組合物及其在預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物82092202050618、制備方 法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 膜腺纖維化是各種原因所致慢性膜腺炎的共同特征，同時也是與其伴隨的組織 病理學(xué)特點，表現(xiàn)為大量成纖維細胞增生和富含連接組織的細胞外基質(zhì)。是多種原因?qū)е?膜腺損傷修復(fù)的結(jié)果，近期發(fā)現(xiàn)膜腺星狀細胞和多種細胞因子與膜腺纖維化有關(guān)，膜腺纖 維化目前發(fā)病率愈來愈高，急需研發(fā)高效低毒的抗膜腺纖維化藥物。
[0003] 膜腺纖維化的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中 尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最 有重要價值。 W04] 本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Fan-YuMengetal.，2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物HI和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物82092202050618并對該組合物抗膜腺纖維 化活性進行了評價，其具有抗膜腺纖維化活性。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]本發(fā)明公開了一個新的組合物82092202050618,該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為65%和35%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗膜腺纖維化作用。本發(fā)明的藥學(xué) 上可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] W下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物SchiglautoneA的制備
[00川化合物SchiglautoneA(I)的制備方法參照Fan-YuMeng等人發(fā)表的文獻 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens. Organic Letters 13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0013] 實施例2SchiglautoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙燒（7. 520g，40.OOmmol)和6血的50%氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攬拌化?；髮⒎磻?yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂3次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 0， v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末巧08mg，71 % )。
[0015]咱NMR巧00MHz，DMS0-de) 5 13. 40(s, 1H)，6. 10(s, 1H)，5. 63(s, 1H)，5. 53(s, 1H)，3 .85 (d, J = 11. 2Hz, 4H)，3. 52 (d, J = 10.8Hz, 4H)，2. 96 (s, IH)，2. 20 (s, IH)，2. 16 (s, 2H)，2. 00 (s, IH)，I. 84 (d, J = 13. 9Hz, 4H)，I. 69 (s, IH)，I. 58 (dd, J = 22. 2,8.甜z, 4H)，I. 51 (s, IH )，I. 47 (s, IH)，I. 26 (dd, J = 9. 1，4. 4Hz, 4H)，I. 21 (s, IH)，I. 08 - 0. 98 (m, 4H)，0. 96-0. 94 ( m, 9H),0. 94-0. 85 (m,6H).
[0016]"cNMR (125MHz, DMS0-d6) 5 211. 46(S)，209. 14(S)，170. 06(S)，161. 12(S)，143. 5 1(S)，132. Ol (S)，127. 77 (S)，85. 96 (S)，82. 40 (S)，70. 19 (S)，69. 10 (S)，57. 14 (S)，52. 73 (s )，51. 90 (S)，45. 77 (S)，40. 67 (S)，38. 57 (S)，38. 32 (S)，35. 04 (S)，33. 55 (S)，33. 27 (S)，29 .85 (S)，28. 98 (S)，26. 71 (S)，25. 50 (S)，24. 05 (S)，22. 31 (S)，21. 06 (S)，20. 56 (S)，20. 00 (s )，18. 69 (S)，18. Il(S), 15. 07 (S).
[0017] HRMS(ES〇m/z[M-田calcd for C3化擊。06:715. 2032 ;found 715. 2027.
[0018]
[0019] 實施例3SchiglautoneA的0-(四氨化咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于15血乙臘當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鐘 (690mg，5.Ommol),艦化鐘（168mg，1.0mmol)和[I比咯燒（2840mg，40mmol)，混合物加熱回流 6h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲燒萃取4次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集棟色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棟色粉末（215. 8mg，62% )。
[0021]咱NMR巧OOMHz, DMS0-d6) 5 13. 06 (S, 1H)，6. 10 (S, 1H)，5. 65化J = 43. OHz, 2H)， 3. 61 (s, 2H),3. 52 (s, 2H),3. Ol (s, 1H),2. 77 (s, 1H),2. 67 (d, J = 14. 2Hz, 4H),2. 51 (s, 8H), 2. 37 (S, 2H)，2. 23 (S, 1H)，1. 92 - 1. 81 (m, 5H)，1. 73 (S, 1H)，1. 68 (d, J = 3.甜z，8H)，1.61-1.53(m，4H)，1.44(d，J = 64.7Hz，2H)，1.28(dd，J = 21.0,9.0Hz，4H)，1.08-0. 98 (m, 4H),0. 96 (d, J = 20.0 Hz, 6H),0. 94 (d, J = 20.0 Hz, 3H),0. 90 (d, J = 20.0 Hz, 3H)，0. 86 (d, J = 20.0 Hz, 3H).
[0022] "c醒R(i25MHz，DMS0-d6) 5 211. 57(s), 209. 27(s), 170. 21(s), 161. 23(s), 143. 64 (S)，132. 16 (S)，127. 88 (S)，86. 09 (S)，82. 55 (S)，67. 09 (S)，66. 24 (S)，57. 29 (S)，54. 51 (d, J = 17. IHz)，52. 85 (S)，52. 04 (S)，45. 90 (S)，40. 79 (S)，38. 71 (S)，38. 45 (S)，35. 16 (s ),33. 69(s), 29. 96(s), 29. ll(s), 26. 86(s), 25. 61(s), 25. 33(s), 24. 19(s), 22. 44(s), 21-.18 (S)，20. 70 (S)，20. 13 (S)，18. 81 (S)，18. 25 (S)，15. 20 (S).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for〔42&9?^〇6:697.5156 ;found:697. 5151。
[0024]
[00巧]實施例4 Schiglautone A的0-(贓嗦基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026]將化合物II(358mg，0.5mmol)溶于30血乙臘當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鐘 (1380mg，10.0 mmol),艦化鐘（336mg，2. Ommol)和無水贓嗦（3446mg，40mmol)，混合物加熱 回