組合物及其在預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 膜腺纖維化是各種原因所致慢性膜腺炎的共同特征，同時(shí)也是與其伴隨的組織 病理學(xué)特點(diǎn)，表現(xiàn)為大量成纖維細(xì)胞增生和富含連接組織的細(xì)胞外基質(zhì)。是多種原因?qū)е?膜腺損傷修復(fù)的結(jié)果，近期發(fā)現(xiàn)膜腺星狀細(xì)胞和多種細(xì)胞因子與膜腺纖維化有關(guān)，膜腺纖 維化目前發(fā)病率愈來愈高，急需研發(fā)高效低毒的抗膜腺纖維化藥物。
[0003] 膜腺纖維化的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中 尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最 有重要價(jià)值。
[0004] 本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個(gè)2011年發(fā)表（AntonellaMaggioetal. , 2011. Artalbicacid,asesquiterpenewithanunusualskeletonfromArtemisia a化a(Asteraceae)f;romSicily.Tetr址e化onLetters, 52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我們對化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物HI和化合物IV，并用化 合物HI和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗膜腺纖維化活性進(jìn)行了評價(jià)，其具有抗 膜腺纖維化活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70%和30%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗膜腺纖維化作用。本發(fā)明的藥學(xué) 上可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] W下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 實(shí)施例1化合物Arta化icacid的制備
[0011] 化合物Arta化icacid(I)的制備方法參照AntonellaMaggio等人發(fā)表的 文南犬(AntonellaMaggioetal. , 2011.Artalbicacid,asesquiterpenewithan unusualskeletonfromArtemisiaalba(Asteraceae)fromSicily.Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0012]
[001引實(shí)施例2 Arta化ic acid的0-漠乙基衍生物（II)的合成[0014]將化合物I (266mg，1. OOmmol)溶于10血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙燒化760g，20.0 Ommol)和6血的50 %氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?0 攝氏度攬拌16h。1化之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機(jī)相 溶液。然后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂5次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬 =100:1.0, v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末（272mg， 73% ) O
[001引咱NMR巧OOMHz, DMSO-de) 5 11. 41(S,1H)，6. 06(S,1H)，5. 76(S,1H)，4. 99(S,1H)，4 .71 (s, 1H), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10(S,1H)，1. 64(S,3H)，1. 54(S,1H)，1. 44(S,2H)，0. 95(S,3H).
[0016] "C NMR (125MHz, DMS0-d6) 5 201. 95 (S), 175. 93 (S), 149. 13 (S), 148. 15 (S), 117. 0 5 (S)，109. 43 (S)，81. 86 (S)，70. 27 (S)，57. 68 (S)，41. 26 (S)，39. 07 (S)，38. 86 (S)，35. 69 (S) ，33. 36 (S)，30. 72 (S)，20. 44 (S)，18. 42 (S).
[0017] HRMS(ESUm/z[M+H]+calcd for C口H2sBr〇4:373. 1014 ;found 373. 1017.
[001引實(shí)施例3Arta化icacid的0-(贓嗦基）乙基衍生物（III)的合成
[0020]將化合物II(187mg，0. 5mmol)溶于25血乙臘當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鐘 (345mg，2. 5mmol)，艦化鐘（84mg，0. 5mmol)和無水贓嗦（3446mg，40mmol)，混合物加熱回流4h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲燒萃取2次，合并有機(jī)相。依次 用水和飽和食鹽水洗涂合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到 產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 5, v/v)，收集 淡棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棟色粉末（124. 7mg，66%)。
[0021] Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)5ll.56(s，lH)，6.22(dt，J = 3. 9, 1.8Hz, 1H) , 5. 92 (dt, J = 4. 0, 1. 9Hz, IH) , 4. 9 I - 4. 80 (m, 2H) , 4. 76 - 4. 67 (m, IH)，3. 65 (t, J = 7.6Hz, 2H)，2. 80 (m, 5H)，2. 70-2. 62 (m,6H)，2. 45 (td, J = 12. 2, 0.6Hz, 4H)，2. 23 (dd, J = 24. 7, 17. 4Hz, IH)，I. 79 (t, J = 2. OHz, 3H)，I. 72 - I. 51 (m, 3 H), I. 20 (s, IH), I. 10 (s, 3H).
[0022]"c NMR (125MHz, DMS0-d6) 5 202. 02 (S)，176. 02 (S)，149. 24 (S)，148. 28 (S)，117. 2 0 (S)，109. 50 (S)，81. 95 (S)，67. 17 (S)，57. 81 (S)，54.66(S)，54. 31 (S)，45. 42 (S)，41. 39 (S) ，39. 17 (S)，38. 98 (S)，35. 78 (S)，30. 84 (S)，20. 53 (S)，18. 53 (S).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+田+calcd for Cs化5N2O4:379. 2597 ;found:379. 2592。
[0024]
[002引實(shí)施例4Arta化icacid的0-(咪挫基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026]將化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于25血乙臘當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鐘 (345mg，2. Smmol)，艦化鐘（84mg，0. Smmol)和咪挫（870mg，IOmmol)，混合物加熱回流地。反 應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入35mL冰水中，用等量