一種含有莫西沙星的抗肺纖維化藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種抗肺纖維化藥物，尤其涉及一種含 有小劑量莫西沙星的抗肺纖維化藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 百草枯（paraquat，PQ)屬有機(jī)雜環(huán)類觸殺、滅生性、高毒性除草劑，易致人畜死 亡，人口服致死量約30~40mg/kg，主要死于多器官功能不全（MODS)和呼吸衰竭。由于肺 泡上皮細(xì)胞存在主動(dòng)攝取和蓄積PQ的特性，PQ中毒后肺組織中PQ濃度能達(dá)到血漿濃度 的10~90倍，PQ蓄積于肺泡的I型和II型細(xì)胞，干擾其氧化還原反應(yīng)，引起急性肺損傷 (ALI)，甚至急性呼吸窘迫綜合征（ARDS)，后期則發(fā)生肺纖維化（ChenCM,LuaAC.Lung toxicityofparaquatintherat[J].ToxicolEnvironHealthA, 2000,60(7):477)。 因此，PQ中毒患者的治療應(yīng)著眼于防治肺纖維化（YamashitaM,AndoY.Along termfollowupoflungfunctioninsurvivorsofparaquatpoisoning.HumExp Toxicol，2000, 19:99-103)。在百草枯中毒的治療中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是最有前 景的治療方法之一，但由于環(huán)磷酰胺的副作用較大、療效不確切，一定程度上限制其在臨床 上的廣泛應(yīng)用（GreenS.Systematicreviewsandmeta-analysis.SingaporeMedJ， 2005,46:270-274)〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 莫西沙星是新一代氟喹諾酮類藥物，用于治療呼吸道疾病。然而，莫西沙星的毒副 作用較大，累及機(jī)體多個(gè)器官系統(tǒng)，以消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用最常見。如果能降低 劑量并保持原劑量的治療效果，這是醫(yī)務(wù)人員最為期望的結(jié)果。
[0004] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種療效顯著、含有小劑量莫西沙 星的抗肺纖維化藥物組合物及其制藥用途。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗(yàn)研究后意外地發(fā)現(xiàn)，莫西沙星聯(lián)用 姜黃素具有協(xié)同拮抗百草枯中毒所致急性肺損傷的作用。在進(jìn)一步地深入研究后獲得了如 下技術(shù)方案： 一種含有莫西沙星的抗肺纖維化藥物組合物，該藥物組合物中活性成分由如下組分組 成：（1)莫西沙星或其可藥用鹽；（2)姜黃素。
[0006] 優(yōu)選地，如上所述的抗肺纖維化藥物組合物，其中的莫西沙星可藥用鹽以莫西沙 星計(jì)，組分（1)與組分（2)的重量比為1 :(4-32)。
[0007] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的抗肺纖維化藥物組合物，其中的莫西沙星可藥用鹽以 莫西沙星計(jì)，組分（1)與組分（2)的重量比為1 :(8_16)。
[0008] 再進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的抗肺纖維化藥物組合物，其中的莫西沙星可藥用鹽 以莫西沙星計(jì)，組分（1)與組分（2)的重量比為1 :8。
[0009] 在本發(fā)明所述的抗肺纖維化藥物組合物中，莫西沙星可藥用鹽是莫西沙星的鹽酸 鹽、乙酸鹽、乳酸鹽；優(yōu)選為鹽酸鹽。
[0010] 本發(fā)明所述的抗肺纖維化藥物組合物通過口服給藥后即可發(fā)揮藥效，因此將其制 備為口服制劑，所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸。
[0011] 本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，組織病理學(xué)是檢測肺組織纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)；羥脯氨酸 (HYP)為膠原纖維的特有成分，其在組織中的含量是反映組織纖維化程度的可靠指標(biāo)，也是 纖維化的特異性指標(biāo)。本發(fā)明人選擇這個(gè)特異性指標(biāo)來檢測PQ中毒所致大鼠肺纖維化程 度，結(jié)果顯示，低劑量的莫西沙星聯(lián)合姜黃素對PQ中毒所引起的肺纖維化均有較好的治療 作用，能顯著減輕PQ中毒引起的肺纖維化。因此，本發(fā)明還提供一種制藥用途，即：莫西沙 星和姜黃素組成的活性成分在制備治療百草枯中毒所致急性肺損傷的藥物中的應(yīng)用；或， 莫西沙星和姜黃素組成的活性成分在制備治療百草枯中毒所致肺纖維化的藥物中的應(yīng)用。
[0012] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的藥物組合物具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著進(jìn)步：莫西沙星 和姜黃素聯(lián)用后具有協(xié)同治療百草枯中毒所致急性肺損傷、抗肺纖維化效果，同時(shí)姜黃素 為天然提取產(chǎn)物，毒性非常小，副作用和不良反應(yīng)率低；莫西沙星用量僅僅為常規(guī)用量的四 分之一，因此費(fèi)用、副作用和不良反應(yīng)率也較低。
[0013]
【附圖說明】
[0014] 圖1為模型對照組大鼠肺組織HE染色切片圖（X400)。
[0015] 圖2為莫西沙星組治療5d的大鼠肺組織HE染色切片圖（X400)。
[0016] 圖3為莫西沙星組治療10d的大鼠肺組織HE染色切片圖（X400)。
[0017] 圖4為姜黃素組治療5d的大鼠肺組織HE染色切片圖（X400)。
[0018] 圖5為姜黃素組治療10d大鼠肺組織HE染色切片圖（X400)。
[0019] 圖6為聯(lián)合用藥組治療5d的大鼠肺組織HE染色切片圖（X400)。
[0020]圖7為聯(lián)合用藥組治療10d大鼠肺組織HE染色切片圖（X400)。
[0021]
【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā)明 的保護(hù)范圍并不限于該實(shí)施例。
[0023] 實(shí)施例1莫西沙星聯(lián)合姜黃素抗肺纖維化的試驗(yàn)研究 56只成年SD大鼠，雌雄各半，體重200~250g。隨機(jī)分為：模型對照組、莫西沙星治療 組、姜黃素治療組、莫西沙星聯(lián)合姜黃素治療組；3個(gè)治療組又根據(jù)療程分為4d、10d共2個(gè) 亞組，每組8只。選取18mg/kg劑量的20%百草枯溶液一次性腹腔注射給藥，制備SD大鼠 百草枯中毒肺纖維化模型。染毒后2h，莫西沙星組、姜黃素組、聯(lián)合用藥組分別經(jīng)灌胃給予 莫西沙星40mg/kg、姜黃素160mg/kg、莫西沙星10mg/kg+姜黃素80mg/kg，每12h重復(fù)給 藥1次，分為4d、10d共2個(gè)療程；模型對照組僅給予等容積生理鹽水。染毒后第22d處死 大鼠取右肺，其中右肺下葉用10%甲醛固定后，采用HE染色，光鏡下觀察形態(tài)學(xué)變化。余下 肺組織制作勻漿測定羥脯氨酸（HYP)。試驗(yàn)結(jié)果及分析如下： (1) 一般狀況：大鼠中毒后2h開始出現(xiàn)萎靡不振、精神差、進(jìn)食減少、活動(dòng)量下降、呼 吸急促、口鼻出現(xiàn)血性分泌物；3d后逐漸好轉(zhuǎn)，后期有不同程度的毛發(fā)松散、暗淡無光、瞇 目艮、拱背、活動(dòng)量下降，呼吸困難再次出現(xiàn)，體重明顯下降。與模型對照組相比，莫西沙星組 精神狀態(tài)較好、毛發(fā)稍有光澤、活動(dòng)量較大，但表現(xiàn)出一定的呼吸困難癥狀；姜黃素組與模 型對照組的一般狀況差別不大；聯(lián)合用藥治療組精神狀態(tài)較好、毛發(fā)有光澤、活動(dòng)量大、呼 吸困難表現(xiàn)不明顯。不同療程比較顯示，l〇d療程組大鼠的一般狀況好于5d療程組。
[0024] (2)肺組織病理學(xué)改變：模型對照組和姜黃素組大鼠可見肺組織出現(xiàn)大量成纖維 細(xì)胞異常增生、侵入肺泡腔，使正常肺泡幾乎消失，增厚的肺泡間相互融合成片狀。莫西沙 星組及聯(lián)合用藥治療組肺纖維化的程度較模型對照組減輕，正常肺泡數(shù)量較多，聯(lián)合用藥 組肺纖維化減輕更為明顯，優(yōu)于莫西沙星組。l〇d療程組肺纖維化改善好于5d療程組。見 圖1。
[0025] (3)肺組織HYP表達(dá)的比較：通過表1的試驗(yàn)結(jié)果可以看出，與模型對照組比 較，莫西沙星組及聯(lián)合用藥組的肺組織HYP表達(dá)明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（K0. 05或 K0. 01 )，尤其是聯(lián)合用藥組，其肺組織HYP表達(dá)量急劇減少，與兩個(gè)單藥組相比均有極顯 著性差異（代0. 01)。
[0026] 表1治療5、10d各組大鼠肺組織HYP檢測結(jié)果（n=8)
與模型對照組比較，*尸< 0.05, ★★尸< 0.01 ;與莫西沙星組比較，▼尸< 0.05, ▼▼尸 < 0. 01 ;與姜黃素組比較，V< 0. 05,"尸< 0. 01。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有莫西沙星的抗肺纖維化藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物中活 性成分由如下組分組成：（1)莫西沙星或其可藥用鹽；（2)姜黃素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗肺纖維化藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物中 莫西沙星可藥用鹽以莫西沙星計(jì)，組分（1)與組分（2)的重量比為1 :(4-32)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗肺纖維化藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物中 莫西沙星可藥用鹽以莫西沙星計(jì)，組分（1)與組分（2)的重量比為1 :(8-16)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的抗肺纖維化藥物組合物，其特征在于：所述的莫西 沙星可藥用鹽是莫西沙星的鹽酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的抗肺纖維化藥物組合物，其特征在于：所述的藥物 組合物為口服制劑，所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸。6. 莫西沙星和姜黃素組成的活性成分在制備治療百草枯中毒所致急性肺損傷的藥物 中的應(yīng)用。7. 莫西沙星和姜黃素組成的活性成分在制備治療百草枯中毒所致肺纖維化的藥物中 的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有莫西沙星的抗肺纖維化藥物組合物，該藥物組合物中活性成分由莫西沙星或其可藥用鹽和姜黃素組成。莫西沙星和姜黃素聯(lián)用后具有協(xié)同治療百草枯中毒所致急性肺損傷、抗肺纖維化效果，其中的莫西沙星用量僅僅為常規(guī)用量的四分之一，因此費(fèi)用、副作用和不良反應(yīng)率較低，解決了現(xiàn)有藥物毒副作用較大的技術(shù)問題。
【IPC分類】A61P11/00, A61K31/4709, A61K31/12
【公開號】CN105362271
【申請?zhí)枴緾N201510787674
【發(fā)明人】王麗
【申請人】王麗
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年11月17日