2H，m)，7.8～8.0(4H，m)，8.452(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)19.69，19.91，25.82，30.88，41.26，58.02，58.20，63.04，63.30，68.21，99.97，100.04，120.91，123.00，128.20，128.53，129.12，129.52，129.82，130.19，131.54，132.97，135.80，136.93，137.63，168.91，169.02，175.03Fab-MS m/z 513(MH+)，512(M+)，429實施例61(S)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(120mg)水解，得到(S)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺(111mg)。
熔點231-234℃IR ν max cm-1(KBr)3440，3273，1678，1319，11691H-NMR δ ppm(CD3OD)3.71(2H，m)，4.01(1H，t，J＝6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)13C-NMR δ ppm(CD3OD)60.49，63.74，120.19，127.30，129.95，130.23，131.65，140.06，140.49，143.37，169.37，170.12Fab-MS m/z 399(MH+)實施例62(S)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺的制備與實施例39中所述的方法同樣，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(100mg)水解，得到(S)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺(93mg)。
熔點220-224℃IR ν max cm-1(KBr)3454，3249，1697，1326，11641H-NMR δ ppm(CDCl3)3.72(2H，m)，3.998(1H，t，J＝6Hz)，7.356(1H，t，J＝7.5Hz)，7.413(2H，d，J＝8.8Hz)，7.577(1H，m)，7.727(1H，dt，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz)，7.831(2H，d，J＝8.8Hz)，7.991(1H，t，J＝1.5Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)60.49，63.77，122.37，125.46，126.58，129.78，129.98，130.26，139.28，140.55，169.43，170.00Fab-MS m/z 399(MH+)實施例63(RS)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(983mg)水解，得到(RS)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺(633mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3454，3249，1697，1326，11641H-NMR δ ppm(CDCl3)3.72(2H，m)，3.998(1H，t，J＝6Hz)，7.356(1H，t，J＝7.5Hz)，7.413(2H，d，J＝8.8Hz)，7.577(1H，m)，7.727(1H，dt，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz)，7.831(2H，d，J＝8.8Hz)，7.991(1H，t，J＝1.5Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)60.49，63.77，122.37，125.46，126.58，129.78，129.98，130.26，139.28，140.55，169.43，170.00Fab-MS m/z 399(MH+)實施例64(RS)-N-(5-羧基戊基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺的制備與實施例39中所述方法同樣，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰基戊基)-3-羥基丙酰胺(28mg)水解，得到(RS)-N-(5-羧基戊基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺(24mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3700～2400(br.)，3131，3190，1706，1635，1340，1164，1093，7561H-NMR δ ppm(DMSO-d6)1.15～1.35(4H，m)，1.479(2H，qu，J＝7.3Hz)，2.162(2H，t，J＝7.3Hz)，2.889(2H，dd，J＝12.5Hz，J＝6.4Hz)，3.456(2H，d，J＝5.9Hz)，3.715(1H，t，J＝5.9Hz)，7.556(1H，m)，7.572(2H，d，J＝8.6Hz)，7.790(2H，d，J＝8.6Hz)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6)23.77，25.46，28.06，33.30，38.11，58.35，61.98，128.17，128.47，168.25，173.68Fab-MS m/z 393(MH+)
實施例65(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺的制備在(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(132mg)的吡啶(2.5ml)溶液中，加入甲磺酰氯(96μl)，在室溫下攪拌2小時。將反應液注入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水、1N HCl、飽和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后減壓餾去溶劑，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(133mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3363，3259，1710，1679，1348，1274，1168，1114，10911H-NMR δ ppm(CDCl3)1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.02(3H，s)，4.34(3H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)13.76，36.76，55.91，60.81，68.18，118.95，126.06，128.22，129.14，130.27，138.04，139.34，141.09，165.80，166.20Fab-MS m/z 505(MH+)實施例66(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺的制備與實施例65中所述方法同樣，使(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(1g)與甲磺酰氯反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(943mg)。由CHCl3中再結晶。
熔點153-158℃IR ν max cm-1(KBr)3346，3240，1709，1689，1355，11761H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.407(3H，t，J＝7.2Hz)，3.029(3H，s)，4.3～4.5(3H，m)，4.370(2H，q，J＝7.2Hz)，7.433(2H，d，J＝8.5Hz)，7.504(2H，d，J＝8.8Hz)，7.836(2H，d，J＝8.5Hz)，7.976(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.47，37.48，56.86，61.67，69.10，119.87，126.87，129.17，129.95，131.10，139.25，140.08，142.24，166.89，167.18Fab-MS m/z 505(MH+)實施例67(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-羥基丙酰胺(1.32g)與甲磺酰氯反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(1.04g)。
熔點142～143℃IR ν max cm-1(KBr)3332，1732，1676，1348，11801H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.251(3H，t，J＝7.1Hz)，2.992(3H，s)，3.560(2H，s)，4.132(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(2H，m)，4.45(1H，m)，7.192(2H，d，J＝8.5Hz)，7.346(2H，d，J＝8.5Hz)，7.392(2H，d，J＝8.8Hz)，7.827(2H，d，J＝8.8Hz)
13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.76，37.05，40.35，56.15，60.37，68.90，119.59，128.12，128.87，129.24，130.01，135.97，138.39，138.74，164.96，170.99Fab-MS m/z 519(MH+)實施例68(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-羥基丙酰胺(882mg)與甲磺酰氯反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺(246mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3307，3242，1736，1664，1356，11671H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)2.596(2H，t，J＝7.5Hz)，2.898(2H，t，J＝7.5Hz)，2.990(3H，s)，3.663(3H，s)，4.36(2H，m)，4.45(1H，m)，7.108(2H，d，J＝8.4Hz)7.295(2H，d，J＝8.4Hz)，7.387(2H，d，J＝8.8Hz)，7.827(2H，d，J＝8.8Hz)，7.933(1H，d，J＝8.5Hz)，9.328(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)29.93，30.52，35.23，51.17，56.19，68.95，119.59，128.16，128.27，128.89，135.24，136.52，138.89，138.79，164.88，172.73Fab-MS m/z 519(MH+)實施例69(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(1.38g)與甲磺酰氯反應，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(915mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3342，3260，1708，1680，1355，1290，11721H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.00(3H，s)，4.28(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48(1H，dd，J＝12.2Hz，J＝7.1Hz)，7.39(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.7～7.8(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，t，J＝1Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.07，37.14，56.03，61.27，68.33，120.88，124.42，125.92，128.45，129.00，129.46，131.04，137.06，137.98，139.71，165.69，166.29Fab-MS m/z 505(MH+)實施例70(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-羥丙酰胺(1g)與甲磺酰氯反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(763mg)。從CHCl3重結晶。
熔點170～173℃IR ν max cm-1(KBr)3466，3346，1720，1689，1356，11761H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.49(3H，t，J＝7.1Hz)，3.035(3H，s)，4.33(2H，m)，4.392(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45(1H，m)，7.398(1H，t，J＝7.8Hz)，7.433(2H，d，J＝8.8Hz)，7.664(1H，ddd，J＝7.8Hz，J＝2Hz，J＝1Hz)7.797(1H，dt，J＝7.8Hz，J＝1Hz)，7.884(2H，d，J＝8.8Hz)7.99(1H，t，J＝2Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.59，37.45，57.38，62.19，69.59，121.97，125.46，126.52，129.75，129.89，130.24，130.30，132.14，140.20，167.41Fab-MS m/z 505(MH+)實施例71(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(3-甲氧羰基丙基)丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(3-甲氧羰基丙基)丙酰胺(504mg)與甲磺酰氯反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(3-甲氧羰基丙基)丙酰胺(497.8mg)。
熔點95～99℃IR ν max cm-1(KBr)3371，3251，3039，1736，1670，1348，1325，1167，10951H-NMR δ ppm(CDCl3)1.794(2H，qw，J＝7.0Hz)，2.347(2H，q，J＝7.0Hz)，2.999(3H，s)，3.269(2H，q，J＝6.3Hz)，3.681(3H，s)，4.0～4.2(2H，m)，4.503(1H，dd，J＝10.5Hz，J＝4.4Hz)，6.386(1H，d，J＝8.1Hz)，7.065(1H，t，J＝5.6Hz)，7.517(2H，d，J＝8.7Hz)，7.841(2H，d，J＝8.7Hz)
13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.19，31.16，37.32，39.38，51.81，55.66，68.49，128.71，129.70，137.66，140.00，167.03，173.70Fab-MS m/z 457(MH+)實施例72(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(4-甲氧羰基丁基)丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(4-甲氧羰基丁基)丙酰胺(507mg)與甲磺酰氯反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(4-甲氧羰基丁基)丙酰胺(409.7mg)。
熔點95～97℃。
IR ν max cm-1(KBr)3375，3250，2951，1736，1672，1350，1327，1171，10921H-NMR δ ppm(CDCl3)1.4～1.7(4H，m)，2.328(2H，t，J＝7.0Hz)，3.007(3H，s)，3.232(2H，q，J＝6.4Hz)，3.674(3H，s)，4.0～4.2(2H，m)，4.518(1H，dd，J＝10.5Hz，J＝4.2Hz)，6.160(1H，d，J＝8.1Hz)，6.7～6.9(1H，m)，7.523(2H，d，J＝8.8Hz)，7.788(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)21.77，28.52，33.29，37.36，39.49，51.62，55.55，68.35，128.74，129.73，137.58，140.08，166.74，173.92Fab-MS m/z 471(MH+)實施例73
(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(5-甲氧羰基戊基)丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(5-甲氧羰基戊基)丙酰胺(507mg)與甲磺酰氯反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(5-甲氧羰基戊基)丙酰胺(483.5mg)。
熔點81～84℃IR ν max cm-1(KBr)3273，3234，2941，1734，1660，1354，1331，1182，10991H-NMR δ ppm(CDCl3)1.3～1.7(6H，m)，2.318(2H，t，J＝7.2Hz)，2.992(3H，s)，3.235(2H，q，J＝6.6Hz)，3.679(3H，s)，4.0～4.2(2H，m)，4.521(1H，dd，J＝10.9Hz，J＝4.3Hz)，6.020(1H，d，J＝8.1Hz)，7.525(2H，d，J＝8.3Hz)，7.831(2H，d，J＝8.3Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.16，25.95，28.56，33.69，37.43，39.63，51.62，55.58，68.31，128.74，129.81，137.58，140.15，166.59，174.18Fab-MS m/z 485(MH+)實施例74(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(6-甲氧羰基己基)丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(6-甲氧羰基己基)丙酰胺(502mg)與甲磺酰氯反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(6-甲氧羰基己基)丙酰胺(453.1mg)。
熔點77～82℃IR ν max cm-1(KBr)3273，3223，2937，1734，1660，1354，1331，1184，10971H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.4(4H，m)，1.4～1.5(2H，m)，1.5～1.7(2H，m)，2.312(2H，t，J＝7.3Hz)，2.995(3H，s)，3.202(2H，dd，J＝12.9Hz，J＝6.8Hz)，3.673(3H，s)，4.0～4.2(2H，m)，4.512(1H，dd，J＝10.5Hz，J＝4.4Hz)，6.207(1H，d，J＝8.1Hz)，6.7～6.8(1H，m)，7.523(2H，d，J＝8.8Hz)，7.837(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.60，26.21，28.48，28.81，33.80，37.36，39.89，51.51，55.55，68.38，128.71，129.73，137.62，140.04，166.63，174.25Fab-MS m/z 499(MH+)實施例75(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(7-甲氧羰基庚基)丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-羥基-N-(7-甲氧羰基庚基)丙酰胺(504mg)與甲磺酰氯反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(7-甲氧羰基庚基)丙酰胺(503.2mg)。
熔點90～95℃IR ν max cm-1(KBr)3275，3224，2935，1740，1660，1354，1331，1184，10991H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.3(6H，m)，1.4～1.5(2H，m)，1.6～1.7(2H，m)，2.307(2H，t，J＝7.5Hz)，2.991(3H，s)，3.205(2H，q，J＝6.6Hz)，3.671(3H，s)，4.101(2H，dd，J＝10.5Hz，J＝4.6Hz)，4.514(1H，dd，J＝10.5Hz，J＝4.4Hz)，6.107(1H，d，J＝8.1Hz)，6.7～6.7(1H，m)，7.524(2H，d，J＝8.8Hz)，7.836(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.63，26.28，28.59，28.74，29.00，33.91，37.36，39.96，51.48，55.55，68.31，128.71，129.77，137.55，140.11，166.59，174.36Fab-MS m/z 513(MH+)實施例76(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-羥基丙酰胺(1.88g)與甲磺酰氯反應后，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(1.70g)。
熔點81～82℃IR ν max cm-1(KBr)3342，3261，1732，1655，1355，11781H-NMR δ ppm(CDCl3)1.250(3H，t，J＝7.08Hz)，2.969(3H，s)，3.569(2H，s)，4.144(2H，q，J＝7.08Hz)，4.15～4.30(2H，m)，4.557(1H，dd，J＝10.50Hz，J＝4.20Hz)，6.331(1H，d，J＝8.06Hz)，7.20(4H，m)，7.364(2H，d，J＝8.30Hz)，7.926(2H，dd，J＝8.79Hz，J＝4.88Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.11，37.40，40.70，56.10，60.97，68.13，116.64，116.97，120.38，129.92，130.06，130.21，131.16，135.57，165.16，171.61Fab-MS m/z 503(MH+)
實施例77(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-羥基丙酰胺(674.0mg)與甲磺酰氯反應后，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(582.16mg)。
熔點155～156℃。
IR ν max cm-1(KBr)3332，1732，1676，1348，1180，7691H-NMR δ ppm(DMSO-d6)1.180(3H，t，J＝7.1Hz)，3.110(3H，s)，3.575(2H，s)，4.075(2H，q，J＝7.1Hz)，4.2～4.5(3H，m)，7.172(2H，d，J＝8.6Hz)，7.302(2H，d，J＝8.6Hz)，7.661(2H，d，J＝8.8Hz)，7.736(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6)13.76，36.75，39.68，55.67，59.89，68.54，119.52，126.08，128.28，129.13，129.86，131.73，136.31，139.87，165.06，170.67Fab-MS m/z 566，565，564，563(MH+)，562(M-)實施例78(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺的制備用與實施例65相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-羥基-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(2.60g)與甲磺酰氯反應后，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(2.69g)。
熔點160～162℃IR ν max cm-1(KBr)3334，1728，1676，1348，1180，7371H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.233(3H，t，J＝7.1Hz)，3.010(3H，s)，3.546(2H，s)，4.113(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3～4.5(3H，m)，7.171(2H，d，J＝8.3Hz)，7.330(2H，d，J＝8.3Hz)，7.593(2H，d，J＝8.6Hz)，7.763(2H，d，J＝8.6Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.54，36.82，39.98，55.82，59.85，68.47，99.17，119.44，127.84，128.87，129.64，136.02，137.41，139.98，164.81，170.42Fab-MS m/z 611(MH+)實施例79(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺的制備將氫化鈉(礦物油中60%分散物、15.84mg)用己烷洗滌后，在氬氣下懸浮在DMF(500μl)中，并冷卻到0℃。加入咪唑(33.7mg)攪拌15分鐘后，加入(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(100mg)的DMF(500μl)溶液，攪拌4小時。向反應液中注入飽和鹽水，用醋酸乙酯萃取。合并醋酸乙酯層后，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸出溶劑，將殘渣用柱色譜(硅膠25g，醋酸乙酯/乙醇＝20/1)提純，與極性更低的副產物一起得到標題產物(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(4mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
IR ν max cm-1(neat)3249，1716，1278，1164，11061H-NMR δ ppm(DMSO-d6)1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.17(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，4.48(2H，m)，6.80(1H，m)，6.85(1H，m)，7.37(2H，d，J＝6.8Hz)，7.40(2H，d，J＝6.8Hz)，7.55(1H，m)，7.72(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)，9.64(1H，m)Fab-MS m/z 477(MH+)實施例80(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(600mg)與咪唑反應后，同時得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(115.5mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
IR ν max cm-1(KBr)3251，1705，1680，1354，1280，11671H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.398(3H，t，J＝7.1Hz)，4.3～4.4(3H，m)，4.361(2H，q，J＝7.1Hz)，6.924(1H，s)，7.024(1H，s)，7.340(2H，d，J＝8.8Hz)，7.423(2H，d，J＝8.8Hz)，7.621(1H，s)，7.701(2H，d，J＝8.8Hz)，7.945(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.50，58.62，61.70，119.81，120.59，126.90，128.62，129.06，129.89，131.13，138.24，139.34，139.91，142.30，167.21，167.84Fab-MS m/z 477(MH+)
實施例81(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰甲基)苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(311mg)與咪唑反應后，同時得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰甲基)苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(86mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
熔點164～165℃IR ν max cm-1(neat)3250，1732，1695，1335，11631H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.252(3H，t，J＝7.1Hz)，3.555(3H，s)，4.122(3H，t，J＝7.1Hz)，4.15～4.4(3H，m)，6.877(1H，s)，7.137(2H，d，J＝8.3Hz)，7.314(2H，d，J＝8.3Hz)，7.317(2H，d，J＝8.5Hz)，7.643(2H，d，J＝8.5Hz)，7.660(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3)13.25，39.72，47.44，57.20，59.69，118.60，119.03，127.28，128.08，128.62，129.20，135.69，136.87，137.56，138.24，165.73，170.33Fab-MS m/z 491(MH+)
實施例82(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺(208mg)與咪唑反應后，得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺(111mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
熔點79～82℃IR ν max cm-1(KBr)3280，1734，1691，1330，11621H-NMR δ ppm(CDCl3)2.569(2H，t，J＝7.3Hz)，2.874(2H，t，J＝7.3Hz)，3.654(3H，s)，4.20(1H，m)，4.42(2H，m)，6.7～7.9(12H，m)，9.256(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3)30.28，35.49，48.87，51.62，57.97，118.11，120.24，128.27，128.78，129.55，134.98，135.60，137.33，137.44，138.21，139.38，166.15，173.23Fab-MS m/z 491(MH+)實施例83(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(100mg)與咪唑反應后，得到極性更低的副產物和標題產物(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(19.9mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
IR ν max cm-1(neat)3471，1716，1690，1288，11651H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.414(3H，t，J＝7.1Hz)，4.2～4.4(3H，m)，4.388(2H，q，J＝7.1Hz)，6.955(1H，s)，7.022(1H，s)，7.3～7.9(3H，m)，7.350(2H，d，J＝8.8Hz)，7.706(2H，d，J＝8.8Hz)，7.924(1H，t，J＝2Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.34，58.05，61.63，119.49，120.40，121.15，124.72，126.19，127.63，128.64，129.30，129.61，131.34，137.50，138.48，139.75，166.21，166.40Fab-MS m/z 479(M++2)，477(MH+)實施例84(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(163.3mg)與咪唑反應后，得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(63.5mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
IR ν max cm-1(neat)3471，1716，1690，1288，11651H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.414(3H，t，J＝7.1Hz)，4.2～4.4(3H，m)，4.388(2H，q，J＝7.1Hz)，6.955(1H，s)，7.022(1H，s)，7.3～7.9(3H，m)，7.350(2H，d，J＝8.8Hz)，7.706(2H，d，J＝8.8Hz)，7.924(1H，t，J＝2Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.34，58.05，61.63，119.49，120.40，121.15，124.72，126.19，127.63，128.64，129.30，129.61，131.34，137.50，138.48，139.75，166.21，166.40Fab-MS m/z 479(M++2)，477(MH+)實施例85(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-甲氧羰基丙基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(3-甲氧羰基丙基)丙酰胺(107.6mg)與咪唑反應后，得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-(甲氧羰基丙基)丙酰胺(16.3mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
IR ν max cm-1(neat)3234，3091，2929，1734，1670，1394，1330，1165，10861H-NMR δ ppm(CD3OD)1.616(2H，t，J＝7.1Hz)，2.196(2H，t，J＝7.4Hz)，2.968(2H，t，J＝6.8Hz)，3.661(3H，s)，4.1～4.3(3H，m)，7.4～7.6(4H，m)，7.706(2H，d，J＝8.8Hz)，7.799(1H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CD3OD)25.38，31.84，39.65，45.59，52.08，58.68，122.53，129.68，130.38，130.52，139.47，140.02，140.61，167.45，170.27Fab-MS m/z 429(MH+)
實施例86(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧羰基丁基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(4-甲氧羰基丁基)丙酰胺(152.5mg)與咪唑反應后，得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧羰基丁基)丙酰胺(32.4mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
IR ν max cm-1(neat)3219，3118，2949，1730，1666，1331，1165，10861H-NMR δ ppm(CDCl3)1.3～1.6(4H，m)，2.2～2.3(2H，m)，3.0～3.1(2H，m)，3.661(3H，s)，4.242(2H，t，J＝4.6Hz)，4.3～4.4(1H，m)，6.836(1H，s)，7.106(1H，s)，7.441(2H，dd，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz)，7.7～7.8(2H，m)，8.0～8.1(1H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3)21.88，28.45，33.29，39.34，48.80，51.59，57.60，119.91，121.63，128.30，129.55，135.05，138.68，139.38，168.02，173.85Fab-MS m/z 443(MH+)實施例87(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰基戊基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(5-甲氧羰基戊基)丙酰胺(150.3mg)與咪唑反應后，得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰基戊基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(46.8mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
IR ν max cm-1(neat)3367，3232，2942，1734，1668，1396，1335，1165，10931H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.4(4H，m)，1.567(2H，qw，J＝7.4Hz)，2.271(2H，t，J＝7.3Hz)，3.075(2H，dd，J＝12.9Hz，J＝6.8Hz)，3.660(3H，s)，4.135(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝5.3Hz)，4.250(1H，t，J＝4.9Hz)，4.488(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝4.6Hz)，6.800(2H，d，J＝9.8Hz)，7.2～7.3(1H，m)，7.479(2H，d，J＝8.5Hz)，7.789(2H，d，J＝8.5Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.23，26.10，28.67，33.69，39.78，48.84，51.70，57.56，119.91，119.98，128.38，129.59，137.55，138.87，139.49，167.84，174.00Fab-MS m/z 457(MH+)實施例88(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲氧羰基己基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(6-甲氧羰基己基)丙酰胺(144.6mg)與咪唑反應后，得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲氧羰基己基)丙酰胺(50.6mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
IR ν max cm-1(KBr)3219，2935，1734，1670，1331，1232，1163，10861H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.4(6H，m)，1.5～1.6(2H，m)，2.294(2H，t，J＝7.3Hz)，3.0～3.1(1H，m)，3.672(3H，s)，4.1～4.2(2H，m)，4.4～4.5(1H，m)，7.0～7.1(1H，m)，7.463(2H，d，J＝8.6Hz)，7.750(2H，d，J＝8.3Hz)，8.0～8.1(1H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.60，26.28，28.48，28.78，33.80，36.48，48.65，51.51，57.42，119.72，121.85，128.27，129.59，135.05，138.72，162.56，167.87，174.25Fab-MS m/z 471(MH+)實施例89(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(7-甲氧羰基庚基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(7-甲氧羰基庚基)丙酰胺(152.2mg)與咪唑反應后，得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(7-甲氧羰基庚基)丙酰胺(53.4mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
IR ν max cm-1(neat)3221，2926，1738，1682，1338，1232，1165，10861H-NMR δ ppm(CDCl3)1.1～1.4(8H，m)，1.5～1.7(2H，m)，2.298(2H，t，J＝7.4Hz)，3.062(2H，t，J＝6.0Hz)，3.667(3H，s)，4.1～4.3(2H，m)，4.3～4.5(1H，m)，6.8～6.9(1H，m)，7.0～7.1(1H，m)，7.453(2H，d，J＝8.8Hz)，7.749(2H，d，J＝8.5Hz)，8.006(2H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.71，26.39，28.81，31.42，33.91，36.44，39.78，48.73，51.44，57.53，119.61，123.32，128.30，129.55，138.61，139.45，162.56，167.84，174.25Fab-MS m/z 485(MH+)實施例90(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-N-(4-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(560mg)與咪唑反應后，得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(152.3mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
熔點155～157℃IR ν max cm-1(KBr)1732，1693，1338，1294，1236，1171，1155，10921H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.247(3H，t，J＝7.08Hz)，3.562(2H，s)，4.138(2H，q，J＝7.08Hz)，4.2～4.4(3H，m)，6.85(2H，m)，7.07(2H，m)，7.183(2H，d，J＝8.55Hz)，7.275(2H，d，J＝8.55Hz)，7.351(1H，s)，7.795(2H，dd，J＝8.79Hz，J＝4.88Hz)
13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.00，40.66，48.62，57.71，60.90，116.24，116.57，119.87，120.09，120.20，128.41，129.48，129.62，129.73，130.83，135.75，137.51，166.37，171.61Fab-MS m/z 475(MH+)實施例91(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺的制備用與實施例79相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(500mg)與咪唑反應后，得到極性更低的副產物和標題產物(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(85.0mg)。對于副產物尚未作更多的研究。
熔點201～202℃IR ν max cm-1(KBr)3253，1730，1691，1335，1165，1032，741，6091H-NMR δ ppm(DMSO-d6)1.242(3H，t，J＝7.08Hz)，3.577(2H，s)，4.130(2H，q，J＝7.08Hz)，4.2～4.4(3H，m)，6.894(1H，s)，7.038(1H，s)，7.527(2H，d，J＝8.79Hz)，7.645(2H，d，J＝8.79Hz)，7.824(1H，s)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6)13.65，47.31，57.54，59.74，119.11，119.41，125.86，127.92，128.03，128.94，129.57，131.40，136.28，137.27，139.76，166.24，170.45Fab-MS m/z 537(MH++2)，535(MH+)
實施例92(S)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備向(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(120mg)的乙醇溶液(10ml)中加入2NNaOH(2.6ml)，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液。向殘渣中加入少量蒸餾水，減壓下進行三次濃縮，慢慢除去乙醇。將殘渣溶解在1NHCl(20ml)中，用水(20ml)稀釋后，用醋酸乙酯(10ml)洗滌3次，減壓下濃縮水層。加入少量蒸餾水，減壓下進行三次濃縮，蒸出過剩的HCl。殘渣在干燥器中減壓干燥后，加入乙醇，過濾除去不溶物，合并濾液，在減壓下濃縮干燥，得到(S)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺的鹽酸鹽(84mg)IR ν max cm-1(KBr)1695，1357，11731H-NMR δ ppm(CD3OD)4.4～4.6(3H，m)，6.926(1H，d，J＝8.5Hz)，7.365(2H，d，J＝9.1Hz)，7.399(2H，d，J＝9.1Hz)，7.767(2H，d，J＝8.8Hz)，7.857(1H，J＝8.5Hz)，7.933(2H，d，J＝8.8Hz)，8.909(1H，s)Fab-MS m/z 449(MH+-HCl)實施例93
(RS)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例92相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(61.9mg)加水分解后與HCl反應，得到(RS)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(44.4mg)IR ν max cm-1(KBr)1695，1357，11731H-NMR δ ppm(CD3OD)4.4～4.6(3H，m)，6.926(1H，d，J＝8.5Hz)，7.365(2H，d，J＝9.1Hz)，7.399(2H，d，J＝9.1Hz)，7.767(2H，d，J＝8.8Hz)，7.857(1H，J＝8.5Hz)，7.933(2H，d，J＝8.8Hz)，8.909(1H，s)Fab-MS m/z 449(MH+-HCl)實施例94(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例92相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(50mg)加水分解后與HCl反應，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(37mg)。
Fab-MS m/z 463(MH+-HCl)
實施例95(RS)-N-(4-(2-(羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例92相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺(74mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(4-(2-(羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(74mg)熔點131-134℃IR ν max cm-1(KBr)3700～2200(br)，3257，1689，1330，11631H-NMR δ ppm(DMSO-d6)2.485(2H，t，J＝7.4Hz)，2.787(2H，t，J＝7.4Hz)，4.15(1H，m)，4.30(2H，m)，6.7～7.9(12H，m)，10.075(1H，s)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6)29.49，34.92，47.24，57.76，108.55，117.72，119.41，119.52，127.81，127.92，128.43，128.80，135.65，136.31，137.01，165.14Fab-MS m/z 477(MH+-HCl)實施例96(S)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例92相同的方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(53.1mg)加水分解后，與HCl反應，得到(S)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(18.03mg)IR ν max cm-1(KBr)3427，3145，1701，11671H-NMR δ ppm(CD3OD)4.50(3H，m)，7.3～7.8(5H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.797(2H，d，J＝8.6Hz)，8.031(1H，s)，9.009(1H，s)Fab-MS m/z 451(MH++2-HCl)，449(MH+-HCl)實施例97(RS)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例92相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(35.3mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(25.9mg)IR ν max cm-1(KBr)3427，3145，1701，11671H-NMR δ ppm(CD3OD)4.50(3H，m)，7.3～7.8(5H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.797(2H，d，J＝8.6Hz)，8.031(1H，s)，9.009(1H，s)Fab-MS m/z 451(MH++2-HCl)，449(MH+-HCl)實施例98(RS)-N-(3-羧基丙基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例92相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-甲氧羰基丙基)丙酰胺(15.8mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(3-羧基丙基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(16.2mg)IR ν max cm-1(neat)3223，3084，1728，1680，1335，1165，10881H-NMR δ ppm(CD3OD)1.615(2H，qw，J＝7.1Hz)，2.217(2H，t，J＝7.5Hz)，3.0～3.1(2H，m)，4.3～4.4(2H，m)，4.609(1H，t，J＝4.8Hz)，7.5～7.7(5H，m)，7.7～7.9(2H，m)13C-NMR δ ppm(CD3OD)25.46，31.91，39.76，52.08，57.91，120.47，120.91，124.07，129.82，130.52，130.63，140.31，168.73，172.00Fab-MSm/z416(M+2-HCl)實施例99(RS)-N-(4-羧基丁基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例92相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧羰基丁基)丙酰胺(16.8mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(4-羧基丁基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(17.2mg)
IR ν max cm-1(neat)3412，3149，2968，1670，1331，1165，10951H-NMR δ ppm(D2O)1.2～1.6(4H，m)，2.462(2H，t，J＝7.1Hz)，3.0～3.1(2H，m)，4.3～4.7(3H，m)，7.5～7.6(2H，m)，7.7～7.8(2H，m)，7.8～7.9(2H，m)，8.806(1H，s)，8.886(1H，t，J＝1.5Hz)13C-NMR δ ppm(D2O)24.27，30.32，36.04，41.91，52.99，59.26，122.88，125.16，131.21，132.64，138.25，139.60，142.61，170.81，181.19Fab-MS m/z 429(MH+-HCl)實施例100(RS)-N-(5-羧基戊基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例92相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰基戊基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(23.9mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(5-羧基戊基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(24.8mg)IR ν max cm-1(neat)3223，3142，2943，1718，1672，1342，1165，10931H-NMR δ ppm(D2O)1.0～1.2(4H，m)，1.3～1.5(2H，m)，2.1～2.2(2H，m)，2.7～2.8(2H，m)，3.9～4.0(1H，m)，4.1～4.3(2H，m)，7.2～7.3(2H，m)，7.4～7.5(2H，m)，7.5～7.6(3H，m)，8.6～8.7(1H，m)13C-NMR δ ppm(D2O)1.0～1.2(4H，m)，1.3～1.5(2H，m)，2.1～2.2(2H，m)，2.7～2.8(2H，m)，3.9～4.0(1H，m)，4.1～4.3(2H，m)，7.2～7.3(2H，m)，7.4～7.5(2H，m)，7.5～7.6(3H，m)，8.6～8.7(1H，m)13C-NMR δ ppm(D2O)26.52，28.05，30.32，36.49，41.96，52.84，59.12，122.73，125.01，131.05，132.49，138.11，139.52，142.43，170.56，179.69Fab-MSm/z444(M+2-HCl)
實施例101(RS)-N-(6-羧基己基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例92相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲氧羰基己基)丙酰胺(36.3mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(6-羰基己基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(29.3mg)IR ν max cm-1(neat)2929，2860，1711，1674，1333，1165，10931H-NMR δ ppm(D2O)1.2～1.5(6H，m)，1.684(2H，qw，J＝7.4Hz)，2.502(2H，t，J＝7.3Hz)，3.0～3.1(2H，m)，4.4～4.6(2H，m)，4.707(1H，dd，J＝14.0Hz，J＝4.8Hz)，7.5～7.7(3H，m)，7.725(2H，d，J＝8.8Hz)，7.874(2H，d，J＝8.8Hz)，8.905(1H，s)13C-NMR δ ppm(D2O)26.95，28.38，30.58，30.65，36.59，42.28，53.06，59.29，121.78，122.92，125.19，131.24，132.67，138.28，142.65，170.70，181.92Fab-MS m/z 457(MH+-HCl)實施例102(RS)-N-(7-羧基庚基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例92相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-N-(7-甲氧羰基庚基)丙酰胺(25.6mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(7-羧基庚基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(24.9mg)。
IR ν max cm-1(neat)3402，2943，1664，1659，1331，1165，10931H-NMR δ ppm(D2O)1.2～1.5(8H，m)，1.6～1.8(2H，m)，2.507(2H，t，J＝7.3Hz)，3.0～3.1(2H，m)，3.769(1H，q，J＝7.1Hz)，4.274(1H，q，J＝7.1Hz)，4.4～4.5(1H，m)，7.600(2H，d，J＝9.0Hz)，7.727(2H，d，J＝8.8Hz)，7.876(2H，d，J＝8.5Hz)，8.898(1H，s)13C-NMR δ ppm(D2O)27.04，28.48，30.64，30.70，30.84，36.63，42.30，53.04，59.29，122.88，125.15，131.20，132.67，138.28，139.66，142.63，168.84，170.68Fab-MS m/z 471(MH+-HCl)實施例103(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備向(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(103mg)的乙醇(5ml)溶液中加入2N NaOH(1.085ml)，攪拌5小時。減壓下濃縮反應液。將殘渣溶解在蒸餾水中，用醋酸乙酯洗滌3次，用2N HCl(1.085ml)中和后，用醋酸乙酯萃取。合并醋酸乙酯層，用飽和鹽水洗滌，Na2SO4干燥后，減壓下蒸出溶劑，得到(RS)-N-(4-羧甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(34.3mg)熔點162.5-165℃IR ν max cm-1(KBr)3442，3234，1689，1170，1155，1092，8411H-NMR δ ppm(CD3OD)3.558(2H，s)，4.2～4.6(3H，m)，7.198(2H，d，J＝8.54Hz)，7.292(2H，d，J＝8.54Hz)，7.829(2H，dd，J＝8.79Hz，J＝5.13Hz)13C-NMR δ ppm(CD3OD)41.30，50.80，58.50，116.92，117.25，121.06，130.60，130.71，130.82，132.39，137.09，137.31，167.08Fab-MS m/z 447(MH+)實施例104(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例103相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(36.8mg)加水分解后，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(30.0mg)。
熔點131-140℃IR ν max cm-1(KBr)1687，1545，1331，1165，1070，742，6131H-NMR δ ppm(DMSO-d6)3.492(2H，s)，4.1～4.5(3H，m)，7.166(2H，d，J＝8.30Hz)，7.315(2H，d，J＝8.30Hz)，7.555(2H，d，J＝8.54Hz)，7.593(2H，d，J＝8.54Hz)，10.067(1H，s)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6)24.91，57.43，66.82，119.41，126.08，127.99，129.13，130.34，131.55，136.17，139.65，165.94，172.18Fab-MS m/z 509(MH++2)，507(MH+)實施例105(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備將氫化鈉(礦物油中60%分散物、15.84mg)用己烷洗滌后，在氬氣下懸浮在DMF(1ml)中，并冷卻到0℃。加入3-羥基吡啶(37.67mg)攪拌15分鐘后，加入(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(100mg)的DMF(500μl)溶液，攪拌2小時。向反應液中注入飽和鹽水，用醋酸乙酯萃取。合并醋酸乙酯層后，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸出溶劑，得到標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(94.9mg)。
熔點119～124℃IR ν max cm-1(neat)3261，1700，1668，1338，11611H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.405(3H，t，J＝7.1Hz)，4.15～4.5(3H，m)，4.369(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2～8.2(4H，m)7.406(2H，d，J＝8.3Hz)，7.551(2H，d，J＝8.6Hz)，7.842(2H，d，J＝8.3Hz)，7.986(2H，d，J＝8.6Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.16，56.58，61.01，67.78，119.09，121.66，123.27，127.65，128.48，129.14，129.37，130.58，137.26，137.35，140.00，142.27，154.17，166.29，166.87Fab-MS m/z 504(MH+)
實施例106(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例105相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(101.7mg)與3-羥基吡啶反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(62.5mg)。
熔點136～139℃IR ν max cm-1(KBr)3335，3269，1734，1678，1338，11621H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.261(3H，q，J＝7.1Hz)，3.591(2H，s)，4.148(2H，q，J＝7.7Hz)，4.2～4.4(3H，m)，7.1～7.3(1H，m)，7.233(2H，d，J＝8.5Hz)，7.392(2H，d，J＝8.5Hz)，7.418(2H，d，J＝8.8Hz)，7.836(2H，d，J＝8.8Hz)，8.0～8.3(3H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.21，41.07，56.93，61.37，68.45，120.63，122.21，124.68，128.86，129.67，130.04，130.96，136.47，137.70，138.86，139.79，142.38，154.87，167.13，172.43Fab-MS m/z 518(MH+)實施例107
(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺的制備用與實施例105相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(100mg)與3-羥基吡啶反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(93.0mg)。
熔點125～129℃IR ν max cm-1(neat)3257，1712，1680(sh)，1363，11651H-NMR δ ppm(CDCl3)1.369(3H，t，J＝7.1Hz)，4.10(1H，m)，4.351(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3～4.5(2H，m)，7.402(2H，d，J＝8.5Hz)，7.826(2H，d，J＝8.5Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)14.30，56.60，61.33，67.63，121.05，121.43，124.22，124.48，126.06，128.71，129.17，129.66，131.30，137.12，137.70，140.03，142.68，153.97，166.12，166.49Fab-MS m/z 504(MH+)實施例108(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-甲氧羰基丙基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例105相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(3-甲氧羰基丙基)丙酰胺(102.2mg)與3-羥基吡啶反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-甲氧羰基丙基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(92.8mg)。
IR ν max cm-1(neat)3271，3089，2931，1734，1668，1389，1167，10951H-NMR δ ppm(CDCl3)1.785(2H，t，J＝7.0Hz)，2.319(2H，t，J＝7.2Hz)，3.261(2H，q，J＝6.5Hz)，3.662(3H，s)，4.0～4.3(2H，m)，7.0～7.1(1H，m)，7.1～7.3(2H，m)，7.448(2H，d，J＝8.8Hz)，7.819(2H，d，J＝8.8Hz)，8.1～8.2(2H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.30，31.38，36.40，39.05，51.62，56.10，120.90，122.91，123.87，128.60，129.33，137.95，138.17，142.61，153.97，162.52，173.48Fab-MS m/z 456(MH+)實施例109(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-甲氧羰基丁基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例105相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(4-甲氧羰基丁基)丙酰胺(65.7mg)與3-羥基吡啶反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-甲氧羰基丁基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(64.3mg)。
IR ν max cm-1(neat)3248，3089，2953，1732，1668，1338，1165，10951H-NMR δ ppm(CDCl3)1.4～1.7(4H，m)，2.2～2.4(2H，m)，3.2～3.3(2H，m)，3.664(3H，s)，4.059(2H，t，J＝4.2Hz)，4.3～4.4(1H，m)，7.463(2H，d，J＝8.6Hz)，7.818(2H，d，J＝8.8Hz)，8.0～8.3(3H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3)21.74，28.59，33.29，36.51，39.38，51.66，55.80，121.01，123.21，124.01，128.67，129.55，137.80，138.98，142.86，153.86，162.59，173.74Fab-MS m/z 470(MH+)
實施例110(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰基戊基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例105相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(5-甲氧羰基戊基)丙酰胺(95.4mg)與3-羥基吡啶反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰基戊基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(91.3mg)IR ν max cm-1(neat)3307，3089，1726，1662，1441，1279，1159，10931H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.7(6H，m)，2.2～2.4(2H，m)，3.1～3.3(2H，m)，3.666(3H，s)，4.0～4.4(3H，m)，7.0～7.1(1H，m)，7.1～7.2(2H，m)，7.3～7.5(2H，m)，7.692(1H，d，J＝8.5Hz)，7.814(1H，d，J＝8.6Hz)，8.0～8.1(1H，m)，8.271(1H，d，J＝2.2Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.23，28.74，31.49，33.73，36.48，36.55，51.51，56.50，123.46，124.38，128.63，128.89，129.44，137.77，138.50，140.00，154.38，162.63，176.86Fab-MS m/z 484(MH+)實施例111(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(6-甲氧羰基己基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例105相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(6-甲氧羰基己基)丙酰胺(70.0mg)與3-羥基吡啶反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(6-甲氧羰基己基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(30.3mg)。
IR ν max cm-1(neat)2929，2858，1730，1664，1477，1277，1165，10951H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.7(8H，m)，2.2～2.4(2H，m)，3.1～3.3(2H，m)，3.665(3H，s)，3.9～4.4(3H，m)，7.2～7.3(2H，m)，7.4～7.5(2H，m)，7.7～7.9(1H，m)，8.0～8.1(2H，m)，8.1～8.2(1H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.63，26.25，28.48，28.92，31.49，33.84，36.51，51.44，55.80，124.20，124.67，127.90，128.63，129.29，129.55，137.07，139.60，142.72，162.63，173.85Fab-MS m/z 498(MH+)實施例112(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(7-甲氧羰基庚基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例105相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基-N-(7-甲氧羰基庚基)丙酰胺(69.0mg)與3-羥基吡啶反應后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(7-甲氧羰基庚基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(36.7mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3244，2933，1733，1662，1477，1277，1165，11011H-NMR δ ppm(CDCl3)1.2～1.6(10H，m)，2.292(2H，t，J＝7.4Hz)，3.202(2H，q，J＝6.6Hz)，3.662(3H，s)，4.0～4.1(2H，m)，4.3～4.4(1H，m)，7.453(2H，d，J＝8.8Hz)，7.811(2H，d，J＝8.8Hz)，8.0～8.3(4H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3)24.67，28.63，28.78，29.07，31.45，33.91，36.51，39.82，51.44，55.88，121.08，123.35，128.60，129.48，137.88，139.67，140.26，142.72，162.63，167.80，172.93Fab-MS m/z 512(MH+)實施例113(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例105相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(250mg)與3-羥基吡啶反應后，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(112.6mg)。
熔點149.5～151.5℃IR ν max cm-1(KBr)3496，3265，1734，1687，1662，1338，1167，1157，1092，571，5501H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.223(3H，t，J＝7.08Hz)，3.541(2H，s)，4.103(2H，q，J＝7.08Hz)，4.223(2H，d，J＝5.86Hz)，4.482(1H，t，J＝5.86Hz)，7.0～7.2(6H，m)，7.402(2H，d，J＝8.32Hz)，7.911(2H，dd，J＝9.03Hz，J＝5.13Hz)，8.1～8.2(2H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.50，56.30，59.74，68.18，115.08，115.41，119.33，120.80，123.22，128.80，129.20，129.20，136.42，137.71，141.85，153.84，166.05，170.38Fab-MS m/z 502(MH+)實施例114(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例105相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(307mg)與3-羥基吡啶反應后，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(90.4mg)。
熔點168.5～171℃IR ν max cm-1(KBr)1730，1689，1338，1277，1165，740，611，5651H-NMR δ ppm(CD3OD-DMSO-d6)1.224(3H，t，J＝7.08Hz)，3.579(2H，s)，4.115(2H，q，J＝7.08Hz)，4.244(2H，d，J＝5.86Hz)，4.402(1H，t，J＝5.86Hz)，7.200(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，m)，7.359(2H，d，J＝8.5Hz)，7.608(2H，d，J＝8.79Hz)，7.786(2H，d，J＝8.79Hz)，8.13(2H，m)13C-NMR δ ppm(CD3OD-DMSO-d6)14.75，41.37，57.95，61.73，69.57，121.24，123.15，125.53，128.21，129.93，130.71，130.82，131.81，133.31，137.89，138.85，141.30，143.25，155.97，168.07，172.84Fab-MS m/z 562(MH+)，564(MH++2)
實施例115(RS)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽的制備向(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(48.1mg)的乙醇(5ml)溶液中加入1NNaOH(143μl)，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液。向殘渣中加入少量蒸餾水，減壓下進行三次濃縮，除去乙醇。將殘渣溶解在1NHCl(20ml)中，用水(20ml)稀釋后，用醋酸乙酯(10mo)洗滌3次，減壓下濃縮水層。加入少量蒸餾水，減壓下進行三次濃縮，蒸出過剩的HCl。殘渣在干燥器中減壓干燥后，加入乙醇，過濾除去不溶物，合并濾液，在減壓下濃縮干燥得到(RS)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的鹽酸鹽(21.8mg)熔點150～155℃1H-NMR δ ppm(CD3OD)4.4～4.9(3H，m)，7.41(1H，m)，7.8～8.4(11H，m)Fab-MS m/z 476(MH+-HCl)實施例116(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例115相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(38.1mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽(29.7mg)。
熔點162～165℃1H-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)3.569(2H，s)，3.5～3.7(2H，m)，4.15(1H，m)，7.217(2H，d，J＝8Hz)，7.383(2H，d，J＝8Hz)，7.432(2H，d，J＝8Hz)，7.872(2H，d，J＝8Hz)，7.9～8.7(4H，m)13C-NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)41.04，56.88，70.64，120.77，128.83，129.20，129.93，130.23，139.91，157.73，166.72，174.60Fab-MS m/z 490(MH+-HCl)實施例117(RS)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例115相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(41.7mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽(23.3mg)熔點165～167℃
1H-NMR δ ppm(CD3OD)4.50(1H，m)，4.6～4.9(2H，m)，7.42(1H，m)，7.8～8.4(11H，m)Fab-MS m/z 476(MH+-HCl)實施例118(RS)-N-(3-羧基丙基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例115相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-甲氧羰基丙基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(39.6mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(3-羧基丙基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽(31.4mg)。
IR ν max cm-1(neat)3700～2400(br)，1734，1684，1394，1344，1163，10861H-NMR δ ppm(CD3OD)1.698(2H，t，J＝7.2Hz)，2.292(2H，dd，J＝7.3Hz，J＝2.4Hz)，3.126(2H，t，J＝6.8Hz)，4.101(1H，t，J＝7.1Hz)，4.2～4.4(2H，m)，7.554(2H，d，J＝8.8Hz)，7.876(2H，d，J＝8.5Hz)，8.1～8.6(4H，m)13C-NMR δ ppm(CD3OD)25.57，31.91，39.80，57.18，71.00，129.46，129.97，130.49，130.93，133.71，135.77，140.13，140.72，159.20，165.73，169.87Fab-MS m/z 442(MH+-HCl)實施例119(RS)-N-(4-羧基丁基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例115相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-甲氧羰基丁基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(41.4mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(4-羧基丁基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽(29.6mg)。
IR ν max cm-1(neat)3394，3080，2953，1713，1666，1396，1335，1165，10931H-NMR δ ppm(D2O)1.3～1.6(4H，m)，2.370(2H，t，J＝7.1Hz)，3.0～3.1(2H，m)，4.3～4.5(3H，m)，7.576(2H，d，J＝8.8Hz)，7.6～7.7(1H，m)，7.843(2H，d，J＝8.5Hz)，8.050(1H，d，J＝7.3Hz)，8.2～8.4(2H，m)13C-NMR δ ppm(D2O)24.25，30.44，36.08，41.90，58.34，71.50，130.85，131.00，131.37，132.55，132.70，135.00，136.18，139.90，142.43，163.11，172.12Fab-MS m/z 456(MH+-HCl)實施例120(RS)-N-(5-羧基戊基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例115相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(5-甲氧羰基戊基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(46.6mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(5-羧基戊基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽(30.7mg)。
IR ν max cm-1(neat)3369，3234，2933，1709，1664，1558，1396，1315，1164，10931H-NMR δ ppm(CD3OD)1.2～1.7(6H，m)，2.302(2H，t，J＝7.3Hz)，3.064(2H，t，J＝6.8Hz)，3.622(1H，t，J＝7.1Hz)，4.2～4.5(2H，m)，7.569(1H，t，J＝8.3Hz)，7.8～8.1(4H，m)，8.3～8.4(2H，m)13C-NMR δ ppm(CD3OD)25.53，27.26，29.79，34.63，40.79，57.18，71.09，129.46，130.01，130.47，130.61，133.61，134.18，135.74，140.08，158.72，164.88，175.76Fab-MS m/z 470(MH+-HCl)實施例121(RS)-N-(6-羧基己基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例115相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(6-甲氧羰基己基))-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(12.3mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(6-羧基己基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽(12.5mg)。
IR ν max cm-1(neat)3369，3080，2931，1722，1664，1552，1392，1282，1165，10881H-NMR δ ppm(D2O)1.2～1.8(8H，m)，2.3～2.5(2H，m)，3.0～3.4(2H，m)，3.645(1H，t，J＝4.4Hz)，3.7～3.8(1H，m)，4.1～4.4(1H，m)，7.878(2H，d，J＝8.8Hz)，8.047(2H，d，J＝8.8Hz)，8.2～8.5(3H，m)Fab-MSm/z485(M+2-HCl)實施例122(RS)-N-(7-羧基庚基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽的制備用與實施例115相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(7-甲氧羰基庚基))-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(16.5mg)加水分解后，與HCl反應，得到(RS)-N-(7-羧基庚基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺鹽酸鹽(17.0mg)。
熔點73～74℃IR ν max cm-1(KBr)3427，3078，2929，1720，1664，1554，1396，1305，1165，10931H-NMR δ ppm(D2O)1.2～1.7(10H，m)，2.360(2H，t，J＝7.4Hz)，3.060(2H，t，J＝6.6Hz)，4.3～4.4(2H，m)，4.444(1H，d，J＝7.3Hz)，7.585(2H，d，J＝8.5Hz)，7.846(2H，d，J＝8.5Hz)，8.0～8.1(2H，m)，8.3～8.4(2H，m)Fab-MS m/z 498(MH+-HCl)實施例123(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例103相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(160.0mg)加水分解后，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(138.9mg)熔點152～153℃
IR ν max cm-1(KBr)3269，1691(br)，1332，11551H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.489(2H，s)，4.217(2H，d，J＝5.86Hz)，4.408(1H，t，J＝5.86Hz)，7.0～7.2(6H，m)，7.388(2H，d，J＝8.55Hz)，7.8～8.0(2H，m)，7.913(2H，dd，J＝8.79Hz，J＝5.13Hz)Fab-MS m/z 474(MH+)實施例124(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例103相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(65.0mg)加水分解后，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺(43.0mg)。
熔點205～207℃IR ν max cm-1(KBr)1687(br)，1333，1277，1238，1092，741，6091H-NMR δ ppm(CD3OD-DMSO-d6)3.563(2H，s)，4.269(2H，d，J＝5.9Hz)，4.452(1H，t，J＝5.9Hz)，7.238(2H，d，J＝8.54Hz)，7.31(2H，m)，7.405(2H，d，J＝8.54Hz)，7.676(2H，d，J＝7.9Hz)，7.826(2H，d，J＝7.9Hz)，8.188(2H，m)13H-NMR δ ppm(CD3OD-DMSO-d6)56.92，68.69，120.10，121.90，124.32，128.03，128.91，129.71，131.07，132.13，132.21，136.83，138.15，140.57，142.51，166.79，166.79，172.91Fab-MS m/z 534(MH+)，536(MH++2)
實施例125(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺的制備將氫化鈉(礦物油中60%分散物、73.6mg)用己烷洗滌后，在氬氣下懸浮在DMF(0.5ml)中，并冷卻到0℃。加入苯酚(138.5ml)的DMF(1ml)溶液，攪拌15分鐘后，加入(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(382mg)的DMF(1.5ml)溶液，攪拌1.5小時。向反應液中注入飽和鹽水，用醋酸乙酯萃取。合并醋酸乙酯層后，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸出溶劑，將殘渣用己烷-醋酸乙酯重結晶后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺(309mg)。
熔點145～146.5℃IR ν max cm-1(KBr)3365，1732，1670，1331，1244，1167，831，7561H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.236(3H，t，J＝7.08Hz)，3.543(2H，s)，4.1～4.2(2H，m)，4.1～4.2(2H，m)，4.2(1H，m)，6.761(2H，d，J＝7.5Hz)，6.920(1H，t，J＝7.5Hz)，7.218(2H，t，J＝7.5Hz)，7.177(2H，d，J＝8.5Hz)，7.364(2H，d，J＝8.55Hz)，7.393(2H，d，J＝8.5Hz)，7.837(2H，d，J＝8.55Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.38，56.46，59.87，67.47，77.48，113.93，119.32，120.64，127.87，128.30，128.67，128.74，128.96，129.37，136.01，137.95，138.50，157.24，166.19，170.59Fab-MS m/z 517(MH+)
實施例126(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(360mg)與4-氯苯酚(178.3mg)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)丙酰胺(248mg)。
熔點136～137.5℃IR ν max cm-1(KBr)3429，1734，1649，1340，1244，1169，827，7581H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.235(3H，t，J＝7.08Hz)，3.541(2H，s)，4.144(2H，q，J＝7.08Hz)，4.15(2H，m)，4.361(1H，t，J＝5.62Hz)，6.726(1H，d，J＝9.040Hz)，7.14～7.2(4H，m)，7.366(2H，d，J＝8.8Hz)，7.384(2H，d，J＝8.55Hz)，7.612(1H，d，J＝9.3Hz)，7.828(1H，d，J＝8.8Hz)，7.943(1H，d，J＝9.3Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.50，26.70，56.37，68.14，82.11，115.74，119.33，127.92，128.32，128.58，128.76，129.02，129.38，129.79，137.63，156.23，166.09，170.38Fab-MS m/z 551(MH+)實施例127(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基-3-甲磺酰氧基丙酰胺(401mg)與3-氯苯酚(198.7mg)反應，從己烷-醋酸乙酯中重結晶后得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(363.2mg)。
熔點173～174℃IR ν max cm-1(KBr)3356，1728，1670，1331，1230，1165，7561H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.246(3H，t，J＝7.2Hz)，3.560(2H，s)，4.126(2H，q，J＝7.2Hz)，4.16～4.24(2H，m)，4.359(1H，t，J＝5.4Hz)，6.649(1H，dd，J＝8.3Hz，J＝2.3Hz)，6.739(1H，t，J＝2.3Hz)，6.912(1H，bd，J＝8.1Hz)，7.160(1H，dd，J＝8.3Hz，J＝8.1Hz)，7.194(2H，d，J＝8.5Hz)，7.373(2H，d，J＝8.8Hz)，7.403(2H，d，J＝8.5Hz)，7.836(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.60，40.22，56.54，60.13，67.98，112.50，114.81，119.54，121.01，128.05，128.60，129.04，129.77，134.17，136.08，138.35，138.61，158.23，166.08，170.77Fab-MS m/z 551(MH+)實施例128(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(2-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(403mg)與2-氯苯酚(390.2mg)反應，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(2-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(390.2mg)。
熔點141～142.5℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3334，3244，1734，1657，1340，1250，1169，8291H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.242(3H，t，J＝7.2Hz)，3.562(2H，s)，4.09～4.18(1H，m)，4.133(2H，q，J＝7.2Hz)，4.239(1H，m)，4.441(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝4.5Hz)，6.86～6.98(2H，m)，7.15～7.45(8H，m)，7.848(2H，d，J＝8.8Hz)，8.886(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.65，40.28，56.47，60.18，69.00，113.66，119.73，121.89，122.41，127.42，128.11，128.72，129.06，129.78，136.12，138.31，138.51，152.97，166.13，170.85Fab-MS m/z 551(MH+)實施例129(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯氧基丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺(178.9mg)加水分解后，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯氧基丙酰胺(106.5mg)。
熔點190.5～192.5℃(從醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3358，1695，1670，1331，1242，1165，829，7561H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.515(2H，s)，4.2(1H，m)，4.3(2H，m)，6.754(2H，d，J＝7.5Hz)，6.919(1H，t，J＝7.5Hz)，7.212(2H，t，J＝7.5Hz)，7.918(2H，d，J＝8.5Hz)，7.364(2H，d，J＝8.79Hz)，7.378(2H，d，J＝8.5Hz)，7.833(2H，d，J＝8.79Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)40.17，56.67，67.84，114.23，119.50，120.86，128.00，128.83，129.04，130.25，135.98，138.22，138.77，157.49，166.21，172.52Fab-MS m/z 489(MH+)實施例130(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(4-氯苯氧基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)丙酰胺(180mg)加水分解，從己烷-醋酸乙酯中重結晶后，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(4-氯苯氧基)丙酰胺(49.7mg)。
熔點205～207℃IR ν max cm-1(KBr)3400，1670，1606，1329，1242，1165，825，7561H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)4.1～4.2(2H，m)，4.33(1H，m)，6.692(2H，d，J＝9.0Hz)，7.171(2H，d，J＝9.0Hz)，7.202(2H，d，J＝8.6Hz)，7.367(2H，d，J＝8.6Hz)，7.380(2H，d，J＝8.5Hz)，7.826(2H，d，J＝8.5Hz)
13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)40.18，56.50，68.02，115.40，115.51，119.47，128.01，128.56，128.71，129.15，130.21，135.86，138.39，138.54，156.06，166.08，172.86Fab-MS m/z 523(MH+)實施例131(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-氯苯氧基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(200mg)加水分解，從醋酸乙酯中重結晶后，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-氯苯氧基)丙酰胺(38.11mg)。
熔點219.5～221℃IR ν max cm-1(KBr)3400(br)，3323，1716，1655，1344，1230，1167，7561H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.494(2H，s)，4.083(1H，dd，J＝9.9Hz，J＝7.2Hz)，4.152(1H，dd，J＝9.9Hz，J＝5.5Hz)，4.31～4.44(1H，m)，6.738(1H，dd，J＝8.3Hz，J＝1.7Hz)，6.786(1H，t，J＝2.2Hz)，6.949(1H，dd，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz)，7.169(2H，d，J＝8.5Hz)，7.233(1H，t，J＝8.1Hz)，7.381(2H，d，J＝8.5Hz)，7.494(2H，d，J＝8.5Hz)，7.837(2H，d，J＝8.5Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)39.98，56.22，68.07，113.14，114.68，119.30，120.73，128.06，128.50，128.69，129.02，130.15，133.56，136.39，137.19，139.72，158.46，166.05，172.03，F(xiàn)ab-MS m/z 523(MH+)
實施例132(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(2-氯苯氧基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(2-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(200mg)加水分解，從己烷-醋酸乙酯中重結晶后，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(2-氯苯氧基)丙酰胺(62.5mg)。
熔點190～191℃IR ν max cm-1(KBr)3435，3329，3259，1705，1660，1336，1248，1167，7561H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.484(2H，s)，4.189(2H，d，J＝6.3Hz)，4.429(1H，t，J＝6.3Hz)，6.932(1H，td，J＝7.9Hz，J＝1.3Hz)，7.040(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.3Hz)，7.158(2H，d，J＝8.5Hz)，7.228(1H，td，J＝7.9Hz，J＝1.6Hz)，7.321(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.6Hz)，7.357(2H，d，J＝8.5Hz)，7.454(2H，d，J＝8.4Hz)，7.846(2H，d，J＝8.4Hz)，9.895(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)40.01，56.19，68.73，114.13，119.41，121.79，127.70，128.10，128.54，128.98，129.60，130.12，136.42，137.23，139.58，153.15，166.20，172.07Fab-MS m/z 523(MH+)
實施例133(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-苯氧基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(500mg)與苯酚(187mg)反應，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-苯氧基)丙酰胺(400.58mg)。
熔點122.2～123.5℃(從乙酸乙酯中重結晶)IR ν max cm-1(KBr)3367，1732，1670，1331，1244，1167，5651H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.239(3H，t，J＝7.08Hz)，3.551(2H，s)，4.126(2H，q，J＝7.08Hz)，4.2～4.4(3H，m)，6.758(2H，d，J＝7.81Hz)，6.928(1H，t，J＝7.4Hz)，7.076(2H，t，J＝8.5Hz)，7.14～7.28(4H，m)，7.409(1H，d，J＝8.5Hz)，7.917(2H，dd，J＝8.5Hz，J＝5.0Hz)，9.267(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.67，40.29，56.72，60.24，67.76，114.19，115.43，115.76，119.61，120.97，129.00，129.11，129.48，129.77，136.01，136.15，157.46，162.59，166.33，166.44，170.95Fab-MS m/z 501(MH+)實施例134(RS)-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(300mg)與4-氯苯酚(153mg)反應，得到(RS)-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)丙酰胺(236.25mg)。
熔點132～134.5℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3350，3223，1732，1666，1333，1295，1241，11551H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.246(3H，t，J＝7.08Hz)，4.133(2H，q，J＝7.08Hz)，4.2～4.35(3H，m)，6.698(2H，d，J＝9.1Hz)，7.096(2H，t，J＝8.8Hz)，7.180(2H，d，J＝9.1Hz)，7.202(2H，d，J＝8.1Hz)，7.406(2H，d，J＝8.1Hz)，7.914(2H，dd，J＝8.8Hz，J＝5.13Hz)，9.156(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.52，40.40，56.46，60.09，68.09，115.29，115.58，119.50，125.63，128.67，128.96，129.18，129.33，129.62，136.08，156.10，162.41，166.19，170.77Fab-MS m/z 535(MH+)實施例135(RS)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(310mg)與3-氯苯酚(125μl)反應，得到(RS)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)丙酰胺(257.24mg)。
熔點164～165.3℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3321，1738，1652，1340，1176，10901H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.233(3H，t，J＝7.1Hz)，3.542(2H，s)，4.118(2H，q，J＝7.1Hz)，4.18(2H，m)，4.369(1H，t，J＝5.5Hz)，6.699(1H，dd，J＝8.3Hz，J＝2.2Hz)，6.778(1H，t，J＝2.2Hz)，6.903(1H，d，J＝8.3Hz)，7.101(2H，t，J＝8.5Hz)，7.164(1H，t，J＝8.3Hz)，7.169(2H，d，J＝8.8Hz)，7.406(2H，d，J＝8.8Hz)，7.914(2H，dd，J＝8.5Hz，J＝5.1Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.19，39.71，56.01，59.69，67.58，112.25，114.38，114.90，115.24，119.13，120.48，128.58，128.81，128.95，129.21，129.44，133.59，135.86，135.98，157.89，161.98，165.87，170.42Fab-MS m/z 535(MH+)實施例136(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-苯氧基丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)-3-苯氧基丙酰胺(180.9mg)加水分解后，得到苯氧基丙酰胺(115.69mg)。
熔點173.4～175℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)
IR ν max cm-1(KBr)3340，1700，1670，1331，1294，1240，1155，10921H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.495(2H，s)，4.168(2H，m)，4.368(2H，t，J＝5.74Hz)，6.775(2H，d，J＝7.8Hz)，6.910(1H，t，J＝7.3Hz)，7.111(2H，t，J＝8.8Hz)，7.187(4H，m)，7.393(2H，d，J＝8.5Hz)，7.917(2H，dd，J＝9.03Hz，J＝9.03Hz，J＝5.13Hz)，9.555(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)40.12，56.52，67.88，114.27，115.15，115.48，119.41，120.76，128.94，129.27，130.12，136.24，136.68，157.58，162.24，166.38，172.29Fab-MS m/z 473(MH+)實施例137(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)-2-(4-氟苯磺酰胺基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)丙酰胺(160mg)加水解后，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)-2-(4-氟苯磺酰胺基)丙酰胺(47.25mg)。
熔點183.5～186℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3338，1697，1315，1241，1171，11551H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.527(2H，s)，4.1～4.4(3H，m)，6.720(2H，d，J＝9.3Hz)，7.097(2H，t，J＝9.1Hz)，7.1～7.3(4H，m)，7.419(2H，d，J＝8.6Hz)，7.913(2H，dd，J＝9.1Hz，J＝5.1Hz)，9.362(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)39.71，56.43，68.09，115.58，119.47，119.58，119.87，127.09，128.67，129.18，129.29，129.36，135.90，156.10，166.15，172.35Fab-MS m/z 507(MH+)實施例138(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(3-氯苯氧基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-94-氟苯磺酰氨基)丙酰胺(184.9mg)加水分解后，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(3-氯苯氧基)-2-(4-氟苯磺酰氨基)丙酰胺(104.94mg)。
熔點195～197℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3300(br)，1710，1684，1333，1240，1155，8391H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.536(2H，s)，4.1～4.4(3H，m)，6.660(1H，ddd，J＝8.3Hz，J＝2.5Hz，J＝1.0Hz)，6.755(1H，t，J＝2.5Hz)，6.913(1H，ddd，J＝81Hz，J＝1.8Hz，J＝0.7Hz)，7.0～7.3(3H，m)，7.210(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.913(2H，dd，J＝8.8Hz，J＝5.1Hz)，9.228(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)40.40，56.65，68.13，112.68，115.07，115.62，115.95，119.80，121.26，127.39，129.37，129.59，129.95，130.58，134.39，136.04，136.15，158.37，162.78，166.33，173.12Fab-MS m/z 507(MH+)
實施例139(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(500mg)與苯酚(167mg)反應，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺(425.22mg)。
熔點150.5～153℃(從醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3369，3161，1734，1670，1331，1244，1167，5571H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.244(3H，t，J＝7.1Hz)，3.555(2H，s)，4.125(2H，q，J＝7.1Hz)，4.20(2H，m)，4.345(1H，t，J＝5.2Hz)，6.744(2H，d，J＝8.0Hz)，6.930(1H，t，J＝7.3Hz)，7.1～7.3(4H，m)，7.390(2H，d，J＝8.0Hz)，7.524(2H，d，J＝8.6Hz)，7.762(2H，d，J＝8.6Hz)，9.332(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.63，40.22，56.65，60.17，67.65，114.11，119.43，119.54，120.86，126.87，128.16，128.93，129.04，129.62，131.57，139.01，157.38，166.30，170.84Fab-MS m/z 563(MH++2)，561(MH+)實施例140(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(420mg)與4-氯苯酚(191.6μl)反應，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(242.12mg)。
熔點154.5～156℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3342，3250，1732，1672，1333，1242，1165，823，7421H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.243(3H，t，J＝7.1Hz)，3.553(2H，s)，4.118(2H，q，J＝7.1Hz)，4.14(2H，m)，4.368(1H，t，J＝5.7Hz)，6.713(2H，d，J＝9.0Hz)，7.179(2H，d，8.6Hz)，7.181(2H，d，J＝9.0Hz)，7.388(2H，d，J＝8.6Hz)，7.526(2H，d，J＝8.6Hz)，7.759(2H，d，J＝8.6Hz)，9.578(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.19，39.63，55.91，59.62，67.50，115.10，118.95，124.89，126.10，127.64，128.23，128.52，129.00，130.98，135.79，138.90，155.62，165.67，170.29Fab-MS m/z 595(MH+)實施例141(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(315mg)與3-氯苯酚(113.2μl)反應，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(214.48mg)。
熔點159.5～161℃(從氯仿-己烷中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3323，1740，1653，1342，1232，1167，7461H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.244(3H，t，J＝7.1Hz)，3.557(2H，s)，4.128(2H，q，J＝7.1Hz)，4.15～4.25(2H，m)，4.348(1H，t，J＝5.2Hz)，6.647(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝2.4Hz)，6.748(1H，t，J＝2.2Hz)，6.915(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝1.0Hz)，7.156(1H，t，J＝8.1Hz)，7.199(2H，d，J＝8.5Hz)，7.396(2H，d，J＝8.5Hz)，7.539(2H，d，J＝8.8Hz)，7.759(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.60，40.18，56.46，60.17，67.80，112.39，114.66，119.50，120.93，126.87，128.08，129.04，129.62，129.77，131.57，134.10，136.10，138.98，158.08，166.04，170.88Fab-MS m/z 595(MH+)實施例142(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺(200mg)加水分解，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺(147.9mg)。
熔點201～204℃(從醋酸乙酯中重結晶的)
IR ν max cm-1(KBr)3475，3352，3259，1695，1670，1329，1242，1165，7521H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.526(2H，s)，4.175(2H，m)，4.361(1H，m)，6.745(2H，d，J＝8.6Hz)，6.928(1H，t，J＝7.5Hz)，7.1～7.3(4H，m)，7.387(2H，d，J＝8.6Hz)，7.528(2H，d，J＝8.5Hz)，7.767(2H，d，J＝8.5Hz)，9.496(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)39.96，56.35，67.36，113.78，114.92，119.17，120.53，126.43，127.86，128.63，128.85，129.84，131.24，135.79，138.94，157.13，166.00，172.57Fab-MS m/z 535(MH++2)，533(MH+)實施例143(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(164mg)加水分解，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)丙酰胺(86.85mg)。
熔點217.5～219.5℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3300(br)，1666，1325，1244，1165，8221H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.153(2H，s)，4.165(2H，m)，4.357(1H，t，J＝5.5Hz)，6.716(2H，d，J＝9.0Hz)，7.175(2H，d，J＝9.0Hz)，7.193(2H，d，J＝8.5Hz)，7.373(2H，d，J＝8.5Hz)，7.534(2H，d，J＝8.7Hz)，7.755(2H，d，J＝8.7Hz)，9.395(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)39.93，56.28，67.94，115.47，119.25，125.26，126.32，127.83，128.41，128.74，129.99，131.20，135.75，139.23，155.95，165.82，172.16Fab-MS m/z 569(MH++2)，567(MH+)實施例144(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(3-氯苯氧基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(154mg)加水分解，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(3-氯苯氧基)丙酰胺(81.02mg)。
熔點225～227.5℃(從醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3300(br)，1664，1327，1232，1165，7421H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.508(2H，s)，4.182(2H，m)，4.372(1H，t，J＝5.6Hz)，6.677(1H，dd，J＝8.3Hz，J＝2.5Hz)，6.764(1H，t，J＝2.5Hz)，6.908(1H，ddd，J＝7.8Hz，J＝2.0Hz，J＝0.7Hz)，7.166(1H，t，J＝8.3Hz)，7.190(2H，d，J＝8.5Hz)，7.380(2H，d，J＝8.5Hz)，7.545(2H，d，J＝8.8Hz)，7.762(2H，d，J＝8.8Hz)，9.483(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)39.82，56.13，67.72，112.35，114.48，119.14，120.53，126.18，127.72，128.63，129.40，129.88，131.09，133.66，135.71，139.23，157.97，165.67，172.02Fab-MS m/z 569(MH++2)，567(MH+)
實施例145(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-磺苯磺酰氨基)-3-苯氧基丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(400mg)與苯酚123mg反應，得到(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-磺苯磺酰氨基)-3-苯氧基丙酰胺(252.62mg)。
熔點177.5～180.5℃(從醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3358，3271，1732，1670，1331，1242，1165，756，7351H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.235(3H，t，J＝7.1Hz)，3.546(2H，s)，4.116(2H，q，J＝7.1Hz)，4.16(2H，m)，4.363(1H，t，J＝5.7Hz)，6.752(2H，d，J＝8.3Hz)，6.85～7.30(5H，m)，7.379(2H，d，J＝8.3Hz)，7.603(2H，d，J＝8.6Hz)，7.742(2H，d，J＝8.6Hz)，9.473(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.50，44.27，56.59，59.85，67.74，98.98，114.20，115.26，119.44，119.77，120.73，121.57，127.66，127.88，128.83，128.94，129.42，136.24，137.34，140.13，157.47，166.20，170.45Fab-MS m/z 609(MH+)實施例146(RS)-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(380mg)與4-氯苯酚(160μl)反應，得到(RS)-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(297.11mg)。熔點161.5～163℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3346，1732，1670，1333，1244，1165，822，7331H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.240(3H，t，J＝7.1Hz)，3.551(2H，s)，4.125(2H，q，J＝7.1Hz)，4.15(2H，m)，4.347(1H，t，J＝5.5Hz)，6.702(2H，d，J＝9.0Hz)，7.177(2H，d，J＝9.0Hz)，7.186(2H，d，J＝8.5Hz)，7.376(2H，d，J＝8.5Hz)，7.594(2H，d，J＝8.8Hz)，7.744(2H，d，J＝8.8Hz)，9.325(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)14.00，40.59，56.90，60.53，68.38，99.74，115.91，119.91，125.92，128.34，129.11，129.44，129.99，136.45，137.88，140.15，156.47，166.52，171.17Fab-MS m/z 643(MH+)實施例147(RS)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(380mg)與3-氯苯酚(160mg)反應，得到(RS)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(267.88mg)。
熔點168.5～170℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3323，1736，1653，1342，1232，1167，7371H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.245(3H，t，J＝7.1Hz)，3.560(2H，s)，4.128(2H，q，J＝7.1Hz)，4.15～4.25(2H，m)，4.348(1H，t，J＝5.4Hz)，6.641(1H，ddd，J＝8.1Hz，J＝2.4Hz，J＝1.0Hz)，6.748(1H，t，J＝2.1Hz)，6.918(1H，ddd，J＝8.1Hz，J＝2.0Hz，J＝0.9Hz)，7.162(1H，t，J＝8.1Hz)，7.200(2H，d，J＝8.8Hz)，7.388(2H，d，J＝8.8Hz)，7.601(2H，d，J＝8.8Hz)，8.755(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.63，40.22，56.46，60.17，67.80，99.41，112.43，114.66，119.50，120.97，127.94，129.07，129.62，129.77，136.01，137.51，139.60，158.08，166.04，170.88，F(xiàn)ab-MS m/z 643(MH+)實施例148(RS)-3-(2-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺的制備用與實施例125相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(430mg)與2-氯苯酚(163mg)反應，得到(RS)-3-(2-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(285.85mg)。
熔點140.5～142℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3498，3348，3259，1734，1670，1338，1250，1167，8181H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.237(3H，t，J＝7.1Hz)，3.544(2H，s)，4.123(2H，q，J＝7.1Hz)，4.15～4.34(2H，m)，4.387(1H，t，J＝5.4Hz)，6.86～6.95(2H，m)，7.162(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝1.7Hz)，7.180(2H，d，J＝8.6Hz)，7.298(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝1.7Hz)，7.375(2H，d，J＝8.6Hz)，7.607(2H，d，J＝8.5Hz)，7.730(2H，d，J＝8.5Hz)，9.299(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.49，40.11，56.43，59.91，69.01，99.15，113.82，119.61，121.74，122.40，127.24，127.86，128.85，129.55，129.62，136.12，137.47，139.71，152.98，165.97，170.51Fab-MS m/z 643(MH+)實施例149(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-苯氧基丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-苯氧基丙酰胺(153mg)加水分解后，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)-3-苯氧基丙酰胺(73.99mg)。
熔點223.5～225℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)
IR ν max cm-1(KBr)3300(br)，1695，1670，1331，1242，1165，756，7331H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.515(2H，s)，4.153(2H，d，J＝5.9Hz)，4.364(1H，t，J＝5.9Hz)，6.743(2H，d，J＝8.2Hz)，6.924(1H，t，J＝8.2Hz)，7.191(2H，d，J＝8.6Hz)，7.226(2H，d，J＝8.2Hz)，7.375(2H，d，J＝8.6Hz)，7.607(2H，d，J＝8.3Hz)，7.742(2H，d，J＝8.3Hz)，9.589(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)39.71，56.02，67.10，98.75，113.56，118.88，120.24，127.42，128.38，128.56，129.51，135.60，136.85，139.45，156.87，165.75，172.09Fab-MS m/z 581(MH+)實施例150(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(170mg)加水分解后，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(47.57mg)。
熔點196～198℃(從己烷-醋酸乙酯中重結晶的)IR ν max cm-1(KBr)3400(br)，3354，3251，1701，1670，1327，1242，1163，820，7331H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.523(2H，s)，4.149(2H，m)，4.353(1H，t，J＝5.5Hz)，6.701(2H，d，J＝9.0Hz)，7.182(2H，d，J＝9.0Hz)，7.202(2H，d，J＝8.6Hz)，7.373(2H，d，J＝8.6Hz)，7.598(2H，d，J＝8.8Hz)，7.744(2H，d，J＝8.8Hz)，9.471(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)39.93，56.17，67.72，98.97，115.29，119.14，125.15，127.61，128.38，128.78，129.84，135.71，137.14，139.64，155.81，165.78，172.35Fab-MS m/z 615(MH+)
實施例151(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(3-氯苯氧基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-3-(3-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(183mg)加水分解，從己烷-醋酸乙酯中重結晶后得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(3-氯苯氧基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(109.37mg)。
熔點225～226℃IR ν max cm-1(KBr)3321，3300(br)，1713，1655，1340，1230，1165，7351H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.521(2H，s)，4.1～4.2(2H，m)，4.362(1H，t，J＝5.5Hz)，6.658(1H，dd，J＝8.0Hz，J＝2.44Hz)，6.751(1H，t，J＝2.2Hz)，6.911(1H，d，J＝8.0Hz)，7.173(1H，t，J＝8.2Hz)，7.202(2H，t，J＝8.4Hz)，7.378(2H，d，J＝8.4Hz)，7.603(2H，d，J＝8.5Hz)，7.755(2H，d，J＝8.5Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)39.93，56.13，67.61，98.97，112.28，114.41，119.17，119.65，120.60，127.61，128.78，128.96，129.51，129.84，133.69，135.71，137.14，139.64，157.93，165.75，172.35Fab-MS m/z 615(MH+)
實施例152(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(2-氯苯氧基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-3-(2-氯苯氧基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(165mg)加水分解，從己烷-醋酸乙酯重結晶得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-(2-氯苯氧基)-2-(4-碘苯磺酰氨基)丙酰胺(55.95mg)。
熔點198.5～200.5℃IR ν max cm-1(KBr)3344，3280，3200(br)，1697(br)，1338，1246，11651H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)3.520(2H，s)，4.15～4.45(3H，m)，6.87～6.95(2H，m)，7.163(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝1.7Hz)，7.203(2H，d，J＝8.6Hz)，7.301(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝1.7Hz)，7.367(2H，d，J＝8.6Hz)，7.606(2H，d，J＝8.6Hz)，7.735(2H，d，J＝8.6Hz)，9.238(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)39.97，56.09，68.65，98.80，113.57，119.22，119.59，121.40，126.53，126.96，127.54，128.60，128.83，129.27，129.76，135.75，137.10，139.58，152.71，165.69，171.97Fab-MS m/z 615(MH+)實施例153(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備將60%NaH(2.4g)懸浮在THF(100ml)中，在0℃下滴加丙二酸二甲酯(6.9ml)，在室溫下攪拌30分鐘后，滴加溶解在THF(20ml)中的芐氯甲基醚(8.3ml)，室溫下進一步攪拌1小時。而后，將反應系統(tǒng)冷卻卻0℃，滴加懸浮在THF(20ml)中的60%NaH(3.36g)，攪拌30分鐘后，滴加THF(20ml)和芐氯甲基醚(11.7ml)，室溫下攪拌1.5小時。用甲醇分解過剩的NaH，用醋酸乙酯稀釋、水洗、Na2SO4干燥后濃縮，將得到的殘渣從異丙醇中重結晶后，得到(RS)-2，2-雙-(芐氧甲基)-1，3-丙二酸二甲酯(11.8g)。
將(RS)-2，2-雙-(芐氧甲基)-1，3-丙二酸二甲酯(1.05g)溶解在乙醇和10%KOH中，在室溫下攪拌6小時后，在50℃下攪拌17小時。向反應液中加2N HCl，使pH＝1，用醋酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層，Na2SO4干燥后濃縮，向得到的殘渣中加入甲苯(30ml)，加熱回流17小時。減壓濃縮反應混合物，得到無色漿液狀的(RS)-3-芐氧基-2-芐氧甲基丙酸粗產物(850mg)。將此漿液(850mg)溶解在二氯甲烷中，加入4-氨基苯甲酸乙酯(650mg)、三乙胺(0.92ml)。在氬氣下將此混合液加到在二氯甲烷(15ml)中懸浮了碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(1.7g)，加熱回流15小時。反應液用2N HCl飽和液、NaHCO3飽和液、NaCl溶液洗滌，Na2SO4干燥后，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(Wakogel C-200，醋酸乙酯/甲苯＝1/15)提純，得到(RS)-3-芐氧基-2-芐氧甲基-N-(4-乙氧羰基苯基)丙酰胺(930mg)。將得到的(RS)-3-芐氧基-2-芐氧甲基-N-(4-乙氧羰基苯基)丙酰胺(930mg)懸浮在甲醇(20ml)中，加入10%pd-C(200mg)，在氫氣氛下攪拌20小時。用硅藻土過濾反應液，濃縮濾液，將得到的殘渣從甲苯中重結晶，得到(RS)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基-2-羥氧甲基丙酰胺(354mg)。
將(RS)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基-2-羥氧甲基丙酰胺(261mg)和PPTS(74mg)溶解在THF(10ml)中，在氬氣下，加入二氫吡喃(134μl)，室溫下攪拌24小時。用酯酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，用Na2SO4干燥后濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(Wakogel C-200，甲乙酮/甲苯＝1/2)提純，得到(RS)-N-(4-乙氧羰基苯基)-2-羥甲基-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(201mg)。
將(RS)-N-(4-乙氧羰基苯基)-2-羥甲基-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(30.5mg)溶解在吡啶中，加入甲磺酰氯(33mg)，室溫下攪拌一夜。向反應液中加入甲醇，分解過剩的試劑后，減壓濃縮，用醋酸乙酯稀釋殘渣，用水、2N HCl、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，硫酸鈉干燥層濃縮，將得到的殘渣和疊氮化鈉(28mg)溶解在DMSO-d6∶H2O＝4∶1混合液(1ml)中，100℃下，攪拌2小時。將反應液注入冰水中，用醋酸乙酯萃取。水洗醋酸乙酯層，Na2SO4干燥后濃縮，將得到的殘渣溶解在乙醇(1ml)中，加入10%Pd-C5(mg)，在氫氣氛下攪拌30分鐘。用硅藻土過濾反應液。濃縮濾液后，將得到的殘渣溶解在吡啶(0.5ml)中，加入4-氯苯磺酰氨(27mg)，室溫下攪拌3小時。向反應液中加入甲醇，分解過剩的試劑后，減壓濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜(WakogelC-300醋酸乙酯/己烷＝1/3)提純得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(13.1mg)。
1H NMR δ ppm(CDCl3)1.390(3H，t，J＝7.08Hz)，1.48～1.92(6H，m)，2.78～3.04(1H，m)，3.10～3.35(2H，m)，3.46～3.63(1H，m)，3.68～4.17(3H，m)，4.362(2H，q，J＝7.08Hz)，4.53～4.67(1H，m)，5.48～5.60(1H，m)，7.46～7.58(4H，m)，7.797(2H，d，J＝8.7Hz)，8.006(2H，d，J＝8.7Hz)，8.73(0.5H，br，s)，8.78(0.5H，br，s)Fab-MS m/z 524(M+)，441實施例154(RS)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(7.7mg)加水分解后，得到(RS)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(7.2mg)。
Fab-MS m/z 497(MH+)
實施例155(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺的制備將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(10.8mg)溶解在甲醇(5ml)中，加入對甲苯磺酸，調節(jié)pH＜4，攪拌2小時。減壓濃縮反應液，將殘渣溶解在醋酸乙酯中，用飽和NaHCO3，飽和NaCl洗滌，用Na2SO4干燥后，濃縮，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(8.1mg)。
1H NMR δ ppm(CD3OD)1.387(3H，t，J＝7.08Hz)，2.80～2.90(1H，m)，3.123(1H，dd，J＝5.61Hz，J＝13.55Hz)，3.221(1H，dd，J＝8.30Hz，J＝13.55Hz)，3.678(1H，dd，J＝5.86Hz，J＝10.99Hz)，3.762(1H，dd，J＝6.84Hz，J＝10.99Hz)，4.344(2H，q，J＝7.08Hz)，7.10～7.24(1H，m)，7.513(2H，d，J＝8.79Hz)，7.670(2H，d，J＝9.03Hz)，7.815(2H，d，J＝8.79Hz)，7.880(1H，s)，7.954(2H，d，J＝9.03Hz)Fab-MS m/z 441(MH+)實施例156(RS)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-3-羥基丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(8.1mg)加水分解后，得到(RS)-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-3-羥基丙酰胺(7.5mg)。
Fab-MS m/z 413(MH+)實施例157(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例153相同的方法，得到(RS)-3-芐氧基-2-芐氧甲基丙酸粗產物(1.56g)，并將其溶解在二氯甲烷中，加入4-氨基苯基醋酸乙酯(2.24g)、三乙胺(2.2ml)。在氬氣氛下，將此混合液加到懸浮有碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(2.65g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加熱回流24小時。用2NHCl、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌反應液，硫酸鈉干燥后濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(Wakogel C-200，醋酸乙酯/己烷＝1/4)提純，得到(RS)-3-芐氧基-2-芐氧基甲基-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(655mg)。將得到的(RS)-3-芐氧基-2-芐氧甲基-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(520mg)，用與實施例153相同方法，改變官能團后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基-2-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(140mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3512，3305，2943，1732，1666，1604，1415，1333，1161，1030，754，6191H NMR δ ppm(CDCl3)1.246(3H，t，J＝7.18Hz)，1.43～1.93(6H，m)，2.88～2.92(1H，m)，3.16～3.27(2H，m)，3.572(2H，s)，3.51～4.07(4H，m)，4.141(2H，q，J＝7.18Hz)，4.584(1H，bs)，5.710(1H，t，J＝6.45Hz)，7.20～7.24(2H，m)，7.38～7.48(4H，m)，7.76～7.82(2H，m)，8.509(1H，d，10.50Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.15，20.01，20.34，25.11，30.61，30.90，40.81，42.20，42.35，46.31，46.38，60.86，63.40，64.06，66.51，67.47，99.74，100.91，119.94，120.09，128.45，129.44，129.84，130.25，136.56，138.32，139.12，170.44，171.54Fab-MS m/z538(M+)，455(M+)實施例158(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰甲基)苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(32mg)加水分解后，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(30mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3466，2945，1713，1662，1533，1329，1159，1093，1028，4821H NMR δ ppm(CD3OD)1.30～2.02(6H，m)，2.95～4.10(9H，m)，4.674(1H，bd，J＝11.72Hz)，7.20～7.42(2H，m)，7.46～7.73(4H，m)，7.78～8.01(2H，m)13C NMR δ ppm(CD3OD)19.99，20.40，26.37，31.43，31.54，41.52，42.95，62.90，63.45，67.41，67.74，99.72，100.56，121.35，121.87，129.60，130.38，130.63，130.82，131.99，138.30，139.80，140.42，172.44，172.58，175.66Fab-MS m/z 511(MH+)實施例159(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例153相同的方法得到(RS)-3-芐氧基-2-苯氧甲基丙酸粗產物(1.52g)，并溶解在二氯甲烷中，向其中加入3-氨基苯甲酸乙酯(1.51g)、三乙胺(1.4ml)。在氬氣氛下，將此混合液加到懸浮了2-氯-1-甲基吡啶鎓(2.59g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加熱回流24小時，用2N HCl、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌反應液，用Na2SO4干燥后濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(Wakogel C-200，醋酸乙酯/甲苯＝1/15)提純，得到(RS)-3-芐氧基-2-芐氧甲基-N-(3-乙氧羰基苯基)丙酰胺(1.31g)。將得到的(RS)-3-芐氧基-2-芐氧甲基-N-(3-乙氧羰基苯基)丙酰胺(1.17g)用與實施例153相同的方法改變官能團后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(267mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3325，2943，1718，1552，1288，1162，1028，7541H NMR δ ppm(CDCl3)1.390(3H，t，J＝7.18Hz)，1.46～1.91(6H，m)，2.83～3.01(1H，m)，3.12～3.35(2H，m)，3.05～3.45(1H，m)，3.69～4.07(3H，m)，4.373(2H，q，J＝7.18Hz)，4.603(1H，bs)，5.693(1H，bs)，7.35～7.48(3H，m)，7.77～7.85(4H，m)，8.014(1H，s)，8.735(1H，d，J＝4.39Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.29，20.16，20.49，25.07，30.68，30.98，42.16，42.31，46.27，46.49，61.12，63.69，64.31，66.51，67.39，99.92，101.17，120.57，120.71，124.05，124.23，125.41，128.45，129.07，129.44，131.27，137.84，138.32，139.16，161.11，170.66，170.73Fab-MS m/z 524(M+)，441實施例160(RS)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(46mg)加水分解后，得到(RS)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(44mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3278，2945，1695，1593，1552，1325，1161，1093，1086，1026，754，4821H NMR δ ppm(CD3OD)1.32～1.88(6H，m)，2.94～3.02(1H，m)，3.08～3.31(2H，m)，3.37～3.65(2H，m)，3.69～3.92(2H，m)，4.587(1H，bd，J＝13.42Hz)7.37～7.55(3H，m)，7.74～7.85(4H，m)，8.19～8.23(1H，m)13C NMR δ ppm(CD3OD)19.99，20.40，26.37，31.43，31.54，42.88，45.11，62.90，63.49，67.37，67.70，99.72，100.56，122.09，122.45，122.93，125.53，126.08，126.34，126.52，129.60，129.79，130.38，132.54，139.80，140.50，169.47，172.73，172.84Fab-MS m/z 497(MH+)實施例161(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-甲氧羰丁基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例153相同的方法，得到(RS)-3-芐氧基-2-芐氧甲基丙酸粗產物(948mg)，并將其溶解在二氯甲烷中，加入5-氨基戊酸甲酯(1.06g)、三乙胺(2.2ml)。在氬氣下將此混合液加到碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(1.61g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加熱回流15小時。用2N HCl、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌反應液，硫酸鈉干燥后濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(WakogelC-200醋酸乙酯/己烷＝1/4)提純，得到(RS)-3-芐氧基-2-芐氧甲基-N-(4-甲氧羰丁基)丙酰胺(935mg)。將得到的(RS)-3-(芐氧基-2-芐氧甲基-N-(4-甲氧羰丁基)丙酰胺(914mg)用與實施例153相同的方法改變官能團后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-甲氧羰丁基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(127mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3377，2937，1736，1651，1335，1165，1095，754，619，4841H NMR δ ppm(CDCl3)1.52～1.74(10H，m)，2.331(2H，t，J＝7.20Hz)，2.70～2.76(1H，m)，3.10～3.27(4H，m)，3.47～3.64(2H，m)，3.662(3H，s)，3.79～3.92(2H，m)，4.523(1H，d，J＝5.61Hz)，6.074(1H，t，J＝6.35Hz)，6.636(1H，bs)，7.479(2H，d，J＝8.67Hz)，7.800(2H，d，J＝8.67Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)19.65，19.87，21.85，25.04，28.59，28.85，30.35，30.50，33.25，38.75，42.27，45.72，45.83，51.37，62.81，63.21，66.29，66.88，99.26，99.96，128.34，128.67，129.18，129.62，138.32，138.79，171.94，173.67Fab-MS m/z 491(MH+)實施例162(RS)-N-(4-羧基丁基)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-甲氧羰基丁基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(12mg)加水分解后，得到(RS)-N-(4-羧基丁基)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙酰胺(10mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3305，2943，1711，1651，1556，1333，1163，1095，1028，754，619，4821H NMR δ ppm(CDCl3)1.49～1.73(10H，m)，2.359(2H，t，J＝6.96Hz)，2.72～2.81(1H，m)，3.133(2H，q，J＝6.43Hz)，3.22～3.28(2H，m)，3.47～3.64(2H，m)，3.77～3.93(2H，m)，4.536(1H，bs)，6.123(1H，bs)，6.750(1H，bs)，7.472(2H，d，J＝8.66Hz)，7.794(2H，d，J＝8.66Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.11，19.72，19.90，20.93，21.77，25.11，28.56，30.46，30.57，33.29，38.97，42.20，46.09，46.20，60.35，63.03，63.32，66.40，66.88，99.44，99.99，128.45，129.29，138.39，138.94，172.38，172.46，177.37Fab-MS m/z 477(MH+)，393(MH+)實施例163(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺的制備用與實施例153相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥基丙酰胺(13.0mg)溶液在吡啶中，加入甲磺酰氯(100mg)，室溫下攪拌一夜。向反應液中加入甲醇，分解過剩的試劑后，減壓濃縮，用醋酸乙酯稀釋殘渣，用水、2N HCl、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，Na2SO4干燥后濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(WakogelC-200，醋酸乙酯/甲苯＝1/2)提純，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(12mg)。
在氬氣氛下中及0℃下向調節(jié)成60%NaH(4.0mg)的無水DMF(0.5ml)懸浮液中加入咪唑(6.9mg)的DMF(0.5ml)溶液，攪拌20分鐘后，加入(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲磺酰氧基丙酰胺(12mg)的DMF溶液，在0℃～室溫下攪拌一夜。將反應液注入飽和鹽水中，用醋酸乙酯萃取。合并醋酸乙酯層，用飽和鹽水洗滌，Na2SO4干燥后蒸出溶劑，殘渣且柱色譜(6%含水硅膠，氯仿/甲醇＝5/1)提純，得到標題產物(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨甲基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺(7mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3151，2927，1699，1605，1279，1176，1095，771，6911H NMR δ ppm(CD3OD)1.351(3H，t，J＝7.08Hz)，2.645(1H，m)，3.05～3.28(3H，m)，3.413(1H，dd，J＝6.47Hz，J＝13.55Hz)，4.281(2H，q，J＝7.08Hz)，6.554(2H，d，J＝8.67Hz)，7.143(2H，bs)，7.446(2H，d，J＝8.67Hz)，7.743(2H，d，J＝4.89Hz)，7.775(2H，d，J＝4.89Hz)，7.879(1H，bs)13C NMR δ ppm(CD3OD)Fab-MS m/z 491(MH+)實施例164(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-丁交酯的制備將(RS)-2-氨基-4-羥基丁酸(2.0438g)溶解在水(20ml)中，冷卻至0℃，加入碳酸鈣(5.217g)和醋酸乙酯(20ml)。接著加入對氯苯磺酰氯(9.0536g)和THF2ml，攪拌一夜。反應結束后，分離醋酸乙酯層，用2N鹽酸將水層調節(jié)成酸性后用醋酸乙酯萃取。合并醋酸乙酯層，濃縮得到粗產物。此粗產物用硅膠柱色譜(硅膠50g，己烷/醋酸乙酯＝2/1)提純得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-丁交酯(2.8674g)。
熔點113～115℃IR ν max cm-1(KBr)3255，1776，1407，1336，1188，1169，1091，7561H NMR δ ppm(CD3OD)2.0～2.2(1H，m)，2.4～2.5(2H，m)，4.1～4.3(1H，m)，4.2～4.4(2H，m)，7.561(2H，d，J＝8.8Hz)，7.897(2H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CD3OD)31.73，53.22，67.12，130.05，130.60，140.24，141.52，176.58Fab-MS m/z 276(MH+)實施例165(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-羥基丁酸甲酯的制備將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-丁交酯(1.0084g)溶解在甲醇(50ml)中，向此溶液中加入三乙胺鹽酸鹽(1.007g)及三乙胺(0.370g)，室溫下攪拌一夜。濃縮反應混合物向殘渣中加入醋酸乙酯和飽和鹽水，振溫后，分離成兩層。用2N HCl接著用水洗滌醋酸乙酯層，用Na2SO4干燥后，濃縮，得到粗產物。將其由硅膠柱色譜(硅膠50g、己烷/醋酸乙酯＝1/1)提純，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-羥基丁酸甲酯(787.3mg)熔點91～92℃IR ν max cm-1(neat)3275，3093，2954，1740，1587，1477，1340，1162，1088，7561H NMR δ ppm(CDCl3)1.8～1.9(1H，m)，2.0～2.1(1H，m)，3.538(3H，s)，3.7～3.8(2H，m)，4.127(1H，dt，J＝8.5Hz，J＝4.6Hz)，6.215(1H，d，J＝9.0Hz)，7.478(2H，d，J＝8.3Hz)，7.807(2H，d，J＝8.5Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)35.08，52.50，53.13，57.97，128.56，129.22，138.10，139.23，172.09Fab-MS m/z 308(MH+)實施例166(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酸甲酯的制備將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-羥基丁酸甲酯(743.3mg)溶解在二氯甲烷(4.4ml)中，在氬氣下，加入二氫吡喃(4.06g)和PPTS(52.8mg)，室溫下攪拌一夜。將反應液注入飽和鹽水中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌二氯甲烷層，用Na2SO4干燥后，濃縮，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酸甲酯(933.5mg)。
熔點93～94℃
IR ν max cm-1(KBr)3161，2954，1743，1479，1344，1167，1086，1016，7541H NMR δ ppm(CDCl3)1.5～1.9(6H，m)，2.0～2.1(2H，m)，3.4～3.5(2H，m)，3.560(3H，s)，3.7～3.9(2H，m)，4.4～4.6(1H，m)，5.767(1H，d，J＝8.6Hz)，7.474(2H，d，J＝8.6Hz)，7.798(2H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)19.54，19.65，25.26 and 25.37，30.61，30.87，32.48 and 32.74，52.36，62.77，98.34，128.60，129.15，138.50，139.12，171.65 and 171.83Fab-MS m/z 392(MH+)，308(MH+-THP)實施例167(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酸的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酸甲酯(552.8mg)加水分解后，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酸(519.8mg)。
熔點110～111℃IR ν max cm-1(neat)3271，2945，1732，1477，1340，1165，1093，1024，7561H NMR δ ppm(CDCl3)1.4～1.8(6H，m)，2.0～2.1(2H，m)，3.4～3.5(2H，m)，3.7～3.9(2H，m)，4.509(1H，d，J＝25.9Hz)，5.918(1H，d，J＝8.3Hz)，7.466(2H，d，J＝8.3Hz)，7.809(2H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.11，20.97，25.18，30.21 and 30.39，32.59，53.60，60.46，99.44，128.63，129.26，138.50，139.23，174.51，174.73Fab-MS m/z 378(MH+)，294(MH+-THP)
實施例168(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酰胺的制備將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酸(1.8464g)溶解在THF30ml中，氬氣氛下加入三乙胺(642.8mg)、特戊酰氯(648.1mg)在室溫下攪拌。2小時后，再加入三乙胺(642.8mg)和特戊酰氯(294.6mg)，進而攪拌1.5小時。向其中加入對氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(1.265g)和三乙胺(642.8mg)，室溫下攪拌一夜。將反應液注入到飽和鹽水中，用醋酸乙酯萃取3次后，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到粗產物。將其用柱色譜(硅膠180g，己烷/醋酸乙酯＝2/1)提純，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酰胺(1.0727g)。
IR ν max cm-1(KBr)3275，2939，1734，1684，1539，1416，1340，1165，1040，1093，1034，7561H NMR δ ppm(CDCl3)1.247(3H，t，J＝7.1Hz)，1.5～19(8H，m)，2.1～2.2(1H，m)，3.4～3.6(2H，m)，3.575(2H，s)，3.7～4.0(2H，m)，4.142(2H，q，J＝7.1Hz)，4.4～4.5(1H，m)，7.2～7.3(2H，m)，7.407(2H，t，J＝8.7Hz)，7.484(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.7Hz)，7.831(2H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.18，20.09，20.53，25.11，30.79，40.88，43.52，56.02，60.90，63.51，100.73，120.13，128.82，129.59，129.84，130.65，136.08，138.43，141.07，168.28，171.47Fab-MS m/z 539(MH+)
實施例169(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酰胺的制備用與實施例39相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基-N-(4-乙氧羰甲基)苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酰胺(23.2mg)水解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺磺酰氨基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酰胺(20.1mg)。
熔點158～162℃IR ν max cm-1(KBr)3278，2937，1684，1608，1541，1416，1325，1165，1093，1024，7561H NMR δ ppm(CDCl3)1.4～1.6(6H，m)，1.7～1.9(2H，m)，2.0～2.2(1H，m)，3.4～3.6(2H，m)，3.618(2H，s)，3.7～3.9(2H，m)，3.9～4.1(1H，m)，4.4～4.5(1H，m)，7.219(2H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，7.3～7.5(4H，m)，7.813(2H，dd，J＝8.8Hz，J＝1.2Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)20.49，25.11，29.22，30.90，40.22，42.64，63.54，64.94，99.99，120.27，120.35，128.78，129.51，129.92，134.10，137.80，139.75，175.50，179.42Fab-MS m/z 511(MH+)，509(MH+-2)實施例170
(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-羥基丁酰胺的制備用與實施例25相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰甲基)苯基)-4-(四氫吡喃)丁酰胺(981.2mg)脫THP，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁酰胺(981.2mg)脫THP，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-羥基丁酰胺(745.7mg)。
熔點164～167℃IR ν max cm-1(KBr)3527，3277，2895，1716，1664，1603，1547，1414，1325，1171，1082，1024，7541H NMR δ ppm(CD3OD)1.234(3H，t，J＝7.2Hz)，1.8～1.9(2H，m)，3.572(2H，s)，3.6～3.7(2H，m)，4.0～4.1(1H，m)，4.125(2H，q，J＝7.2Hz)，7.172(2H，d，J＝8.8Hz)，7.243(2H，d，J＝8.8Hz)，7.392(2H，d，J＝8.8Hz)，7.806(2H，d，J＝8.5Hz)13C NMR δ ppm(CD3OD)14.46，36.94，41.48，55.97，58.94，61.91，121.32，129.90，130.16，130.56，137.82，139.91，140.50，171.12，173.43Fab-MS m/z 455(MH+)實施例171(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺的制備使用和實施例179中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-苯基丁酸(252.0mg)和氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(184.3mg)在THF(4ml)中，在三乙胺(384.9μl)和特戊酰氨(140.4μl)存在下縮合后，將得到的粗產物用柱色譜(50g硅膠、己烷/乙酸乙酯＝3/1)提純，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺(170.5mg)。
熔點114-115℃IR ν max cm-1(KBr)3201，2970，1733，1637，1539，1516，1416，1327，1163，1093，1032，829，754，7001H NMR δ ppm(CDCl3)1.234(3H，t，J＝7.1Hz)，1.8～2.0(1H，m)，2.1～2.3(1H，m)，2.5～2.7(2H，m)，3.556(2H，s)，4.130(2H，q，J＝7.1Hz)，4.7～4.8(1H，m)，6.595(1H，d，J＝8.3Hz)，7.012(1H，d，J＝6.4Hz)，7.1～7.2(4H，m)，7.223(2H，dd，J＝9.8Hz，J＝8.3Hz)，7.319(2H，d，J＝8.8Hz)，7.509(2H，d，J＝8.5Hz)，7.735(2H，d，J＝8.5Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.11，27.38，33.84，40.73，53.38，60.83，120.09，120.24，126.14，126.29，128.27，128.52，128.71，129.40，129.73，130.14，136.74，140.08，170.00，179.20Fab-MS m/z 515(MH+)實施例172(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-苯基丁酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺(118.7mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰丁胺(109.2mg)。
熔點163-167℃IR ν max cm-1(KBr)3327，2933，1710，1674，1606，1516，1416，1321，1163，1093，830，756，7001H NMR δ ppm(CD3OD)2.0～2.2(2H，m)，2.6～2.8(2H，m)，3.559(2H，s)，4.5～4.6(1H，m)，7.1～7.2(4H，m)，7.209(2H，d，J＝8.1Hz)，7.226(2H，d，J＝8.8Hz)，7.370(1H，d，J＝8.8Hz)，7.504(2H，d，J＝8.8Hz)，7.797(2H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CD3OD)27.76，33.12，34.99，55.12，121.35，127.07，129.42，129.49，129.86，130.19，130.63，130.74，132.02，132.13，138.14，142.32，172.54，175.47Fab-MS m/z 487(MH+)實施例173(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰乙基)苯基)-4-苯基丁酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-苯基丁酸(270.3mg)和4-氨基苯基丙酸甲酯鹽酸鹽(167.8mg)在氯仿(10ml)中，在三乙胺(360μl)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(243.2mg)存在下縮合后，用柱色譜法(50g硅膠、己烷/乙酸乙酯＝3/1)提純可得的粗產物，得到作為無色油狀物質的(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰乙基)苯基)-4-苯基丁酰胺(43.2mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3267，2929，1736，1713，1604，1518，1352，1165，1093，827，756，7001H NMR δ ppm(CDCl3)1.9～2.1(2H，m)，2.5～2.7(4H，m)，2.879(2H，dd，J＝15.6Hz，J＝7.6Hz)，3.658(3H，s)，4.1～4.2(1H，m)，7.0～7.3(7H，m)，7.348(2H，d，J＝8.5Hz)，7.732(2H，d，J＝8.5Hz)，7.844(1H，d，J＝8.8Hz)，8.060(1H，d，J＝9.0Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)30.32，31.27，34.50，35.60，51.62，57.01，120.31，126.43，128.27，128.34，128.60，128.82，129.15，129.22，129.37，129.48，134.98，137.95，168.57，173.19Fab-MS m/z 515(MH+)實施例174(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酸氨基)-4-苯基丁酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同的方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲羰基乙基)苯基)-4-苯基丁酰胺(41.5mg)加水分解，得到無色油狀物質的(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酸氨基)-4-苯基丁酰胺(27.7mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3388，2926，1711，1666，1539，1414，1325，1163，1093，827，756，7001H NMR δ ppm(CD3OD)1.8～2.0(2H，m)，2.5～2.7(4H，m)，2.863(2H，t，J＝7.6Hz)，3.8～3.9(1H，m)，7.0～7.3(7H，m)，7.382(2H，d，J＝8.8Hz)，7.515(2H，d，J＝8.8Hz)，7.796(2H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CD3OD)20.73，31.36，32.72，56.52，58.24，121.43，127.04，129.42，129.53，129.86，130.16，130.38，130.52，136.90，139.91，140.50，142.04，171.04，175.11Fab-MS m/z 501(MH+)實施例175(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺的制備使用和實施例179中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-4-苯基丁酸(310.3mg)和4-氨基苯基乙酸乙酯鹽酸鹽(201.6mg)在THF(5ml)中，在三乙胺(421.2μl)和特戊酰氨(153.6μl)存在下縮合后，用柱色譜(50g硅膠、己烷/乙酸乙酯＝3/1)提純所得的粗產物，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺(117.6mg)。
熔點130-131℃
IR ν max cm-1(KBr)3350，3255，2974，1740，1664，1637，1551，1520，1419，1221，1169，1030，835，7001H NMR δ ppm(CDCl3)1.237(3H，t，J＝7.1Hz)，2.0～2.1(1H，m)，2.1～2.3(1H，m)，2.6～2.7(2H，m)，3.561(2H，s)，4.133(2H，q，J＝7.1Hz)，4.7～4.8(1H，m)，6.5～6.6(1H，m)，7.0～7.2(5H，m)，7.211(2H，d，J＝7.3Hz)，7.244(2H，d，J＝6.6Hz)，7.502(2H，dd，J＝12.0Hz，J＝8.6Hz)，7.651(1H，d，J＝8.6Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.15，31.67，33.91，53.38，60.83，115.25，120.13，120.24，126.14，126.32，128.30，128.52，129.73，130.10，132.41，136.85，140.81，170.04，179.13Fab-MS m/z 561(MH++2)，559(MH+)實施例176(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺(56.3mg)加水分解，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺(54.7mg)。
熔點155-160℃IR ν max cm-1(KBr)3317，2964，1713，1639，1516，1417，1254，1163，1068，812，741，7001H NMR δ ppm(CD3OD)2.0～2.2(2H，m)，2.6～2.8(2H，m)，3.559(2H，s)，4.5～4.6(1H，m)，7.1～7.2(6H，m)，7.214(2H，d，J＝8.1Hz)，7.229(2H，d，J＝8.5Hz)，7.519(2H，t，J＝8.5Hz)，7.718(1H，d，J＝8.8Hz)
13C NMR δ ppm(CD3OD)27.73，33.12，34.99，55.09，121.32，127.07，129.38，129.46，129.93，130.63，130.74，132.03，132.10，133.24，138.15，142.33，172.55，175.44Fab-MS m/z 533(MH++2)，531(MH+)實施例177(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丁酰胺的制備向(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)丁酸(1g)的氯仿(30ml)溶液中加入三乙胺(1.99ml)、4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(699mg)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(1.1g)，在氬氣下，進行2小時加熱回流。減壓濃縮反應液，在殘渣中加入1N的HCl，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層合并，用飽和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥后，在減壓下飽去溶劑。用柱色譜(70g硅膠、己烷/乙酸乙酯＝2/1)提純殘渣，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丁酰胺(237mg)。
熔點150-152℃IR ν max cm-1(KBr)3367，1734，1676，1331，1171，831，7541H NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)0.928(3H，t，J＝7.3Hz)，1.260(3H，t，J＝7.1Hz)，1.71(2H，m)，3.57(2H，s)，3.801(1H，t，J＝7.0Hz)，4.146(2H，q，J＝7.1Hz)，7.195(2H，d，J＝8.5Hz)，7.281(2H，d，J＝8.5Hz)，7.378(2H，d，J＝8.8Hz)，7.789(2H，d，J＝8.8Hz)
13C NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)10.13，14.27，27.00，41.19，59.31，61.50，120.69，129.02，129.64，130.04，130.74，136.83，139.14，139.58，170.42，172.73Fab-MS m/z 439(MH+)實施例178(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基)苯基)戊酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)戊酸(1g)和4-氨基苯乙酯乙酯鹽酸鹽(665mg)在氯仿(30ml)中，在三乙胺(1.9ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(1.05g)存在下縮合，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰基)苯基)戊酰胺(387mg)。
熔點93-95℃IR ν max cm-1(KBr)3327，3257，1732，1660，1340，1167，829，7561H NMR δ ppm(CDCl3)0.798(3H，t，J＝7.33Hz)，1.2(2H，m)，1.252(3H，t，J＝7.08Hz)，1.5～1.7(2H，m)，3.56(2H，s)，3.88(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.08Hz)，7.16(2H，d，J＝8.55Hz)，7.259(2H，d，J＝8.55Hz)，7.37(2H，d，J＝8.79Hz)，7.79(2H，d，J＝8.79Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)13.41，14.11，18.47，35.12，57.49，60.97，120.31，127.83，128.56，129.37，129.73，130.03，130.54，135.90，137.99，139.56，169.27，171.72Fab-MS m/z 453(MH+)
實施例179(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺的制備在(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酸(1g)的THF(20ml)溶液中加入三乙胺(2.28ml)和特戊酰氯(443μl)，在氬氣下攪拌2小時后，加入4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(829mg)，在室溫攪拌一夜。將反應液注入飽和鹽水中，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層合并，用飽和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥后，在減壓下餾去溶劑，得到1.31g黃色油狀物質。用柱色譜(60g硅膠、己烷/乙酸乙酯＝3/1)提純該黃色油狀物質，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(395mg)。
熔點100-103℃IR ν max cm-1(KBr)3354，3251，1736，1676，1329，1167，831，7561H NMR δ ppm(CDCl3)0.786(3H，t，J＝7.08Hz)，0.9(2H，m)，1.2(2H，m)，1.252(3H，t，J＝7.1Hz)，1.6～1.7(2H，m)，3.56(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(2H，d，8.6Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)13.71，14.15，22.10，27.27，32.85，40.77，57.71，60.94，117.38，120.27，128.60，128.85，129.40，129.77，130.58，130.83，135.93，138.10，139.60，169.16，171.65Fab-MS m/z 467(MH+)
實施例180(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺的制備將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酸(3g)和4-氨基苯乙酸乙酯(2.116g)溶解在二氯甲烷(50ml)中。在該溶液中加入N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(2.43g)，在氬氣下、室溫下攪拌一夜。將反應液濃縮后，注入飽和鹽水中，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層合并，用飽和鹽水洗滌，用NasO4干燥后，在減壓下餾去溶劑，從乙醇中重結晶出粗產物，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(1.493g)。D24-52.5°(c0.85，CHCl3)熔點157-158℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例179的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例181(R)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(R)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酸(3g)和4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(1.9g)在氯仿(100ml)中，在三乙胺(5.4ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(3.01g)存在下縮合，得到無色油狀物質的(R)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(3.58g)。D24+52.3°(C0.70，CHCl3)熔點157-158℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例179的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例182(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰乙基)苯基)己酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酸(3.024g)和4-氨基苯丙酸甲酯(1.86g)在二氯甲烷(70ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(2.44g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從甲苯中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰乙基)苯基)己酰胺(3.28g)。D27-45.3°(c0.950，CHCl3)熔點106-108℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例179的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例183(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)己酸(1g)和4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(554.2mg)在氯仿(30ml)中，在三乙胺(1.6ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(875.4mg)存在下縮合，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(123.8mg)。
1H NMR δ ppm(CDCl3)0.810(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20～1.70(4H，m)，1.254(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52～1.85(2H，m)，3.571(2H，s)，3.838(1H，bd，J＝5.4Hz)，4.149(2H，q，J＝7.2Hz)，5.669(1H，bd，J＝7.8Hz)，7.189(2H，d，J＝8.7Hz)，7.273(2H，d，J＝8.7Hz)，7.561(2H，d，J＝8.8Hz)，7.721(2H，d，J＝8.8Hz)，8.020(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)13.74，14.45，22.14，27.27，32.88，40.81，57.71，60.94，120.24，128.16，128.71，129.81，130.61，132.45，135.86，168.94，171.61Fab-MSm/z511實施例184(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)己酸(3.50g)和4-氨基苯乙酸乙酯(1.61g)在二氯甲烷(40ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(2.47g)存下縮合，過濾反應液，再濃縮濾液，從異丙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(3.36g)。D28-42.9°(c1.08，CHCl3)熔點157-159℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例183的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例185(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)己酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)己酸(3.50g)和4-氨基苯丙酸甲酯(1.61g)在二氯甲烷(40ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(2.47g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從異丙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)己酰胺(3.47g)。D28-28.1°(c1.02，CHCl3)熔點112-116℃IR ν max cm-1(KBr)3263，1738，1662，1535，1329，1167，1092，741，613，5671H NMR δ ppm(CDCl3)0.796(3H，t，J＝7.0Hz)，1.03～1.97(6H，m)，2.594(2H，t，J＝7.7Hz)，2.900(2H，t，J＝7.7Hz)，3.666(3H，s)，3.81～3.95(1H，m)，5.95(1H，bs)，7.092(2H，d，J＝8.6Hz)，7.231(2H，d，J＝8.6Hz)，7.528(2H，d，J＝8.7Hz)，7.722(2H，d，J＝8.7Hz)，8.202(1H，s)
13C NMR δ ppm(CDCl3)13.74，22.14，27.31，30.32，32.92，35.63，51.66，57.78，120.13，120.38，128.05，128.71，132.37，135.20，137.11，138.61，169.12，173.26Fab-MS m/z 511(MH+)實施例186(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)己酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)己酸(3.64g)和3-氨基苯甲酸乙酯(1.47ml)在二氯甲烷(40ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(2.57g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從甲苯中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)己酰胺(1.85g)[α]D28-36.9°(c0.271，CHCl3)熔點122-125℃IR ν max cm-1(KBr)3329，1724，1657，1311，1245，1090，6401H NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)0.851(3H，t，J＝7.3Hz)，1.413(3H，t，J＝7.1Hz)，1.0～1.95(6H，m)，3.852(1H，dd，J＝8.0Hz，J＝5.9Hz)，7.368(1H，t，J＝8.1Hz)，7.513(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，m)，7.707(2H，d，J＝8.8Hz)，7.768(1H，dt，J＝7.6Hz，J＝1.5Hz)，7.855(1H，t，J＝1.5Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)13.60，14.11，22.03，27.35，32.81，57.56，61.23，120.60，124.31，125.41，127.72，128.60，130.87，132.12，137.55，138.83，157.60，166.52，169.85Fab-MS m/z 499(MH++2)，497(MH+)
實施例187(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)辛酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)辛酸(1g)和4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(581mg)在氯仿(30ml)中，在三乙胺(1.66ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(918mg)存在下縮合，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)辛酰胺(350mg)。
熔點110-112℃IR ν max cm-1(KBr)3304，3228，1740，1662，1331，1163，833，7581H NMR δ ppm(CDCl3)0.825(3H，t，J＝6.8Hz)，1.1～1.3(8H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H，s)，3.8(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.8(2H，d，J＝8.6Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)13.97，14.19，22.48，25.23，28.75，31.54，33.19，40.82，57.80，61.02，120.36，128.68，129.45，129.82，130.00，130.59，136.02，138.11，139.65，169.31，171.81，F(xiàn)ab-MS m/z 495(MH+)實施例188(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲基丁酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸(1g)和4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(665mg)在氯仿(30ml)中，在三乙胺(1.91ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(1.05g)存在下縮合，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲基丁酰胺(542mg)。
熔點100-102℃IR ν max cm-1(KBr)3319，3265，1732，1655，1335，1167，829，7561H NMR δ ppm(CDCl3)0.887(3H，d，J＝6.6Hz)，0.911(3H，d，J＝6.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.1(1H，m)，3.5(2H，s)，3.6(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(2H，d，J＝8.79Hz)，7.47(2H，d，J＝8.79Hz)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.19，17.60，19.14，31.54，40.81，61.02，63.08，120.43，127.95，128.72，129.19，129.41，129.63，129.82，130.04，130.77，135.76，138.00，139.65，168.65，171.70Fab-MS m/z 453(MH+)實施例189(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲基戊酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲基戊酸(1g)和4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(635mg)在氯仿(30ml)中，在三乙胺(1.82ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(1g)存在下縮合，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲基戊酰胺(455mg)。
熔點117-120℃IR ν max cm-1(KBr)3365，3273，1728，1672，1342，1165，829，7541H NMR δ ppm(CDCl3)0.73(3H，d，J＝6.0Hz)，0.85(3H，d，J＝6.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.5～1.6(2H，m)，3.56(2H，s)，3.9(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.19，21.42，22.85，24.42，40.82，42.06，56.36，61.02，115.37，120.40，128.72，128.94，129.41，128.59，129.78，130.11，130.59，135.98，138.11，139.61，169.72，171.81Fab-MS m/z 467(MH+)實施例190(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基代丁酸(1g)和4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(599mg)在氯仿(30ml)中，在三乙胺(1.72ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(946.8mg)存在下縮合，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(306.3mg)。
熔點121-123℃IR ν max cm-1(KBr)3336，3271，1736，1726，1664，1336，1165，758，5611H NMR δ ppm(CDCl3)1.253(3H，t，J＝7.08Hz)，1.94～2.05(2H，m)，2.036(3H，s)，2.40～2.57(2H，m)，3.574(2H，s)，4.03～4.13(1H，m)，4.149(2H，q，J＝7.08Hz)，6.071(1H，bs)，7.207(2H，d，J＝8.55Hz)，7.30(2H，d，J＝8.55Hz)，7.429(2H，d，J＝8.54Hz)，7.818(2H，d，J＝8.54Hz)，8.160(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.19，15.22，30.11，31.50，40.82，56.55，60.99，120.25，128.72，129.60，129.93，130.88，135.80，137.92，139.83，168.32，171.62Fab-MS m/z 485(MH+)實施例191(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酸(8g)和4-氨基苯乙酸乙酯(4.43g)在二氯甲烷(60ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(6.12g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(4.14g)。
熔點144-145.5℃D26-42.2°(c1.00，CHCl3)各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例190的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例192(R)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(R)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酸(715mg)和4-氨基苯乙酸乙酯(430mg)在二氯甲烷(15ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(546mg)的存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從己烷-氯仿中重結晶所得的產物，得到(R)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(22.9mg)。
熔點138-140℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例190的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例193(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰氨的制備使用和實施例177中記載的相對方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酸(1.03g)和4-氨基苯丙酸甲酯鹽酸鹽(617.4mg)在氯仿(30ml)中，在三乙胺(1.76ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(975.2mg)存在下縮合，得到無色油狀物質的(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰氨(177.1mg)。
熔點115.5-117.5℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例194的S體的數(shù)據(jù)一致。
實施例194(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酸(14.79g)和4-氨基苯丙酸甲酯(7.98g)在二氯甲烷(150ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(11.3g)存在下縮合。過濾反應液，濃縮濾液，從甲醇-乙酸乙酯中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(5.66g)。D27-39.5°(c1.00，CHCl3)熔點116.5-117.5℃IR ν max cm-1(KBr)3350，3250，1736，1664，1327，1165，758，1H NMR δ ppm(CDCl3)1.95～2.01(2H，m)，2.036(3H，s)，2.437(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝6.3Hz)，2.539(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝6.8Hz)，2.600(2H，t，J＝7.7Hz)，2.910(2H，t，J＝7.7Hz)，3.666(3H，s)，4.077(1H，q，J＝7.2Hz)，6.059(1H，d，J＝8.5Hz)，7.123(2H，d，J＝8.3Hz)，7.263(2H，d，J＝8.3Hz)，7.424(2H，d，J＝8.8Hz)，7.822(2H，d，J＝8.8Hz)，8.085(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)15.17，30.06，30.32，31.42，35.60，51.62，56.50，120.27，128.67，128.85，129.55，134.94，137.36，137.88，139.78，168.17，173.19Fab-MS m/z 485(MH+)實施例195(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酸(10g)和3-氨基苯甲酸乙酯(4.1g)在二氯甲烷(80ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(7.65g)存在下縮合。過濾反應液，濃縮濾液，從甲醇-乙酸乙酯中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-4-甲硫基丁酰胺(2.13g)。D28-52.34°(c1.01，CHCl3)熔點150.5-151℃IR ν max cm-1(KBr)3273，1724，1660，1545，1439，1292，1163，756，5651H NMR δ ppm(CDCl3)1.406(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84～2.13(2H，m)，2.051(3H，s)，2.42～2.64(2H，m)，4.088(1H，d，J＝5.1Hz，J＝8.9Hz)，4.380(2H，q，J＝7.1Hz)，7.023(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30～7.38(4H，m)，7.73～7.88(4H，m)，9.307(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)13.79，14.71，29.40，32.11，56.27，60.38，119.91，123.42，124.40，128.00，128.23，128.43，130.27，137.56，138.22，138.37，165.49，168.60Fab-MS m/z 471(MH+)實施例196(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酸(7.86g)和4-氨基苯乙酸乙酯(3.64g)在二氯甲烷(80ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(5.28g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(1.67g)。D29-34.3°(c0.93，CHCl3)熔點160-161℃IR ν max cm-1(KCl-Solid)3250，1734，1662，1331，1165，742，5651H NMR δ ppm(CDCl3)1.255(3H，t，J＝7.1Hz)，1.90～2.08(2H，m)，2.031(3H，s)，2.21～2.54(2H，m)，3.576(2H，s)，4.076(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)，4.151(2H，q，J＝7.1Hz)，6.150(1H，d，J＝8.5Hz)，7.197(2H，d，J＝8.3Hz)，7.282(2H，d，J＝8.3Hz)，7.577(2H，d，J＝8.8Hz)，7.740(2H，d，J＝8.8Hz)，8.215(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.15，15.21，30.02，31.60，40.77，56.50，60.97，120.24，128.23，128.74，129.88，130.76，132.52，135.75，138.46，168.31，171.61Fab-MS m/z 529(MH+)
實施例197(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酸(10.72g)和4-氨基苯丙酸甲酯(4.96g)在二氯甲烷(100ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(7.21g)存在下縮合。過濾反應液，再次縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(2.6g)。D28-28.8°(c1.01，CHCl3)熔點124-125.5℃IR ν max cm-1(KBr)3244，1736，1662，1327，1165，823，742，611，611，5671H NMR δ ppm(CDCl3)1.92～2.09(2H，m)，2.009(3H，s)，2.475(2H，t，J＝6.8Hz)，2.596(2H，t，J＝7.7Hz)，2.902(2H，t，J＝7.8Hz)，3.665(3H，s)，4.090(1H，m)，6.411(1H，bs)，7.100(2H，d，J＝8.3Hz)，7.235(2H，d，J＝8.3Hz)，7.537(2H，d，J＝8.5Hz)，7.732(2H，d，J＝8.5Hz)，8.400(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)15.17，29.99，30.28，33.76，35.60，51.59，56.57，120.35，128.08，128.74，129.37，132.41，135.05，137.18，138.54，168.50，173.23Fab-MS m/z 531(MH++2)實施例198
(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酸(2.99g)和3-氨基苯甲酸乙酯(1.34g)在二氯甲烷(100ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(2.01g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-4-甲硫基丁酰胺(2.018g)。D27-36.3°(c1.00，CHCl3)熔點157-158℃IR ν max cm-1(KBr)3327，3269，2927，2850，1724，1659，1628，1576，1338，1290，1163，1088，829，7501H NMR δ ppm(CDCl3)1.406(3H，t，J＝7.1Hz)，1.9～2.0(2H，m)，2.050(3H，s)，2.4～2.6(2H，m)，4.0～4.1(1H，m)，4.378(2H，q，J＝7.1Hz)，7.345(1H，t，J＝8.1Hz)，7.494(2H，d，J＝8.5Hz)，7.730(4H，d，J＝8.5Hz)，7.889(1H，s)，9.448(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.05，24.59，29.72，33.63，56.64，60.70，120.22，123.77，124.83，127.22，128.40，128.58，130.65，131.80，137.70，138.94，165.84，168.86Fab-MS m/z 517(MH++2)，515(MH+)實施例199
(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酸(1g)和4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(574.6g)在氯仿(30ml)中，在三乙胺(1.64ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(907.5mg)存在下縮合，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(113mg)。
熔點70-73℃IR ν max cm-1(KBr)3331，3250，1734，1664，1340，1165，756，6251H NMR δ ppm(CDCl3)1.194(3H，t，J＝7.32Hz)，1.249(3H，t，J＝7.08Hz)，1.91～2.00(2H，m)，2.40～2.53(2H，m)，2.452(2H，q，J＝7.32Hz)，3.567(2H，s)，4.08～4.17(1H，m)，4.141(2H，q，J＝7.08Hz)，6.189(1H，m)，7.186(2H，d，J＝8.54Hz)，7.288(2H，d，J＝8.54Hz)，7.404(2H，d，J＝8.79Hz)，7.810(2H，d，J＝8.79Hz)，8.272(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.19，14.56，25.82，27.47，32.16，40.82，56.62，61.02，120.32，128.72，129.38，129.52，129.89，130.81，135.83，137.96，139.76，168.58，171.70Fab-MS m/z 499(MH+)實施例200(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酸(695.2mg)和4-氨基苯乙酸乙酯(380mg)在二氯甲烷(30ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(509.5mg)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(321.5mg)[α]D23-34.8°(c0.76，CHCl3)熔點143.5-144℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例199的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例201(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酸(1.0g)和4-氨基苯丙酸甲酯鹽酸鹽(638.4mg)在氯仿(30ml)中，在三乙胺(1.4ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(907.5mg)存在下縮合，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(374mg)。
熔點87-89℃
IR ν max cm-1(KBr)3354，3234，1738，1672，1327，1165，829，7561H NMR δ ppm(CDCl3)1.183(3H，t，J＝7.3Hz)，1.94～2.00(2H，m)，2.39～2.50(4H，m)，2.594(2H，t，J＝7.7Hz)，2.899(2H，t，J＝7.8Hz)，3.663(3H，s)，4.02～4.17(1H，m)，6.366(1H，d，J＝8.3Hz)，7.100(2H，d，J＝8.4Hz)，7.258(2H，d，J＝8.4Hz)，7.390(2H，d，J＝8.7Hz)，7.819(2H，d，J＝8.7Hz)，8.298(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.48，25.71，27.41，30.26，32.14，35.56，51.57，56.58，120.34，128.63，128.75，129.44，135.03，137.24，137.99，139.60，168.52，173.21Fab-MS m/z 499(MH+)實施例202(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同的方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酸(199mg)和4-氨基苯乙酸乙酯(95.7mg)在二氯甲烷(2ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(139.1mg)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(117.3mg)。D30-29.699°(c1.00，CHCl3)熔點154-155℃IR ν max cm-1(KBr)3253，1732，1656，1338，1157，742，563
1H NMR δ ppm(CD3OD)1.203(3H，t，J＝7.4Hz)，1.234(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82～1.97(2H，m)，2.41～2.66(2H，m)，2.486(2H，q，J＝7.4Hz)，3.577(2H，s)，4.027(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝5.6Hz)，4.125(2H，q，J＝7.1Hz)，7.179(2H，d，J＝8.7Hz)，7.251(2H，d，J＝8.7Hz)，7.561(2H，d，J＝8.8Hz)，7.736(2H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CD3OD)14.46，15.04，26.52，28.24，34.33，41.48，57.80，61.91，121.39，128.36，129.97，130.63，131.81，133.27，137.75，141.05，170.82，173.43Fab-MS m/z 545(MH++2)實施例203(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-4-乙硫基-N-(4-(2-甲氧羰乙基)苯基)丁酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酸(224mg)和4-氨基苯丙酸甲酯(102mg)在二氯甲烷(20ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(157mg)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-4-乙硫基-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丁酰胺(105mg)。D29-24.4°(c0.97，CHCl3)熔點113.5-115℃IR ν max cm-1(KBr)3350，3250，1736，1660，1329，1167，1090，1070，825，746，5671H NMR δ ppm(CDCl3)1.224(3H，t，J＝7.3Hz)，1.981(2H，q，J＝7.3Hz)，2.4～2.5(4H，m)，2.603(2H，t，J＝7.7Hz)，2.914(2H，t，J＝7.7Hz)，3.668(3H，s)，4.060(1H，dd，J＝14.9Hz，J＝6.6Hz)，6.041(1H，d，J＝8.3Hz)，7.134(2H，d，J＝8.5Hz)，7.257(2H，d，J＝8.5Hz)，7.594(2H，d，J＝8.8Hz)，7.743(2H，d，J＝8.8Hz)，8.055(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.51，25.81，27.49，30.32，31.86，35.60，51.62，56.61，120.27，128.27，128.78，128.89，132.52，134.94，137.36，138.39，168.09，173.19Fab-MS m/z 545(MH++2)，543(MH+)實施例204(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例177中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(1g)和4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(571mg)在氯仿(35ml)中，在三乙胺(1.64ml)和碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(902mg)存在下縮合，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(442.3mg)。
熔點148-150℃IR ν max cm-1(KBr)3342，1736，1678，1319，1163，829，7561H NMR δ ppm(CDCl3)1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.953(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝8.0Hz)，3.095(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝6.1Hz)，3.57(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.08Hz)，6.6～7.4(5H，m)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)
13C NMR δ ppm(CDCl3)14.19，38.69，40.85，58.82，60.95，115.30，120.39，127.47，127.99，128.39，128.53，128.75，129.52，129.85，130.11，130.84，135.76，137.04，139.72，168.07，171.55Fab-MS m/z 501(MH+)實施例205(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(2.92g)和4-氨基苯乙酸乙酯(1.54mg)在二氯甲烷(40ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(722.3mg)。D26-80.9°(c1.05，CHCl3)熔點165-165.5℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例204的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例206(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備在(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(301.7mg)和THF(5ml)的溶液中加入三乙胺(480μl)和特戊酰氯(175μl)，攪拌2小時后，加入4-氨基苯丙酸甲酯鹽酸鹽(229.8mg)，在室溫下攪拌一夜。將反應液注入飽和鹽水中，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和鹽水洗凈，用Na2SO4干燥后，在減壓下餾去溶劑，得到黃色油狀物質。用柱色譜(50g硅膠、己烷/乙酸乙酯＝3/1)提純該黃色油狀物質，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺(40.4mg)IR ν max cm-1(KBr)3329，1734，1676，1362，1160，1088，754，6271H NMR δ ppm(CDCl3)2.596(2H，t，J＝7.8Hz)，2.906(2H，t，J＝7.8Hz)，3.104(2H，dd，J＝14.0Hz，J＝6.8Hz)，3.662(3H，s)，4.346(1H，t，J＝6.8Hz)，6.980(2H，d，J＝7.3Hz)，7.1～7.3(5H，m)，7.305(2H，d，J＝8.6Hz)，7.467(1H，d，J＝8.6Hz)，7.553(2H，d，J＝8.6Hz)，7.856(1H，d，J＝8.6Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)30.35，35.60，38.68，51.62，58.81，120.39，127.46，128.49，128.78，129.07，129.44，134.98，135.27，137.07，139.06，168.60，173.19Fab-MS m/z 501(MH+)實施例207(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同的方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(3.10g)和4-氨基苯丙酸甲酯(1.90g)在二氯甲烷(40ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(2.19g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺(2.65g)。D29-49.5°(c0.786，CHCl3)熔點145-145.5℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例206的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例208(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例179中記載的相同的方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(300.2mg)和4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(202.2mg)在THF(5ml)中，在三乙胺(422.4μl)特戊酰氯(153.9μl)存在十縮合后，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(35.1mg)。
IR ν max cm-1(KBr)3263，1730，1655，1531，1338，1165，744，5551H NMR δ ppm(CDCl3)1.249(3H，t，J＝7.2Hz)，2.939(1H，dd，J＝14.0Hz，J＝8.2Hz)，3.107(1H，dd，J＝14.0Hz，J＝6.0Hz)，3.567(2H，s)，3.987(1H，m)，4.141(2H，q，J＝7.1Hz)，5.399(1H，d，J＝7.1Hz)，6.969(2H，dd，J＝7.7Hz，J＝1.6Hz)，7.11～7.32(7H，m)，7.466(4H，s)，8.002(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.19，38.69，40.85，58.86，60.99，120.43，127.47，128.24，128.57，129.12，129.85，130.81，132.50，135.25，135.76，137.56，168.10，171.59Fab-MSm/z547實施例209(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同的方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(5.83g)和4-氨基苯乙酸乙酯(2.58g)在二氯甲烷(70ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.76g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(3.20g)。D29-71.6°(c1.03，CHCl3)熔點170.5-171℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例208的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例210(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(3.0g)和4-氨基苯乙酯乙酯(1.40g)在二氯甲烷(30ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.93g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(3.34g)。D29+71.2°(c1.01，CHCl3)熔點171-171.5℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例208的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例211(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(5.17g)和4-氨基苯丙酸甲酯(2.29g)在二氯甲烷(60ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.33g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺(3.73g)[α]D27-68.5°(c0.97，CHCl3)熔點142-143℃
IR ν max cm-1(KBr)3159，1738，1670，1545，1317，1155，744，6131H NMR δ ppm(CDCl3)2.584(2H，t，J＝7.7Hz)，2.894(2H，t，J＝7.7Hz)，2.83～2.96(1H，m)，3.116(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝5.9Hz)，3.656(3H，s)，4.031(1H，bq，J＝7.1Hz)，5.647(1H，d，J＝6.6Hz)，6.969(2H，d，J＝6.6Hz)，7.10～7.21(7H，m)，7.409(2H，d，J＝9.0Hz)，7.466(2H，d，J＝9.0Hz)，8.099(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)30.28，35.56，38.68，51.62，58.88，120.53，127.24，128.05，128.45，128.74，128.89，129.04，132.37，134.94，135.27，137.22，137.66，168.31，173.23Fab-MS m/z 547(MH++2)實施例212(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(3g)和4-氨基苯丙酸(2.58g)在二氯甲烷(30ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.93g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺(3.09g)。D29+70.2°(c1.04，CHCl3)熔點143-144℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例211的R體的數(shù)據(jù)一致。
實施例213(S)-2-94-溴苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(2g)和4-氨基苯甲酸乙酯在二氯甲烷(100ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.29g)存在下縮合，過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-94-溴苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯基丙酰胺(623mg)。D28 49.7°(c0.90，THF)熔點176-177℃IR ν max cm-1(KBr)3356，1687，1601，1535，1410，1313，1279，1167，1109，7411H NMR δ ppm(CD3OD)1.374(3H，t，J＝7.1Hz)，2.878(1H，dd，J＝13.6Hz，J＝8.3Hz)，3.038(1H，dd，J＝13.6Hz，J＝7.0Hz)，4.133(1H，t，J＝7.6Hz)，4.339(2H，q，J＝7.1Hz)，7.13～7.18(5H，m)，7.377(2H，d，J＝8.8Hz)，7.452(2H，d，J＝8.8Hz)，7.572(2H，d，J＝8.8Hz)，7.906(2H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CD3OD)14.60，40.16，60.30，61.98，120.29，127.04，127.88，128.17，129.46，129.79，130.41，131.37，133.13，137.53，141.01，143.39，167.63，171.26Fab-MS m/z 531(MH+)
實施例214(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸(2g)和3-氨基苯甲酸乙酯在二氯甲烷(100ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.29g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-苯基丙酰胺(812mg)。D28-74.4°(c0.84，CHCl3)熔點173-173.5℃IR ν max cm-1(KBr)3257，1724，1695，1552，1165，746，6191H NMR δ ppm(CDCl3)1.486(3H，t，J＝7.1Hz)，3.034(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝8.3Hz)，3.238(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝5.9Hz)，4.11～4.20(1H，m)，4.458(2H，q，J＝7.1Hz)，5.646(1H，d，J＝7.3Hz)，7.065(2H，d，J＝6.3Hz)，7.21～7.37(3H，m)，7.468(1H，t，J＝7.9Hz)，7.534(2H，d，J＝9.0Hz)，7.587(2H，d，J＝9.0Hz)，7.839(1H，d，J＝9.3Hz)，7.897(1H，d，J＝7.8Hz)，8.014(1H，s)，8.438(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.29，38.16，58.99，61.27，121.04，124.60，125.88，127.35，128.19，128.52，129.00，129.11，131.20，132.45，135.09，137.11，137.47，166.15，168.57Fab-MS m/z 533(MH+2)，531(MH+)
實施例215(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(3-吲哚基)丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-吲哚基)丙酸(5g)和4-氨基苯乙酸乙酯(2.36g)在二氯甲烷(100ml)和乙腈(10ml)的混合溶劑中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.27g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從乙醇/乙腈(10/1)中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(3-吲哚基)丙酰胺(4.86g)。D29-12.4°(c0.99，MeCN)熔點182-183.5℃IR ν max cm-1(KBr)3251，1720，1648，1533，1340，1165，7501H NMR δ ppm(DMSO-d6)1.202(3H，t，J＝7.1Hz)，2.953(1H，dd，J＝14.5Hz，J＝8.2Hz)，3.545(2H，s)，4.086(2H，q，J＝7.1Hz)，4.14～4.20(1H，m)，6.89～7.57(13H，m)，9.689(1H，s)，10.538(1H，s)13C NMR δ ppm(DMSO-d6)13.67，28.39，39.79，57.58，59.77，108.79，110.94，117.88，119.41，120.48，123.64，126.84，127.68，128.05，128.86，129.07，135.83，136.75，136.83，139.37，169.03，170.55Fab-MS m/z 540(MH+)實施例216
(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-吲哚基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-吲哚基)丙酸(4.80g)和4-氨基苯丙酸甲酯(2.73g)在二氯甲烷(80ml)和乙腈(13ml)的混合液中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.14g)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，從己烷/乙酸乙酯(13/16)中重結晶所得的粗產物，得到(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-吲哚基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺(3.60g)。D28-13.3°(c0.99，MeCN)熔點182-183.5℃IR ν max cm-1(KBr)3404，1732，1670，1531，1414，1338，1165，7541H NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)2.577(2H，t，J＝7.5Hz)，2.834(2H，t，J＝7.5Hz)，2.952(1H，dd，J＝14.5Hz，J＝8.4Hz)，3.130(1H，dd，J＝14.5Hz，J＝6.0Hz)，3.612(3H，s)，4.10～4.22(1H，m)，6.938(1H，t，J＝7.0Hz)，6.99～7.09(4H，m)，7.136(2H，d，J＝8.7Hz)，7.305(3H，t，J＝9.0Hz)，7.481(1H，d，J＝8.9Hz)，7.514(2H，d，J＝8.7Hz)，8.126(1H，d，J＝9.2Hz)，9.742(1H，s)，10.545(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)28.43，29.67，34.99，50.94，57.58，108.81，111.05，117.98，119.41，120.58，123.70，126.82，127.92，127.99，135.32，135.84，136.24，136.94，139.14，172.25Fab-MS m/z 540(MH+)
實施例217(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基丙酸的制備在H2O(50ml)和2N NaOH(1.5ml)中溶解(RS)-苯基丙氨酸(500.2mg)，加入Rh/Al2O3催化劑(500.5mg)，在1大氣壓的氫氣氛下于室溫攪拌一夜。反應終止后，過濾出Rh/Al2O3，再濃縮濾液，得到作為粗產物的(RS)-2-氨基-3-環(huán)己基丙酸。接著，將(RS)-2-氨基-3-環(huán)己基丙酸的粗產物溶解在2N NaOH(15.08ml)中，加入THF(15ml)后，再加入4-氯苯磺酰氯(3.196g)，在氬氣下于室溫攪拌一夜，用水稀釋反應液，用乙酸乙酯洗滌后，用2N HCl調成酸性，用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯層，用飽和鹽水洗凈，用Na2SO4干燥后，在減壓下餾去溶劑，用柱色譜(80g硅膠、乙酸乙酯)提純殘渣后，用分離TLC(薄層色譜法)得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基丙酸(200.9mg)。
熔點127-129℃IR ν max cm-1(KBr)3309，2922，2850，1718，1693，1450，1344，1169，1095，825，7541H NMR δ ppm(CD3OD)0.8～1.0(2H，m)，1.1～1.4(2H，m)，1.4～1.5(2H，m)，1.6～1.7(5H，m)，3.315(2H，dd，J＝3.2Hz，J＝1.7Hz)，3.8～3.9(1H，m)，7.534(2H，d，J＝8.8Hz)，7.819(2H，d，J＝8.8Hz)
13C NMR δ ppm(CD3OD)27.00，27.25，27.40，32.94，34.63，34.77，41.34，54.83，129.79，130.12，139.69，141.01，175.41Fab-MS m/z 346(MH+)實施例128(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺的制備使用和實施例179中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基丙酸(118.9mg)和4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽(88.98mg)在THF(3ml)中，在三乙胺(135.67mg)和特戊酰氯(66.33mg)存在下縮合后，用柱色譜(20g硅膠、己烷/乙酸乙酯＝3/1)提純所得的粗產物，得到無色油狀物的(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(66.2mg)。
IR ν max cm-1(neat)3369，2981，2927，2852，1730，1628，1518，1416，1369，1163，1093，1032，829，7541H NMR δ ppm(CDCl3)0.7～1.1(4H，m)，1.1～1.4(2H，m)，1.238(3H，t，J＝7.1Hz)，1.3～1.7(5H，m)，3.4～3.5(2H，m)，3.562(2H，s)，3.8～3.9(1H，m)，4.128(2H，q，J＝7.1Hz)，6.628(2H，d，J＝8.3Hz)，7.055(2H，d，J＝8.3Hz)，7.178(1H，d，J＝8.3Hz)，7.268(1H，d，J＝8.5Hz)，7.370(1H，d，J＝8.5Hz)，7.771(1H，d，J＝8.5Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.11，25.77，26.06，26.17，32.00，33.51，40.51，40.77，55.47，60.64，60.86，115.21，120.24，123.98，128.63，129.37，129.70，130.03，145.32，169.60，171.58Fab-MS m/z 507(MH+)
實施例219(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺的制備使用和實施例180中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基丙酸(200mg)和4-氨基苯丙酸甲酯(103.64mg)在二氯甲烷(5ml)中，在N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(143.18mg)存在下縮合。過濾反應液，再濃縮濾液，用柱色譜(20g硅膠、己烷/乙酸乙酯＝3/1)提純所得的粗產物，得到(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺(165.2mg)。
熔點64-65℃IR ν max cm-1(neat)3271，2926，2852，1738，1666，1605，1535，1414，1323，1163，1093，825，7541H NMR δ ppm(CDCl3)0.7～1.0(2H，m)，1.0～1.4(4H，m)，1.4～1.7(5H，m)，2.598(2H，t，J＝7.7Hz)，2.905(2H，t，J＝7.7Hz)，3.4～3.6(2H，m)，3.670(3H，s)，3.8～3.9(1H，m)，5.783(1H，d，J＝7.8Hz)，7.106(2H，d，J＝8.3Hz)，7.263(2H，d，J＝8.5Hz)，7.399(2H，d，J＝8.5Hz)，7.814(2H，d，J＝8.5Hz)，8.138(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3)24.82，25.81，26.06，30.32，32.11，33.58，33.84，35.63，40.59，51.62，55.62，120.35，128.74，128.93，129.44，135.24，137.11，137.88，139.67，169.52，173.26Fab-MS m/z 507(MH+)實施例220(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)丁酰胺的制備在氬氣下、于室溫將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丁酰胺(114.2mg)、乙醇(8ml)、2N NaOH(650μl)的混合物攪拌一夜。在減壓下濃縮反應液。在殘渣中加少量的蒸餾水，在減壓進行濃縮3次而除去乙醇。將殘渣溶解在蒸餾水中，用乙酸乙酯洗凈。用1N HCl使水層成酸性后，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥后，在減壓下餾去溶劑，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)丁酰胺(91.1mg)。
熔點185-186℃IR ν max cm-1(KBr)3250，1710，1325，1165，829，7561H NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD-DMSO-d6)0.915(3H，t，J＝7.45Hz)，1.5～1.8(2H，m)，3.54(2H，s)，3.822(1H，t，J＝7.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.425(2H，d，J＝8.5Hz)，7.815(2H，d，J＝8.5Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD-DMSO-d6)10.64，27.55，41.31，59.97，121.14，129.80，130.12，130.64，131.91，137.81，139.54，140.75，170.95，174.61Fab-MS m/z 411(MH+)
實施例221(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)戊酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)戊酰胺(122.4mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)戊酰胺(103.6mg)。
熔點202-204℃IR ν max cm-1(KBr)3331，3263，1705，1660，1333，1165，829，7561H NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD-DMSO-d6)0.833(3H，t，J＝7.32Hz)，1.2～1.5(2H，m)，1.5(2H，m)，3.49(2H，s)，3.6～3.8(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.54Hz)，7.29(2H，d，J＝8.54Hz)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD-DMSO-d6)13.17，18.23，34.77，39.50，56.77，119.52，119.59，127.59，128.43，128.80，129.27，130.23，136.68，136.79，137.34，139.87，169.32，172.51Fab-MS m/z 425(MH+)實施例222(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(113.3mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酰胺(96.1mg)。
熔點192-194℃IR ν max cm-1(KBr)3259，1709，1666，1327，1165，829，7561H NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)0.87(3H，t，J＝7.0Hz)，1.2(2H，m)，1.3(2H，m)，1.6(2H，m)，3.3(2H，s)，3.5～3.6(1H，m)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)14.13，23.03，28.64，33.91，41.34，58.59，121.28，129.75，130.09，130.55，131.99，137.55，139.88，140.37，171.44，175.27Fab-MS m/z 439(MH+)實施例223(S)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(1.88g)加水分解，得到(S)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酰胺(1.552g)[α]D28-11.3°(c0.92，THF)熔點212-214℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例222的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例224(R)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(R)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(126.4mg)加水分解，得到(R)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酰胺(87.0mg)。
熔點165-167℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例222的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例225(S)-N-(4-(2-羧甲基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酰胺的制備在甲醇(50ml)中溶解(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(2.717g)，加入2NNaOH(8.72ml)，在氬氣下、于室溫攪拌一液。在減壓下濃縮反應液，除去甲醇。在冰冷下將濃縮液注入6NHCl中，濾取析出的結晶，從乙腈重結晶，得到(S)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)己酰胺(1.692g)。D28-11.4°(c0.901，THF)
熔點178-179℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例222的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例226(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)己酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰按基)-N-(4-乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(123.8mg)加水分解，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)己酸胺(50.4mg)。
熔點180-182℃IR ν max cm-1(KBr)3332，3253，1707，1670，1329，1165，7421H NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)0.820(3H，t，J＝7.0Hz)，1.15～1.33(4H，m)，1.52～1.63(2H，m)，3.473(2H，s)，3.873(1H，bd，J＝6.8Hz)，7.137(2H，d，J＝8.5Hz)，7.295(2H，d，J＝8.5Hz)，7.589(2H，d，J＝8.8Hz)，7.713(2H，d，J＝8.8Hz)，7.870(1H，d，J＝8.5Hz)，9.616(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.61，15.37，21.67，27.21，32.53，57.17，119.62，126.11，128.53，129.30，130.15，131.73，136.93，140.56，169.24，172.43Fab-MS m/z 485(MH++2)實施例227
(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)己酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)己酰胺(3.0g)加水分解，從乙腈重結晶，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)己酰胺(2.23g)。D29-22.5°(c0.99，MeOH)熔點199.5-201℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例225的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例228(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)己酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)己酰胺(3.0g)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)己酰胺(1.36g)。D29-20.1°(c1.02，MeOH)熔點183-185℃IR ν max cm-1(KBr)3255，1707，1657，1539，1336，1165，741，6111H NMR δ ppm(DMSO-d6)0.798(3H，t，J＝6.8Hz)，1.12～1.30(4H，m)，1.47～1.65(2H，m)，2.488(2H，t，J＝7.4Hz)，2.775(2H，t，J＝7.6Hz)，3.81～3.90(1H，m)，7.098(2H，d，J＝8.5Hz)，7.251(2H，d，J＝8.5Hz)，7.628(2H，d，J＝8.9Hz)，7.703(2H，d，J＝8.9Hz)，7.983(2H，d，J＝9.0Hz)，9.648(1H，s)，11.873(1H，s)13C NMR δ ppm(DMSO-d6)13.32，21.27，26.89，29.60，32.09，35.06，38.58，56.74，119.37，125.75，127.95，128.28，131.55，135.84，136.06，168.80，173.24Fab-MS m/z 497(MH+)實施例229(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-羧基苯基)己酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)己酰胺(1.85g)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰按基)-N-(3-羧基苯基)己酰胺(1.21g)。D29-9.36°(c0.94，THF)溶點235-236℃IR ν max cm-1(KBr)3248，1699，1552，1327，1165，742，6171H NMR δ ppm(DMSO-d6)0.808(3H，t，J＝7.0Hz)，1.14～1.34(4H，m)，1.50～1.68(2H，m)，3.82～3.92(1H，m)，7.369(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59～7.69(2H，m)，7.619(2H，d，J＝8.5Hz)，7.711(2H，d，J＝8.5Hz)，8.001(1H，t，J＝1.7Hz)，8.024(1H，d，J＝8.8Hz)，9.908(1H，s)，12.668(1H，s)13C NMR δ ppm(DMSO-d6)13.27，21.21，26.86，31.90，56.78，119.99，123.15，124.02，125.78，128.25，128.40，131.07，131.48，138.22，140.12，166.67，169.20Fab-MS m/z 469(MH+)
實施例230(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)辛酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)辛酰胺(123.6mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基-2-(4-氯苯磺酰氨基)辛酰胺(112.5mg)。
熔點192-193℃IR ν max cm-1(KBr)3452，3263，1701，1655，1335，1165，829，7561H NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)0.84(3H，t，J＝6.7Hz)，1.1～1.3(6H，m)，1.5(4H，m)，3.0～3.8(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.54Hz)，7.30(2H，d，J＝8.54Hz)，7.48(2H，d，J＝8.55Hz)，7.79(2H，d，J＝8.55Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)13.57，21.71，24.76，27.91，30.88，32.53，40.12，56.92，119.44，128.28，128.65，129.13，130.04，136.68，137.19，139.83，139.17，172.33Fab-MS m/z 467(MH+)實施例231(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲基丁酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-甲基丁酰胺(121.7mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-甲基丁酰胺(93.4mg)。
熔點228-230℃IR ν max cm-1(KBr)3280，1705，1660，1329，1165，829，7561H NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)0.895(3H，d，J＝6.4Hz)，0.872(3H，d，J＝6.4Hz)，1.9(1H，m)，3.47(2H，s)，3.6～3.7(1H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(2H，d，J＝8.55Hz)，7.59(2H，d，J＝8.55Hz)，7.77(2H，d，J＝8.55Hz)，7.83(2H，d，J＝8.55Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)18.08，18.62，30.66，40.13，62.42，119.34，127.33，128.19，128.48，129.03，129.92，136.46，136.92，139.77，168.37，172.17Fab-MS m/z 425(MH+)實施例232(RS)-N-(4-羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰胺基)-4-甲基戊酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲基戊酰胺(111.4mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基戊酰胺(99.0mg)。
熔點208-209℃IR ν max cm-1(KBr)3273，1711，1674，1325，1165，827，7541H NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)0.818(3H，d，J＝6.6Hz)，0.882(3H，d，J＝6.6Hz)，1.2(1H，m)，1.4～1.5(2H，m)，3.5(2H，s)，3.7～3.9(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.79(2H，d，J＝8.1Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)22.52，23.87，40.12，41.48，55.60，119.48，128.28，128.61，129.09，130.01，136.68，137.19，139.76，169.35，172.29Fab-MS m/z 439(MH+)實施例233(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(119.4mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺(109.4mg)。
熔點169.5-177℃IR ν max cm-1(KBr)3261，1705，1659，1335，1163，1093，1086，756，6251H NMR δ ppm(CDCl3)1.79～1.91(2H，m)，1.994(3H，s)，2.30～2.52(4H，m)，3.477(2H，s)，3.89～4.07(1H，m)，7.144(2H，d，J＝8.54Hz)，7.311(2H，d，J＝8.54Hz)，7.475(2H，d，J＝8.55Hz)，7.792(2H，d，J＝8.54Hz)，8.024(1H，bs)，9.708(1H，s)，13C NMR δ ppm(CDCl3)14.38，29.16，32.24，39.98，55.97，119.30，128.06，128.47，128.91，129.90，136.46，137.12，139.58，168.29，172.03Fab-MS m/z 457(MH+)
實施例234(S)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺的制備將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(3.75g)溶解在甲醇(80ml)中，加入K2CO3(3.2g)的水(40ml)溶液，在氬氣下、于室溫攪拌一夜。在減壓下濃縮反應液。在殘渣中加少量的蒸餾水，在減壓下進行濃縮3次，除去甲醇。將殘渣溶解在蒸餾水中，用乙酸乙酯洗凈。用1N HCl使水層成酸性后，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥后，在減壓下餾去溶劑，從乙腈中重結晶所得的粗產物，得到(S)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺(2.84g)。
熔點192.5-193.5℃[α]D27-26.8°(c1.17，THF)各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例233的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例235(R)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(R)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(19.5mg)加水分解，得到(R)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺(12.0mg)。
熔點169-170℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例233的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例236(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(82.3mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)-2-(4-氯苯磺酰胺基)-4-甲硫基丁酰胺(58.7mg)。
熔點143-145℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例237的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例237(S)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例234中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(4.29)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺(3.48)。D27-25.6°(c0.91，MeOH)熔點167.5-169℃IR ν max cm-1(KBr)3400(br)，3338，3259，1701，1662，1335，1163，7581H NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)1.81～2.02(2H，m)，2.034(3H，s)，2.40～2.57(2H，m)，2.564(2H，t，J＝7.8Hz)，2.891(2H，t，J＝7.8Hz)，4.02～4.08(1H，m)，7.112(2H，d，J＝8.5Hz)，7.256(2H，d，J＝8.5Hz)，7.351(2H，d，J＝8.8Hz)，7.797(2H，d，J＝8.8Hz)，9.098(1H，s)13C NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)14.95，29.69，30.06，32.33，35.45，56.43，119.72，128.27，128.67，128.85，135.42，136.63，138.43，138.68，168.46，174.58Fab-MS m/z 471(MH+)實施例238(S)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例39中記載的相方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-4-甲硫基丁酰胺(2g)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-N-(3-羧基苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-甲硫基丁酰胺(1.60g)。D27-15.75°(c1.003，THF)熔點225-225.5℃熔點225-225.5℃IR ν max cm-1(KBr)3246，2920，1699，1593，1437，1327，1163，1093，829，7561H NMR δ ppm(DMSO-d6)1.8～2.0(2H，m)，2.002(3H，s)，2.3～2.5(2H，m)，4.0～4.1(1H，m)，7.370(1H，t，J＝8.3Hz)，7.480(2H，d，J＝8.8Hz)，7.628(2H，d，J＝8.3Hz)，7.794(2H，d，J＝8.8Hz)，8.014(1H，s)13C NMR δ ppm(DMSO-d6)18.16，29.16，32.09，56.04，120.18，123.30，124.14，128.17，128.36，128.61，131.11，137.08，138.18，139.58，166.68，168.69Fab-MS m/z 443(MH+)實施例239(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(1.23g)溶于乙醇(50ml)中，加入K2CO3(962mg)的水(15ml)溶液，在氬氣下、于室溫攪拌一夜。在減壓下濃縮反應液。在殘渣中加入少量的蒸餾水，在減壓下濃縮3次，除去乙醇。將殘渣溶于蒸餾水中，用乙酸乙酯洗滌。用1NHCl使水層成酸性后，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥后，在減壓下餾去溶劑，從乙腈中重結晶粗產物，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-羧甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(800)mg。D29-22.71°(c1.048，MeOH)熔點188.5-189.5℃IR ν max cm-1(KBr)3086(br)，1709，1665，1338，1161，823，742，613，5651H NMR δ ppm(CD3OD)1.82～2.04(2H，m)，2.043(3H，s)，2.39～2.63(2H，m)，3.552(2H，s)，4.036(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)，7.192(2H，d，J＝8.7Hz)，7.251(2H，d，J＝8.7Hz)，7.566(2H，d，J＝8.8Hz)，7.735(2H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CD3OD)15.26，30.92，33.86，41.37，57.73，121.39，128.39，130.01，130.71，132.25，133.31，137.67，141.05，170.90，175.44Fab-MS m/z 501(MH+)實施例240(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例234中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(2.6g)加水分解，從乙腈重結晶，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(1.7g)[α]D26-20.3°(c1.09，MeOH)熔點183-184.5℃IR ν max cm-1(KBr)3259，1701，1662，1335，1161，742，6091H NMR δ ppm(CD3OD)1.80～2.02(2H，m)，2.045(3H，s)，2.39～2.65(2H，m)，2.574(2H，t，J＝7.3Hz)，2.868(2H，t，J＝7.6Hz)，4.025(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝5.6Hz)，7.129(2H，d，J＝8.8Hz)，7.195(2H，d，J＝8.8Hz)，7.555(2H，d，J＝8.7Hz)，7.731(2H，d，J＝8.7Hz)13C NMR δ ppm(CD3OD)15.26，30.88，31.40，33.82，36.64，57.66，121.50，128.39，129.60，129.97，133.24，136.90，138.48，140.97，170.75，176.58Fab-MS m/z 514(M+)
實施例241(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-羧基苯基)-4-甲硫基丁酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰甲基)苯基)-4-甲硫基丁酰胺(1.946g)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-羧基苯基)-4-甲硫基丁酰胺(895mg)。D30-12.5°(c0.80，THF)熔點229-229.5℃IR ν max cm-1(KBr)3246，2920，1697，1616，1595，1554，1437，1327，1161，1090，823，7421H NMR δ ppm(CD3OD)1.8～2.0(2H，m)，2.048(3H，s)，2.4～2.6(2H，m)，4.0～4.1(1H，m)，7.363(1H，t，J＝7.9Hz)，7.543(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55～7.6(1H，m)，7.7～7.75(1H，m)，7.741(2H，d，J＝8.5Hz)，8.003(1H，t，J＝2.0Hz)13C NMR δ ppm(CD3OD)16.52，30.51，33.36，58.33，120.50，122.95，126.03，128.31，130.78，131.56，132.11，134.07，140.43，140.55，168.56，170.23Fab-MS m/z 489(MH++2)，487(MH+)實施例242(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(47.5mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酰胺(36.4mg)。
熔點152-154℃IR ν max cm-1(KBr)3423，1709，1606，1537，1325，1163，1093，756，6241H NMR δ ppm(CDCl3-CD3OD)1.159(3H，t，J＝7.32Hz)，1.77～1.95(2H，m)，2.34～2.58(2H，m)，2.448(2H，q，J＝7.32Hz)，3.502(2H，s)，7.165(2H，d，J＝8.30Hz)，7.317(2H，d，J＝8.30Hz)，7.474(2H，d，J＝8.55Hz)，7.811(2H，d，J＝8.55Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)14.49，25.24，27.07，33.27，56.55，119.85，128.65，129.02，129.49，130.59，137.85，139.98，168.88，172.69Fab-MS m/z 471(MH+)實施例243(S)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酰胺的制備使用和實施例234中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(105.6mg)加水分解，得到(S)-N-(4-(羧甲基)苯基-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酰胺(95.1mg)[α]D30-8.00°(c0.250，THF)熔點199-200.5℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例242的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例244(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(370mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-乙硫基丁酰胺(297.6mg)。
熔點145-146℃IR ν max cm-1(KBr)3338，3259，1707，1660，1335，1163，7561H NMR δ ppm(DMSO-d6)1.134(3H，t，J＝7.3Hz)，1.820(2H，qw，J＝7.2Hz)，2.30～2.52(6H，m)，2.781(2H，t，J＝7.6Hz)，3.988(1H，bq，J＝7.6Hz)，7.105(2H，d，J＝8.5Hz)，7.275(2H，d，J＝8.5Hz)，7.501(2H，d，J＝8.7Hz)，7.789(2H，d，J＝8.7Hz)，8.088(1H，d，J＝9.0Hz)，9.688(1H，s)13C NMR δ ppm(DMSO-d6)14.38，24.80，26.63，29.67，32.86，35.14，38.91，56.19，119.37，119.52，127.99，128.50，128.69，136.02，137.16，139.72，168.33，173.32Fab-MS m/z 485(MH+)實施例245(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺的制備使用和實施例234中記載的相同的方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(30.8mg)加水分解，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(26.7mg)。
熔點193.5-195℃[α]D29-19.04°(c0.961，MeOH)IR ν max cm-1(KBr)3265(br)，1705，1657，1538，1335，1163，741，6131H NMR δ ppm(CD3OD)1.205(3H，t，J＝7.4Hz)，1.82～2.05(2H，m)，2.42～2.66(2H，m)，2.489(2H，q，J＝7.4Hz)，3.552(2H，s)，4.028(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝5.6Hz)，7.193(2H，d，J＝8.9Hz)，7.254(2H，d，J＝8.9Hz)，7.568(2H，d，J＝8.8Hz)，7.737(2H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CD3OD)15.05，26.51，28.21，34.34，41.40，57.78，121.37，128.36，129.95，130.67，132.19，133.26，137.61，141.01，170.81，175.42Fab-MS m/z 516(MH++1)實施例246(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(7.8mg)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-4-乙硫基丁酰胺(7mg)。
熔點174.5-175.5℃IR ν max cm-1(KBr)3253，1703，1657，1336，1164，1089，1070，825，7421H NMR δ ppm(CD3OD)1.196(3H，t，J＝7.3Hz)，1.8～2.0(2H，m)，2.477(2H，q，J＝7.3Hz)，2.576(2H，t，J＝7.6Hz)，2.867(2H，t，J＝7.6Hz)，4.023(1H，m)，7.132(2H，d，J＝8.8Hz)，7.197(2H，d，J＝8.8Hz)，7.555(2H，d，J＝8.8Hz)，7.735(2H，d，J＝8.8Hz)，13C NMR δ ppm(CD3OD)15.08，26.52，28.24，31.40，34.37，36.64，57.80，121.54，128.43，129.60，129.97，133.27，136.90，138.48，140.97，170.75，176.58Fab-MS m/z 531(MH++2)，529(MH+)實施例247(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(122.5mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酰胺(99.9mg)。
熔點204-206℃IR ν max cm-1(KBr)3342，1709，1676，1321，1163，829，7541H NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)2.795(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝7.3Hz)，2.966(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝7.3Hz)，8.49(2H，s)，4.1(1H，m)，7.1～7.3(5H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.55Hz)，7.61(2H，d，J＝8.55Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)30.37，40.12，58.31，111.41，119.52，119.77，126.23，126.52，127.40，127.84，128.06，128.25，128.58，129.09，129.16，129.38，129.68，130.15，136.61，136.97，139.69，168.62，172.32Fab-MS m/z 473(MH+)
實施例248(S)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例234中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(2.52g)加水分解，從乙腈中重結晶后得到(S)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酰胺(2.22g)。D28+49.37°(c1.03，THF)熔點218-218.5℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例247的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例249(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺(36.7mg)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酰胺(28.0mg)。
熔點214-215℃
IR ν max cm-1(KBr)3325，1709，1674，1321，1161，1089，754，6281H NMR δ ppm(CDCl3)2.563(2H，t，J＝7.6Hz)，2.855(2H，t，J＝7.6Hz)，3.025(2H，dd，J＝13.6Hz，J＝7.0Hz)，4.108(1H，t，J＝7.6Hz)，7.1～7.2(7H，m)，7.305(2H，d，J＝8.8Hz)，7.542(1H，d，J＝8.8Hz)，7.653(2H，d，J＝8.8Hz)，7.872(1H，d，J＝8.8Hz)13C NMR δ ppm(CDCl3)31.40，36.68，40.27，60.22，121.65，127.84，128.87，129.46，129.53，129.71，130.12，130.41，136.87，137.64，138.52，140.53，170.82，176.58Fab-MS m/z 487(MH+)實施例250(S)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例234中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺(2.50g)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-苯基丙酰胺(2.09g)。D29+52.47°(c0.97，THF)熔點194-194.5℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例249的外消旋體的數(shù)據(jù)一致。
實施例251
(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(33.7mg)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(RS)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(29.8mg)。
熔點184-185℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例252的S體的數(shù)據(jù)一致。
實施例252(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(17.0g)溶解在甲醇(200ml)中，冷卻到0℃后，加入2NNaOH(46.8ml)，在氬氣下、于室溫攪拌一夜。在減壓下濃縮反應液，除去甲醇。在冰冷下將濃縮液注入6NHCl中，濾取析出的結晶，從乙腈中重結晶，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(1.10g)。27D+52.4°(c0.38，THF)熔點224-224.5℃
IR ν max cm-1(KBr)3361，1716，1684，1525，1322，1167，739，6131H NMR δ ppm(DMSO-d6)2.785(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝8.9Hz)，2.953(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝5.7Hz)，3.486(2H，s)，3.603(1H，dd，J＝5.7Hz，J＝8.9Hz)，7.08～7.30(9H，m)，7.527(4H，s)，9.757(1H，s)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6)38.58，39.99，58.19，119.38，124.62，125.63，126.12，127.76，128.05，129.00，129.12，130.04，131.48，136.57，140.14，168.48，172.20Fab-MS m/z 517(MH+)實施例253(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(398mg)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(羧甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(344mg)。26D-51.4°(c1.06，THF)各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例252的S體的數(shù)據(jù)一致。
實施例254(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺(19.4g)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺(17.1g)。28D+52.4°(c0.38，THF)熔點208-209℃IR ν max cm-1(KBr)3331，3267，1703，1655，1527，1338，1165，748，6131H－NMR δ ppm(DMSO-d6)2.745(2H，d，J＝3.0Hz)，2.786(2H，d，J＝3.0Hz)，2.791(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝4.9Hz)，2.949(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝5.9Hz)，4.151(1H，q，J＝6.8Hz)，7.04～7.28(9H，m)，7.515(4H，s)，9.699(1H，s)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6)29.60，35.06，38.22，58.17，119.44，124.58，125.61，126.08，127.73，127.95，128.03，128.98，131.40，135.91，136.57，140.09，168.33，173.24Fab-MS m/z 531(MH+)實施例255(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺(407mg)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(R)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-3-苯基丙酰胺(367mg)。26D-54.7°(c1.02，THF)熔點212-212.5℃各種譜(IR、1HNMR、13CNMR、Fab-MS)數(shù)據(jù)和實施例254的S體的數(shù)據(jù)一致。
實施例256(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-羧基苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯基丙酰胺(213mg)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(4-羧基苯基)-3-苯基丙酰胺(170mg)。28D58.3°(c0.63，THF)熔點300℃(分解)IR ν max cm-1(KBr)3352，1689，1601，1531，1410，1317，1163，1090，7411H-NMR δ ppm(CD3OD)2.881(1H，dd，J＝13.5Hz，J＝8.2Hz)，3.040(1H，dd，J＝13.5Hz，J＝6.8Hz)，4.11～4.17(1H，m)，7.13～7.24(5H，m)，7.366(2H，d，J＝8.8Hz)，7.455(2H，d，J＝8.8Hz)，7.576(2H，d，J＝8.7Hz)，7.915(2H，d，J＝8.7Hz)13C-NMR δ ppm(CD3OD)40.16，60.30，120.29，127.33，127.88，128.17，129.46，129.79，130.41，131.66，133.16，137.53，140.97，143.28，169.36，171.23Fab-MS m/z 503(MH+)
實施例257(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-羧基苯基)-3-苯基丙酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-3-苯基丙酰胺300mg)加水分解，從乙腈重結晶，得到(S)-2-(4-溴苯磺酰氨基)-N-(3-羧基苯基)-3-苯基丙酰胺(145mg)。29D38.9°(c1.07，THF)熔點234.5-235.5℃IR ν max cm-1(KBr)3338，1697，1552，1323，1161，742，6151H-NMR δ ppm(CD3OD)2.895(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝7.6Hz)，3.044(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝7.6Hz)，4.122(1H，t，J＝7.6Hz)，7.14～7.23(5H，m)，7.343(1H，t，J＝7.9Hz)，7.43～7.50(1H，m)，7.456(2H，d，J＝8.8Hz)，7.595(2H，d，J＝8.8Hz)，7.730(1H，dt，J＝8.1Hz，J＝1.4Hz)，7.898(1H，t，J＝1.7Hz)13C-NMR δ ppm(CD3OD)39.87，59.89，122.16，125.24，126.30，127.51，127.88，129.13，129.46，130.05，132.17，132.80，137.20，138.7，140.61，168.99，170.68，177.98Fab-MS m/z 503(MH+)
實施例258(S)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-吲哚基)丙酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)-3-(3-吲哚基)丙酰胺(4.01g)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-吲哚基)丙酰胺(3.22mg)。27D-12.6°(c0.61，MeCN)熔點182-183.5℃IR ν max cm-1(KBr)3282，1714，1697，1533，1417，1317，1161，7501H-NMR δ ppm(DMSO-d6)3.014(1H，dd，J＝14.4Hz，J＝8.1Hz)，3.195(1H，dd，J＝14.4Hz，J＝6.0Hz)，3.489(2H，s)，4.13～4.23(1H，m)，6.943(1H，t，J＝7.4Hz)，7.02～7.54(12H，m)，7.662(1H，bs)，9.449(1H，s)，10.245(1H，s)13C-NMR δ ppm(DMSO-d6)28.46，4012，57.69，108.70，110.90，117.76，117.98，119.33，120.54，123.44，126.74，127.48，127.88，128.87，129.71，135.80，136.46，137.16，138.81，168.95，172.36Fab-MS m/z 512(MH+)實施例259(S)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-吲哚基)丙酰胺的制備使用和實施例225中記載的相同方法，將(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-吲哚基)-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺(3.00g)加水分解，從乙腈中重結晶，得到(S)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-(3-吲哚基)丙酰胺(2.68g)。30D+83.9°(c0.70，THF)熔點231.5-232℃IR ν max cm-1(KBr)3405，1707，1659，1531，1416，1165，1093，7561H-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)2.501(2H，t，J＝7.6Hz)，2.807(2H，t，J＝7.6Hz)，2.943(1H，dd，J＝14.5Hz，J＝8.4Hz)，3.123(1H，dd，J＝14.5Hz，J＝5.9Hz)，4.10～4.21(1H，m)，6.937(1H，t，J＝7.2Hz)，7.00～7.12(4H，m)，7.157(2H，d，J＝8.9Hz)，7.299(3H，t，J＝8.4Hz)，7.478(1H，d，J＝8.5Hz)，7.520(1H，d，J＝8.5Hz)，8.163(2H，d，J＝8.9Hz)，9.765(1H，s)，10.579(1H，s)13C-NMR δ ppm(CDCl3-DMSO-d6)28.46，29.78，35.32，57.58，108.85，111.12，118.05，119.48，120.65，123.77，126.85，127.70，127.99，128.10，135.87，136.17，136.94，139.25，169.10，173.65Fab-MS m/z 526(MH+)實施例260(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基丙酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基-N-(4-(乙氧羰甲基)苯基)丙酰胺(62.4mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(羧甲基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基丙酰胺(30.0mg)。
熔點179-181℃IR ν max cm-1(KBr)3236，2924，2852，1711，1668，1606，1518，1416，1325，1163，1093，827，7541H-NMR δ ppm(CD3OD)0.8～1.0(2H，m)，1.0～1.4(4H，m)，1.4～1.5(1H，m)，1.5～1.7(4H，m)，3.2～3.4(2H，m)，3.551(2H，s)，3.951(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝5.9Hz)，7.190(2H，d，J＝8.8Hz)，7.256(2H，d，J＝8.8Hz)，7.409(2H，d，J＝8.8Hz)，7.808(2H，d，J＝8.8Hz)13C-NMR δ ppm(CD3OD)27.07，27.33，27.44，33.16，34.77，34.88，41.34，41.59，56.44，121.39，121.50，129.90，130.63，132.14，139.91，140.61，172.07，175.41Fab-MS m/z 479(MH+)實施例261(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基丙酰胺的制備使用和實施例39中記載的相同方法，將(RS)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基-N-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯基)丙酰胺(135.3mg)加水分解，得到(RS)-N-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-氯苯磺酰氨基)-3-環(huán)己基丙酰胺(112.2mg)。
熔點197-198℃IR ν max cm-1(neat)3338，2926，2850，1709，1668，1606，1539，1414，1325，1163，1093，1014，827，7541H-NMR δ ppm(CD3OD)0.8～1.0(2H，m)，1.1～1.4(4H，m)，1.5～1.6(1H，m)，1.6～1.7(4H，m)，2.574(2H，t，J＝7.6Hz)，2.875(2H，t，J＝7.6Hz)，3.3～3.4(2H，m)，3.9～4.0(1H，m)，4.103(1H，q，J＝7.1Hz)，7.131(2H，d，J＝8.5Hz)，7.211(2H，d，J＝8.5Hz)，7.405(2H，d，J＝8.5Hz)，7.808(2H，d，J＝8.5Hz)13C-NMR δ ppm(CD3OD)20.73，27.07，27.29，27.44，31.36，33.16，34.85，36.64，41.56，56.41，121.50，129.53，129.86，130.16，137.01，138.37，139.87，140.53，171.96，176.54Fab-MS m/z 493(MH+)藥理試驗例以本發(fā)明的通式(I)表示的芳基磺酰胺衍生物的生理活性，用4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]苯氧基乙酸(特公昭57-35910號公報)作為對照物質，按照如下進行測定。
(1)由結合試驗測定TxA2的拮抗作用將豚鼠(Hartley系;雄性，體重500g左右)用乙醚麻醉后，進行心臟采血，加入檸檬酸鈉以使最終濃度為0.38%。在室溫下調制血小板。即，以980轉/分將全血離心分離10分鐘，得到多血小板血漿。在多血小板血漿中加入1/10量的77mM-EDTA-Na(pH7.4)，以3000轉/分離心分離10分鐘。將沉淀懸浮在下面表1中所示的洗滌緩沖液(1)中，再以3000轉/分離心分離10分鐘。進而再懸浮在用下面表2所示的懸浮緩沖液-(2)中，形成洗凈血小板。用自動血球計數(shù)裝置(Sysmex MICROCELLCOUNTER F-800)計血小板數(shù)，用懸浮緩沖液稀釋成4×108個/ml。
以下面表3所示的容量將血小板、試料和標識化合物分別注入塑料管中，在25℃反應45分鐘后，使用細胞采集器-(BRANDEL Cellharvester M-24R)分離在玻璃纖維過濾片上(Whatman GF/B)。使過濾片充分干燥后，用閃爍計數(shù)器(BECKMAN LS5000TD)測定，由“拮抗藥存在下的結合/對照物結合”求出IC50。
表1(1)洗滌緩沖液(pH7.2)135mMNaCl5mMKCl8mM Na2HPO42mM NaH2PO410mMEDTA表2(2)懸浮緩沖液(pH7.5)
135mMNaCl5mMMgCl1mMEGTA25mMTris-HCl表3對照物結合 lnM[3H]-SQ29.548 10μl懸浮緩沖液10μl洗凈血小板980μl在拮抗藥存在 lnM[3H]-SQ29.548 10μl下的結合試樣10μl洗凈血小板980μl(2)對大白鼠主動脈的血管收縮阻礙活性 打大白鼠(Wistar系，雄性，體重250-300g)，將其放血致死，摘出胸部主動脈。除去附著組織，進行內皮剝離，制成環(huán)狀標本。標本在95%O2-5%CO2的通氣下、保持在37℃，懸垂在器官浴(organ bath，容量25ml)內。使初期張長(initial tension)為1.5g，進行60分鐘予培養(yǎng)。在器官浴中充滿了克富布氏-核塞拉特氏溶液(NaCl＝118、KCl＝4.7、CaCl＝2.55、MgSO4＝1.18、KH2PO4＝1.18、NaHCO3＝24.88、葡萄糖＝11.1)。標本的收縮用等量轉換器(isometrictransducer;UL-10GRミネベア)和放大器(6M92，日本電氣三榮)等比例地進行測定，用RECTI記錄儀(RECTI-HORI-Z-8K，日本電氣三榮)進行記錄。
(3)對大白鼠血小板的血小板凝集阻礙活性將乙醚麻醉過的大白鼠開腹，加入檸檬酸鈉溶液，使最終濃度為0.38%，從腹部主動脈采血。以1100轉/分離心分離血液10分鐘，分離上層液作為多血小板血漿。再以2000轉/分離心分離15分鐘，得到作為貧血小板血漿的上層液。將280μl為血小板血漿放入測定用比色杯中，在37℃進行1分鐘予培養(yǎng)后，加入10μl采樣溶液，2分鐘后，作為引發(fā)劑加入10μl花生油烯酸溶液(最終濃度0.5mM)，測定血小板凝集能。按照比濁法進行測定，測定5分鐘的面積值。
結果示于下面的表4中表4供試驗化合物ABC對比物質2.06.901.7實施例39的產物0.207.90-實施例40的產物0.507.540.52實施例41的產物0.0578.160.18實施例42的產物0.0887.890.54實施例43的產物-7.38-實施例44的產物0.407.490.30實施例45的產物0.42-3.6實施例46的產物0.11-1.7實施例47的產物--1.5實施例48的產物--1.7實施例49的產物1.7-0.40實施例50的產物1.0-1.75實施例52的產物2.2-1.7實施例53的產物0.2-0.53實施例54的產物0.0338.230.17實施例55的產物0.0168.420.53實施例56的產物0.3-1.7實施例57的產物0.15-0.53實施例58的產物1.4-5.3實施例59的產物1.6-1.7實施例60的產物0.23-5.3實施例94的產物0.86-1.7實施例95的產物1.5-1.79實施例100的產物--1.7實施例101的產物0.41-1.7實施例103的產物1.9-1.7實施例104的產物0.18-1.7實施例116的產物0.50-0.95
實施例119的產物--1.7實施例123的產物2.0-0.31實施例124的產物0.13-0.31實施例129的產物0.72-0.54實施例130的產物0.16-1.7實施例131的產物0.047-1.7實施例132的產物0.023-1.7實施例136的產物0.15-0.55實施例137的產物0.10-1.7實施例138的產物0.10-0.53實施例142的產物0.024-0.53實施例143的產物0.037-1.7實施例144的產物0.051-0.53實施例149的產物0.017-0.17實施例150的產物0.019-5.4實施例151的產物0.019-1.7實施例152的產物0.074-1.7實施例169的產物0.69-1.7實施例172的產物0.072-1.7實施例174的產物0.17-5.3實施例220的產物--0.53實施例221的產物--0.53實施例222的產物--0.17實施例223的產物0.13-0.17實施例224的產物48.2-3.4實施例225的產物--0.56實施例226的產物0.072-0.53實施例227的產物0.045--實施例228的產物0.057--
實施例230的產物--0.55實施例231的產物--1.7實施例232的產物0.16-1.7實施例233的產物0.17-0.17實施例234的產物0.052-0.17實施例235的產物22.0-17.1實施例236的產物0.42--實施例237的產物0.15-0.3實施例239的產物0.026-0.055實施例240的產物0.099-0.17實施例241的產物0.014-0.053實施例242的產物0.032-0.16實施例243的產物--0.17實施例244的產物0.29-1.6實施例245的產物--0.055實施例246的產物0.034--實施例247的產物0.046-0.54實施例248的產物0.012-0.053實施例249的產物0.024-0.18實施例250的產物0.029-0.17實施例251的產物0.012-0.17實施例252的產物0.0071-0.055實施例253的產物1.3--實施例254的產物0.005-0.051實施例256的產物--0.17實施例257的產物0.0087-0.17實施例258的產物--0.53實施例260的產物0.06-0.89實施例261的產物--2.3
在表4中，A、B、C有以下的意義。
A由結合試驗測定TxA2的拮抗作用(IC50，μM)B血管收縮阻礙活性(大白鼠主動脈)(pA2)C血小板凝集阻礙活性(大白鼠主動脈)(IC50，μM)以本發(fā)明的上述通式(I)表示的芳基磺酰胺衍生物對凝血惡烷A2(TxA2)受體有特殊的拮抗作用，基于凝血惡烷A2受體的拮抗作用、血管收縮阻礙作用和血小板凝集阻礙作用，可以作為醫(yī)藥組合物的有效成分使用。
以下，用化學結構式等模擬地表示上述各實施例中記載的反應過程。在下面的反應過程中，Me是甲基，Et是乙基，DHP是二氫吡喃，TsOH是甲苯磺酸，OTHP是四羥基吡喃氧基，ph是苯基，OMs是甲磺酰氧基。














































權利要求
1.由通式(Ⅰ)表示的芳基磺酰胺衍生物或其鹽 (Ⅰ)(式中，R1是未取代的苯基、萘基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、烷基、硝基和烷氧基的1-3個相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基；R2是碳原子數(shù)1-15的直鏈、支鏈或分支而形成環(huán)的烷基、苯基、苯氧基、被鹵原子取代的苯氧基、碳原子數(shù)5-7的環(huán)烷基、吲哚基、碳原子數(shù)1-4的烷硫基、羥基、被保護的羥基、咪唑基、吡啶氧基或者-OSO2R4基；R4是碳原子數(shù)1-15的直鏈或支鏈的烷基，或者是未取代的苯基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、烷基、硝基和烷氧基的1-3個相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基；R3是氫原子或碳原子數(shù)1-20的直鏈或支鏈的烷基；n是0-10的整數(shù)；P是0-10的整數(shù)；X是由通式-(CH2)m-A-(CH2)q-表示的基；m和q分別獨立地是0-8的整數(shù)；A是直接鍵接或亞苯基。
2.權利要求1的所述的芳基磺酰胺衍生物或其鹽，其中，R1是未取代的苯基、萘基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基、硝基和碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷氧基的1-3相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基;R2是碳原子數(shù)數(shù)1-8的直鏈、支鏈或分支而形成環(huán)的烷基、苯基、苯氧基、被鹵原子取代的苯氧基、環(huán)己基、吲哚基、碳原子數(shù)1-3的烷硫基、羥基、四氫吡喃氧基、咪唑基、吡啶氧基或-OSO2R4基;R4是碳原子數(shù)1-8的直鏈或支鏈狀烷基;R3是氫原子或碳原子數(shù)1-5的直鏈或支鏈狀烷基;n是0-2的整數(shù);P是0或1;X是由通式表示的基;m和q分別獨立地是0-5的整數(shù);A是直接連接或者是1，2-亞苯基、1，3-亞苯基或1，4-亞苯基。
3.權利要求1所述的芳基磺酰胺衍生物或其鹽，其中，R1是未取代的苯基、萘基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、碳原子數(shù)1-2的直鏈烷基、硝基和碳原子數(shù)1-2的直鏈烷氧基的1個或2個相同或不同的取代基取代的苯基;R2是碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈的烷基、苯基、苯氧基、被鹵原子取代的苯氧基、環(huán)己基、3-吲哚基、碳原子數(shù)1-2的烷硫基、羥基、2-四氫吡喃氧基、1-咪唑基、3-吡啶氧基或-OSO2CH3基;R3是氫原子或碳原子數(shù)1-3的烷基;n是0-2的整數(shù);P是0或1;X是由通式表示的基;m和q分別獨立地是0-5的整數(shù);A是直接連接或者是1，3-亞苯基或1，4-亞苯基。
4.由通式(I)表示的芳基磺酰胺或其鹽的制造方法 (式中R1是未取代的苯基、萘基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、烷基、硝基和烷氧基的1-3個相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基;R2是碳原子數(shù)1-15的直鏈、支鏈或分支而形成環(huán)的烷基、苯基、苯氧基、被鹵原子取代的苯氧基、碳原子數(shù)5-7的環(huán)烷基、吲哚基、碳原子數(shù)1-4的烷硫基、羥基、被保護的羥基、咪唑基、吡啶氧基或-OSO2R4基;R4是碳原子數(shù)1-15的直鏈或支鏈的烷基，或者是未取代的苯基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、烷基、硝基和烷氧基的1-3個相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基;R3是氫原子或碳原子數(shù)1-20的直鏈或支鏈的烷基;n是0-10的整數(shù);P是0-10的整數(shù);X是由通式表示的基;m和q分別獨立地是0-8的整數(shù);A是直接連接或是亞苯基)該方法的特征是，使通式(Ⅱ) (式中，R21是碳原子數(shù)1-15的直鏈、支鏈或分支形成環(huán)的烷基、苯基、碳原子數(shù)5-7的環(huán)烷基、吲哚基、碳原子數(shù)1-4的烷硫基、被保護的羥基、咪唑基，R1、n和p的含義與上面所述相同)所表示的磺酰氨基羧酸化合物與由通式(Ⅲ)(式中R31是碳原子數(shù)1-20的直鏈或支鏈的烷基，X的含義與上述相同)表示的氨基酸酯化合物反應，生成上述通式(Ⅰ)中R2基是R21基、R3基是R31基的芳基磺酰胺衍生物，根據(jù)需要，隨后將R21和/或R31轉變成其它的R2和/或R3基。
5.通式(I)所表示的芳基磺酰胺或其鹽的制造方法 (式中，R1是未取代的苯基、萘基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、烷基、硝基和烷氧基的1-3個相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基;R2是碳原子數(shù)1-15的直鏈、支鏈或分支形成環(huán)的烷基、苯基、苯氧基、被鹵原子取代的苯氧基、碳原子數(shù)5-7的環(huán)烷基、吲哚基、碳原子數(shù)1-4的烷硫基、羥基、被保護的羥基、咪唑基、吡啶氧基或-OSO2R4基;R4是碳原子數(shù)1-15的直鏈或支鏈的烷基，或者是未取代的苯基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、烷基、硝基和烷氧基的1-3個相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基;R3是氫原子或碳原子數(shù)1-20的直鏈或支鏈的烷基;n是0-10的整數(shù);p是0-10的整數(shù);X是由通式表示的基;m和q分別獨立地是0-8的整數(shù);A是直接連接或是亞苯基)，其特征是，使通式(V)所表示的羰基氨基羧酸化合物 (式中R5是碳原子數(shù)1-20的直鏈或支鏈的烷基或未取代的芐基，或者是被選自鹵原子、烷基、硝基、烷氧基或羥基的1-3個相同或不同的取代基取代的芐基;R21是碳原子數(shù)1-15的直鏈、支鏈或分支形成環(huán)的烷基、苯基、碳原子數(shù)5-7的環(huán)烷基、吲哚基、碳原子數(shù)1-4的烷硫基、被保護的羥基、咪唑基;n和p的含義與上面所述相同)與通式(Ⅲ)(式中R31是碳原子數(shù)1-20的直鏈或支鏈的烷基，X的含義與上面所述相同)表示的氨基酸酯化合物反應，生成通式(Ⅵ) (式中R5、R21、R31和X的含義與上述相同)表示的羰基胺衍生物，然后將上述通式(Ⅵ)表示的羰基胺衍生物氫解，脫去R5-O-CO-基，生成通式(Ⅶ) (式中R5、R21、R31和X含義同上)表示的胺衍生物，用磺化劑磺化，生成上述通式(Ⅰ)中R2是R21基、R3是R31基的芳基磺酰胺衍生物，接著，根據(jù)需要將R21基和/或R31基轉變成其它的R2和/或R3基。
6.藥物組合物，其特征是，含有通式(Ⅰ)表示的芳基磺酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽以及藥學上允許的載體， (式中，R1是未取代的苯基、萘基或噻吩基，或者被選自鹵原子、烷基、硝基和烷氧基的1-3個相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基;R2是碳原子數(shù)1-15的直鏈、支鏈或分支形成環(huán)的烷基、苯基、苯氧基、被鹵原子取代的苯氧基、碳原子數(shù)5-7的環(huán)烷基、吲哚基、碳原子數(shù)1-4的烷硫基、羥基、被保護的羥基、咪唑基、吡啶氧基、或-OSO2R4基;R4是碳原子數(shù)1-15的直鏈或支鏈的烷基，或者是未取代的苯基或噻吩基，或者是被選自鹵原子、烷基、硝基和烷氧基的1-3個相同或不同的取代基取代的苯基或噻吩基;R3是氫原子或碳原子數(shù)1-20的直鏈或支鏈的烷基;n是0-10的整數(shù);p是0-10的整數(shù);x是通式表示的基;m和q分別獨立地表示0-8的整數(shù);A是直接連接或亞苯基)。
7.權利要求6所述的藥物組合物，其特征是，它是凝血惡烷A2拮抗劑。
8.權利要求6所述的藥物組合物，其特征是，它是治療劑。
9.權利要求1所述化合物用于制造藥物組合物的應用。
10.治療方法，包括將凝血惡烷A2拮抗有效量的權利要求1所述化合物給需要凝血惡烷A2的拮抗的阻礙治療的哺乳動物用藥。
全文摘要
公開了上式所示芳基磺酰胺衍生物及其鹽(式中，R上述化合物具有凝血噁烷A
文檔編號C07D409/12GK1111453SQ94190429
公開日1995年11月8日 申請日期1994年7月1日 優(yōu)先權日1993年7月1日
發(fā)明者大森正幸, 澤村信一, 山本健博, 川田淑子, 前田志保子, 矢后毅, 中島章裕, 水口雅嗣, 三好康夫 申請人:日本鋼管株式會社