去甲蟛蜞菊內(nèi)酯在制備抗肺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種單體物質(zhì)去甲蟛蜞菊內(nèi)酯作為治療肺纖維化的藥物新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺纖維化是一種以纖維化及肺實質(zhì)重塑為特征的漸進性疾病，肺成纖維細胞過度 增殖、轉(zhuǎn)分化為肌成纖維母細胞，分泌大量膠原和基質(zhì)沉積是其重要特征，目前尚無有效的 治療方法。博來霉素誘導肺纖維化動物模型最為常用，氣管給藥博來霉素在很短時間內(nèi)引 起肺組織炎癥及纖維化，在造模后9天開始出現(xiàn)纖維化癥狀，28天左右出現(xiàn)典型的纖維化癥 狀⑴。
[0003] 去甲螺蜞菊內(nèi)酯(Demethy ledelo lac tone)從藥用植物墨旱蓮Ec lipta prostrata L.制備得到，文獻[34]研究報道去甲蟛蜞菊內(nèi)酯為似+/1(+/^?酶抑制劑[6, 7,8]，具有保肝、抗 癌、抗經(jīng)后骨質(zhì)疏松、免疫調(diào)節(jié)、抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移[9]等多種藥理作用，用于治療關(guān)節(jié)炎(專 利號：200310124512.0)、治療和預防支氣管哮喘、慢性支氣管炎及肺氣腫（專利號： 200510023677.8)。肺纖維化和肺氣腫是不同病癥，肺氣腫的發(fā)病機制尚未完全清楚，一般 認為與支氣管阻塞以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡有關(guān)。吸煙、感染和大氣污染等引起細支氣管 炎癥，管腔狹窄或阻塞。吸氣時細支氣管管腔擴張，空氣進入肺泡;呼氣時管腔縮小，空氣滯 留，肺泡內(nèi)壓不斷增高，導致肺泡過度膨脹甚至破裂。而肺纖維化是一種以肺實質(zhì)重塑，肺 成纖維細胞過度增殖、轉(zhuǎn)分化，分泌大量膠原和基質(zhì)沉積是其重要特征的慢性漸進性疾 病 [1()]。肺氣腫的治療常選用舒張支氣管藥物如氨茶堿、β2受體興奮劑，如有過敏或感染因 素，可選用皮質(zhì)激素以及抗生素如青霉素、頭孢菌素等；目前臨床上推薦使用吸入型糖皮質(zhì) 激素與β2腎上腺素受體激動劑的復合制劑如舒利迭。一般治療肺氣腫的藥物，對治療肺纖 維化無效或效果差，原因在于舒張支氣管的類藥物并不能最終減緩或終止肺組織中的膠原 過多沉積，而膠原沉積是肺纖維化的主要特征和病因。
[0004] 目前，尚未有文獻報道蟛蜞菊內(nèi)酯具有治療肺纖維化疾病的功效及其在治療肺纖 維疾病藥物中的應(yīng)用。
[0005] 【參考文獻】
[0006] I.Moeller A,Ask K1Warburton D1Gauldie J1Kolb M.The bleomyc in animalmodel:a useful tool to investigate treatment options for idiopathie pulmonary fibrosis?Int J.Biochem Cell Biol.,2008,40(3):362一82.
[0007] 2.Dinesh Manvar,Mahesh Mishra,Suriender Kumar ,VirendraN.Pandey, Identification and evaluation nof anti-Hepatitis C virus phytochemicals from Eclipta alba,Journal of Ethnopharmacology 144(2012)545-554.
[0008] 3.Harshita Chaudharya,Vikram Dhunab,Jatinder Singhc,Sukhdev Singh Kambojc,Sriram Seshadri,Evaluation of hydro-alcoholic extract of Eclipta alba for its anticancer potential:An in vitro study,Journal of Ethnopharmacology 136(2011)363-367.
[0009] 4.Prakasha,N.RamaRaob,A.H.M.Viswanatha Swamyc.Neuropharmacological studies on Wedelia calendulacea Less stem extract,Phytomedicine.15(2008)959-970.
[0010] 5.徐汝明，陸陽，蟛蜞菊內(nèi)酯的研究進展，中國科技論文在線（http :// www.paper.edu.cn/)
[0011] 6.Elisa Suzana Carneir〇P〇?a§Natalia Araujo Touza，Alcides J.M.da Silva, Paulo R. R. Costa , Fra^oisNoel,Synergistic interaction between ouabain and 8_ methoxy-3,9-dihydroxy coumestan，a non-steroidal synthetic inhibitor of Na+,K+-ATPase.Life Sciences，81(2007)1199-1204
[0012] 7.Elisa S.C.Poc Daniele V.S. Lopes , Alcides J.M.da SilvajPaulo H.C.Pimenta,Fernanda B.Leitao,Chaquip D·Netto，CamiIla D.Buarque,Flavia V.BritojPaulo R.R.Costa and Francis Noel,Structure-activity relationship of wedelolactone analogues: Structural requirements for inhibition of Na+ ,K+-ATPase and binding to the central benzodiazepine receptor,Bioorganic& Medicinal Chemistry,14(2006)7962-7966
[0013] 8.Elisa S.C.Pas,Natalia A-TouzajPaulo H.C-PimentajFernanda B.Leitj Chaquip D·Neto,Alcides J.M.da SilvajPaulo R.R.CostajFrans No , Insights into the mechanism of Na+，K+-ATPase inhibition by2-methoxy-3,8,9~trihydroxy coumestane,Bioorganic&Medicinal Chemistry,16(2008)8801-8805
[0014] 9.Yean-Jang LeejWea-Lung LinjNai-Fang ChenjShien-Kai Chuang,Tsui-Hwa Tseng.Demethylwedelolactone derivatives inhibit invasive growth in vitro and lung metastasis of MDA_MB_231breast cancer cells in nude mice,European Journal of Medicinal Chemistry,56(2012)361-367.
[0015] 10.施維，張勁農(nóng).Thl/Th2炎癥極化與肺氣腫和肺纖維化.國際呼吸雜志，2007,27 (7):551-553.
[0016] 本項發(fā)明預解決的問題
[0017] 本項發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)去甲蟛蜞菊內(nèi)酯可用于治療肺纖維化疾病的醫(yī)藥新用 途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明是關(guān)于作為醫(yī)藥品使用的去甲蟛蜞菊內(nèi)酯改善肺纖維化的新醫(yī)藥用途。詳 細地說，就是本發(fā)明專利是指蟛蜞菊內(nèi)酯具有改善肺纖維化進程的功效，體內(nèi)藥理實驗結(jié) 果證明去甲蟛蜞菊內(nèi)酯可降低肺纖維化模型的肺組織中MDA、HYP、TGF-i31含量，體外實驗結(jié) 果表明去甲蟛蜞菊內(nèi)酯可劑量依賴性對抑制TGF-βΙ誘導的人胚肺成纖維細胞的增殖及其 HYP含量，具有可用于治療肺纖維化疾病的新醫(yī)藥用途。
[0019] 有益效果
[0020] 1、目前，沒有任何研究報道去甲蟛蜞菊內(nèi)酯可用于肺纖維化的治療。發(fā)明人通過 體內(nèi)外實驗證明去甲蟛蜞菊內(nèi)酯對于博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化治療有很好干預作用。 本發(fā)明去甲蟛蜞菊內(nèi)酯可較好改善肺纖維化程度，可用于制備治療肺纖維疾病的藥物。
[0021] 具體來說:本項發(fā)明是經(jīng)過體內(nèi)、外藥理實驗結(jié)果證明去甲蟛蜞菊內(nèi)酯可改善博 萊霉素誘導小鼠炎癥及肺纖維化程度，通過HE、Ma SS〇n染色觀察肺組織病理切片、測定肺臟 指數(shù)和肺組織中代表膠原含量的HYP，代表過氧化水平的MDA，致纖維化的細胞因子TGF-βΙ 等各種指標的變化情況，體外細胞實驗考察去甲蟛蜞菊內(nèi)酯抑制TGF-βΙ誘導的人胚肺成纖 維細胞的增殖及其HYP含量，綜合評價去甲蟛蜞菊內(nèi)酯改善模型小鼠肺纖維的藥理作用機 制。
[0022] 2、本發(fā)明涉及實驗材料來自多種原植物，成本低;也可采用有機合成方法獲得，本 物質(zhì)藥理活性明確，具有廣泛的實用價值。
【附圖說明】
[0023] 圖1藥物對博萊霉素誘導小鼠肺纖維化模型中各組肺組織炎癥程度的影響(HE染 色X 200)。B:空白；M:模型;P:陽性藥物;DMWH:去甲蟛蜞菊內(nèi)酯40mg/kg; DMWL:去甲蟛蜞菊 內(nèi)酯 10mg/kg
[0024] 圖2藥物對博萊霉素誘導小鼠肺纖維化模型中各組肺組織纖維化程度的影響 (Masson染色X 200)。13:空白；M:模型;P:陽性藥物;DMffH:去甲膨蜞菊內(nèi)酯40mg/kg;DMffL:去 甲膨蜞菊內(nèi)酯l〇mg/kg
【具體實施方式】
[0025] 一、去甲蟛蜞菊內(nèi)酯的制備和結(jié)構(gòu)確證
[0026]墨旱蓮藥材為菊