淫羊藿苷元在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種淫羊蕾巧元的醫(yī)藥用途，具體涉及淫羊蕾巧元在 制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺纖維化是多種間質(zhì)性肺疾病的最終病理改變，其特征是長期彌漫性肺泡炎，成 纖維細(xì)胞過度增殖，繼而出現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積過多，并逐漸取代正常肺組織，最終造成肺功 能障礙，病人可能因呼吸衰竭而死亡。肺纖維化大體可分為原因已明（如放射線、藥物、砍 肺等）和原因未明（如特發(fā)性肺纖維化）兩大類。研究認(rèn)為病原微生物、粉塵、藥物、化學(xué) 制劑等多種因素均可誘導(dǎo)肺纖維化的發(fā)生，但其詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。肺纖維化可發(fā)生于任 何年齡，全球發(fā)病率為7-10/10萬，患者平均生存時間為3-4年，且隨著年齡的增長，發(fā)病率 逐漸增高而平均生存時間逐漸縮短。由此可見，肺纖維化嚴(yán)重危害人類的健康和生存，抗肺 纖維化藥物的研究與開發(fā)顯得十分重要。
[0003] 目前抗肺纖維化的藥物主要有；1)糖皮質(zhì)激素，是目前臨床治療的主要選 擇，但送類藥物副反應(yīng)大，嚴(yán)重影響機(jī)體免疫功能，增加繼發(fā)感染的可能性；2)干擾素 Y (IFN- Y )，不良反應(yīng)較多、易誘發(fā)耐受；3)細(xì)胞毒性藥物（硫哇嘿嶺、環(huán)磯醜胺等），治療 藥物選擇性差、不良反應(yīng)多；4)抗氧化劑（N-己醜半脫氨酸等），療效不夠理想；5)其他藥 物，秋水仙堿、化啡呢麗等。鑒于此，有必要研制新型的高效、安全的治療肺纖維化的藥物。
[0004] 淫羊蕾為小築科植物淫羊蕾、箭葉淫羊蕾、粗毛淫羊蕾、巫山淫羊蕾或朝鮮淫羊 蕾的干燥地上部分。淫羊蕾含多種黃麗類成分，如淫羊蕾巧、淫羊蕾次巧、淫羊蕾巧元 (Icaritin，ICT)等。中醫(yī)認(rèn)為其味辛、甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，主治功能；補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，巧 風(fēng)濕。淫羊蕾巧元屬黃麗醇類化合物，少量存在于淫羊蕾藥材中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 淫羊蕾巧元可W從淫羊蕾藥材或淫羊蕾巧的體內(nèi)代謝物中分離得到（孫朋悅， 徐穎，文畔等，朝鮮淫羊蕾的化學(xué)成分，中國植物化學(xué)雜志，1998,8(2) :122-125;劉鐵漢， 王毅，吳立軍等，淫羊蕾巧的腸菌代謝研究I.腸內(nèi)細(xì)菌對淫羊蕾巧的代謝轉(zhuǎn)化，2000， 31(11) =834-837)，或?qū)⒁蚶偾山?jīng)酶解分離得到（葉海涌，劉健，樓宜嘉，淫羊蕾巧衍生物 的制備及其雌激素樣作用研究，浙江大學(xué)學(xué)報，2005, 34 (2) ; 131-136)。
[0007] 有文獻(xiàn)報道淫羊蕾巧元具有抗A目膚致大鼠原代培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡的作用（張 翔南，王歡歡，王志強(qiáng)等，淫羊蕾巧元抗A目膚致大鼠原代培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡的作用，浙江 大學(xué)學(xué)報，2007,36(3);224-226)。中國專利〔化018369764公開了淫羊蕾巧元具有抗腫 瘤血管生成的作用。中國專利CN101428015A公開了淫羊蕾巧元具有抗內(nèi)毒素血癥的作 用。中國專利CN101284000A公開了淫羊蕾巧元具有防治肥胖癥或脂肪肝的作用。中國 專利CN1869204A公開了淫羊蕾巧元在誘導(dǎo)干細(xì)胞體外定向分化方面的用途。中國專利 CN1194701C公開了淫羊蕾巧元或去甲基淫羊蕾巧元具有在制備雌激素受體調(diào)節(jié)劑中的應(yīng) 用。
[0008] 但迄今為止，未見有關(guān)淫羊蕾巧元抗肺纖維化生物活性或臨床應(yīng)用方面的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了一種新的預(yù)防或治療肺纖維化的藥物，該藥物W淫羊蕾巧元為藥物 活性成分。淫羊蕾巧元為從中藥淫羊蕾中提取的一種中藥單體，現(xiàn)有技術(shù)表明其具有多種 治療活性，因此本發(fā)明涉及淫羊蕾巧元的一種新的醫(yī)藥用途，即淫羊蕾巧元在制備預(yù)防或 治療肺纖維化藥物中的用途。
[0010] 上述所述的醫(yī)藥用途中，淫羊蕾巧元可W制備成合適的藥物劑型口服給藥或注射 給藥，其適用對象可W為人或其他恒溫動物。當(dāng)適用對象為人時，淫羊蕾巧元的用量優(yōu)選為 0.0 OlmgAg ? d ~50mg/kg ? d,進(jìn)一步優(yōu)選為 0.0 lmg/kg ? d ~lOmg/kg ? d。對于本發(fā)明預(yù) 防或治療肺纖維化的藥物的給藥時間和給藥次數(shù)需要根據(jù)病情的具體診斷結(jié)果而定，送在 本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的技術(shù)范圍之內(nèi)。例如，將對小鼠預(yù)防或治療肺纖維化的治療方案應(yīng) 用于人身上，所用藥物對人的有效劑量可W通過該藥物對小鼠的有效劑量進(jìn)行換算，送對 于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。
[0011] 上述所述的醫(yī)藥用途中，根據(jù)動物病情W及用藥部位可W將淫羊蕾巧元制備成合 適的藥物制劑W方便用藥，如淫羊蕾巧元可W開發(fā)成口服制劑、舌下含服制劑或注射制劑 方便患者的使用，其中所述口服制劑可W為片劑、膠囊劑或微乳制劑，優(yōu)選為片劑；所述舌 下含服制劑為含有淫羊蕾巧元并適用舌下給藥的藥物制劑，優(yōu)選為其舌下片；所述注射制 劑可W為其注射液、注射微乳等，優(yōu)選為注射液。當(dāng)淫羊蕾巧元制備成注射液時，藥物可接 受的載體可W為注射用水、氯化鋼、巧樣酸鋼、巧樣酸、甘油、己醇、丙二醇等。上述所述淫羊 蕾巧元注射液還可W根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑值調(diào)節(jié)劑、增 溶劑、治療氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等，其中所述增溶劑為聚己二醇400、吐溫-80中的 任意一種或兩種。
[0012] 上述藥物制劑的制備方法均可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員制備該種劑型常規(guī)使用制備 方法制得。上述藥物制劑中，每一制劑單位中含有淫羊蕾巧元的含量為0.0 Olmg~50mg。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于：
[0014] 1、本發(fā)明所述的淫羊蕾巧元具有顯著的預(yù)防或治療肺纖維化的作用。本發(fā)明實(shí)施 例10顯示本發(fā)明的淫羊蕾巧元能夠顯著提高肺纖維化小鼠的存活率，提高肺纖維化小鼠 的脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)、降低肺纖維化小鼠的肺指數(shù)，減輕肺纖維化小鼠的肺纖維化程度， 對于肺纖維化具有顯著的治療作用。
[0015] 2、本發(fā)明所述淫羊蕾巧元是從傳統(tǒng)中藥淫羊蕾中提取得到的天然中藥單體，其對 人體毒副作用低，可W顯著提高患者的用藥安全性和用藥依從性，進(jìn)而大幅度改善了肺纖 維化患者的治療效果和生活質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員充分了解本發(fā)明，W下通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā) 明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知曉，本發(fā)明實(shí)施例并不W任何方式限制本發(fā)明。
[0017] 實(shí)施例1淫羊蕾巧元注射液
[0018] 淺羊繫巧比 IOg 丙二酵 3L 乙酵 0.SL 化9%穀化鋼漓液 加盤WL
[0019] 制備工藝；將處方量的丙二醇和己醇混合均勻，加入淫羊蕾巧元，攬拌溶解，加入 處方量的0. 9%氯化鋼溶液，攬拌均勻，加入0. 5%針用活性炭，攬拌，脫炭，即得。
[0020] 實(shí)施例2淫羊蕾巧元注射液
[0021] 「。。。。1 巧單難巧元 ％
[0022] PEG-4㈱ 咒 己醇 化洗， 化9%穀化納潛液 加覺WL
[0023] 制備工藝；向處方量的陽G-400加入淫羊蕾巧元，攬拌溶解，加入0. 9 %氯化鋼溶 液至1〇以攬拌均勻，加入0. 5%針用活性炭，攬拌，脫炭，即得。
[0024] 實(shí)施例3淫羊蕾巧元注射液
[00 巧] 淫單鑛普光 化㈱ Z:.験 2L 吐鑑-撕 KWg 注觸用水 加敢IOL
[0026] 制備工藝：將處方量的己醇和吐溫-80混合均勻，加入淫羊蕾巧元，攬拌溶解，加 入注射用水至IOL攬拌均勻，加入0. 5%針用活性炭，攬拌，脫炭，即得。
[0027] 實(shí)施例4淫羊蕾巧元注射液
[0028] 淫羊蕾巧元 0.0 lg
[0029] 己醇 3.化
[0030] 注射用水 加至IOL
[0031] 制備工藝；將處方量的己醇加入淫羊蕾巧元，攬拌溶解，加入注射用水至IOL攬 拌均勻，加入0. 5%針用活性炭，攬拌，脫炭，即得。
[0032] 實(shí)施例5片劑的制備
[0033] 渾蘋疆醫(yī)光 如g 綴蟲巧縄聚 200g 簇甲:絡(luò)綻粉鋼 驗 強(qiáng)離毅鶴 L5g 8%錐粉漿 遁驚
[0034] 制備工藝：將淫羊蕾巧元和輔料微晶纖維素、駿甲基淀粉鋼混合均勻，加入適量 的淀粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在6(TC干燥，干顆粒過20目篩整粒，篩出干 粒中的細(xì)粉，與硬脂酸鎮(zhèn)混勻，然后再與干顆?；靹颍瑝浩?，每片約200mg，即得。
[0035] 實(shí)施例6淫羊蕾巧元舌下片