組合物及其在預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 胰腺纖維化是各種原因所致慢性胰腺炎的共同特征，同時也是與其伴隨的組織 病理學(xué)特點，表現(xiàn)為大量成纖維細胞增生和富含連接組織的細胞外基質(zhì)。是多種原因?qū)е?胰腺損傷修復(fù)的結(jié)果，近期發(fā)現(xiàn)胰腺星狀細胞和多種細胞因子與胰腺纖維化有關(guān)，胰腺纖 維化目前發(fā)病率愈來愈高，急需研發(fā)高效低毒的抗胰腺纖維化藥物。
[0003] 胰腺纖維化的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中 尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最 有重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Antonella Maggio et al.，2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗胰腺纖維化活性進行了評價，其具有抗 胰腺纖維化活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為70%和30%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗胰腺纖維化作用。本發(fā)明的藥學(xué) 上可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物Artalbic acid的制備
[0011] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發(fā)表的 文南犬(Antonella Maggio et al. , 2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba (Asteraceae) from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0012]
[0013] 實施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I (266mg，1.0 Ommol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?0 攝氏度攪拌16h。16h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮 =100:1.0, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（272mg， 73% ) 〇
[0015] 1H NMR (500MHz，DMS0-d6) S 11.41 (s，1H)，6.06 (s，1H)，5.76 (s，1H)，4.99 (s，1H)，4 .71 (s, 1H), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s, 1H), I. 64 (s, 3H), I. 54 (s, 1H), I. 44 (s, 2H), 0. 95 (s, 3H).
[0016] 13C NMR (125MHz，DMS0-d6) S 201. 95 (s)，175. 93 (s)，149. 13 (s)，148. 15 (s)，117. 0 5 (s)，109. 43 (s)，81. 86 (s)，70. 27 (s)，57. 68 (s)，41. 26 (s)，39. 07 (s)，38. 86 (s)，35. 69 (s) ，33. 36 (s)，30. 72 (s)，20. 44 (s)，18. 42 (s).
[0017] HRMS (ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26BrO4:373. 1014 ；found 373. 1017.
[0018]
[0019] 實施例3 Artalbic acid的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于15mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加熱回流 12h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0.5, v/v)，收集棕色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棕色粉末（111. 3mg，61% )。
[0021] 1H NMR (500MHz，DMS0-d6) S 11.52 (s，1H), 5 6. 13 (s，1H)，5.81 (s，1H)，4.73 (s，1H) ,4. 62 (d, J = 10. 9Hz, 2H),3. 59 (s, 2H),2. 92 (s, 4H),2. 68 (d, J = 10. 5Hz, 3H),2. 56 (s, 2H), 2. 48 (s, 2H),2. 22 (s, 1H),I. 70 (s, 3H),I. 54 (d, J = 10. 2Hz, 3H),I. 16 (s, 6H),I. 00 (s, 3H).
[0022] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) S 201. 95 (s)，175. 93 (s)，149. 13 (s)，148. 15 (s)，117. 0 5 (s)，109. 43 (s)，81. 86 (s)，67. 06 (s)，57. 68 (s)，52. 53 (s)，47. 72 (s)，41. 30 (s)，39. 06 (s) ，38. 85 (s)，35. 68 (s)，30. 72 (s)，20. 44 (s)，18. 42 (s)，12. 35 (s)?
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C21H36NO4:366. 2644 ;found:366. 2640。
[0024]
[0025] 實施例4 Artalbic acid的0_(四氫吡咯基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 將化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于15mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (34511^，2.5_31)，碘化鉀（8411^，0.5_31)和吡略燒（142〇