組合物及其在預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 胰腺纖維化是各種原因所致慢性胰腺炎的共同特征，同時(shí)也是與其伴隨的組織 病理學(xué)特點(diǎn)，表現(xiàn)為大量成纖維細(xì)胞增生和富含連接組織的細(xì)胞外基質(zhì)。是多種原因?qū)е?胰腺損傷修復(fù)的結(jié)果，近期發(fā)現(xiàn)胰腺星狀細(xì)胞和多種細(xì)胞因子與胰腺纖維化有關(guān)，胰腺纖 維化目前發(fā)病率愈來愈高，急需研發(fā)高效低毒的抗胰腺纖維化藥物。
[0003] 胰腺纖維化的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中 尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最 有重要價(jià)值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2011年發(fā)表（Ayumi Ohsaki et al.，2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對(duì)化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾， 獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合 物并對(duì)該組合物抗胰腺纖維化活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗胰腺纖維化活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為75%和25%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗胰腺纖維化作用。本發(fā)明的藥學(xué) 上可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 實(shí)施例1化合物SalviskinoneA的制備
[0011] 化合物SalviskinoneA(I)的制備方法參照AyumiOhsaki等人發(fā)表的文獻(xiàn) (AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfrom Salviaprzewalskii.TetrahedronLetters52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0012]
[0013] 實(shí)施例2SalviskinoneA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I (312mg，I.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.OOmmol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相 溶液。然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮 =100:1.5, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（327mg， 78% )〇
[0015] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.63(8，111)，6.37(8，111)，5.81(8，111)，4.51(8,211)，3. 84 (s，1H)，3. 79 (s，2H)，2. 15 (s，1H)，2. 04 (s，1H)，L 91 (s，1H)，L 65 (s，1H)，L 39 (s，3H)，L 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0016]13CNMR (125MHz, DMS0-d6) S 188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 I (s)，136. 40 (s)，134. 71 (s)，131. 25 (s)，128. 40 (s)，118. 83 (s)，72. 12 (s)，45. 49 (s)，37. 5 4 (s)，33. 58 (s)，31. 78 (s)，26. 17 (s)，25. 12 (s)，24. 66 (s)，23. 51 (s)，23. 17 (s)，22. 65 (s) ?
[0017]HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC22H28BrO3:419. 1222；found419. 1220.
[0018]
[0019] 實(shí)施例3 Salviskinone A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II(210mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加熱回流 8h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 0, v/V)，收集棕色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（137. 7mg，67% )。
[0021] 1H NMR (500MHz, DMS〇-d6) 8 6. 43 (d, J = 120. 3Hz, 2H), 5. 78 (s, 1H), 4. 23 (s, 2H), 3 ,98(s, 1H),3. 06 (s, 2H),2. 89(s, 4H),2. 11 (s, 1H),2. 01(s, 1H), 1.89(s, 1H), 1.64(s, 1H), I .34 (s, 3H), I. 14 (s, 6H), I. 04 (s, 6H), 0. 96 (s, 6H).
[0022] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) S 188. 17 (s)，183. 78 (s)，154. 44 (s)，147. 61 (s)，140. 2 3 (s)，136. 50 (s)，134. 79 (s)，131. 31 (s)，128. 44 (s)，118. 85 (s) ,69.31 (s) ,52.96 (s) ,47.7 5 (s)，45. 55 (s)，37. 58 (s)，33. 65 (s)，26. 22 (s)，25. 20 (s)，24. 72 (s)，23. 55 (s)，23. 24 (s)， 22. 70 (s)，12. 35 (s) ?
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C26H38NO3:412. 2852 ;found:412. 2855。
[0024]
[0025] 實(shí)施例4 Salviskinone A的〇-(嗎啉基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 將化合物II (210mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，鵬化鉀（84mg，0. 5mmol)和嗎啉（1742mg，20mmol)，混合物加熱回流 12h。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入30mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機(jī)相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸