新藤黃酸在治療或預防臟器纖維化的藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了新藤黃酸的藥物新用途，具體涉及新藤黃酸通過抑制血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)的表達從而抑制肺纖維化和肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，以致于預防或治療肺纖維化和肝纖維化。在上述應用中，其注射使用劑量范圍是2mg～200mg；優(yōu)選5～100mg。其口服使用劑量范圍是5mg～500mg；優(yōu)選10～250mg。
【專利說明】新藤黃酸在治療或預防臟器纖維化的藥物中的應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及新藤黃酸抑制臟器纖維化的發(fā)生發(fā)展從而預防或治療臟器纖維化；具 體涉及新藤黃酸通過抑制血管內皮生長因子（VEGF)、血小板衍生因子（PDGF)和成纖維細 胞生長因子（FGF)的表達從而抑制肺纖維化和肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，以致于預防或治療肺 纖維化和肝纖維化。

【背景技術】：
[0002] 特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)又稱為隱源性致纖 維化性肺泡炎（cryptogenicfibrosing alveolitis, CFA)，是一種慢性炎癥性間質性疾 病，以普通型間質性肺炎（usual interstitialpneumonia，UIP)為特征性病理改變且 病因不明。主要表現(xiàn)為成纖維細胞灶（fibroblastic foci)的出現(xiàn)致大量細胞外基質 (extracellular matrix, ECM)沉，膠原積聚，肺泡結構破壞，最終導致正常肺組織結構的 破壞，是一種慢性、進行性、不可逆轉也是最常見的一種致命性肺疾病【King TJ，Pardo A， Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Lancet,2011,378(9807) :1949-1961. ]〇 臨床表現(xiàn)為進行性呼吸困難并伴有刺激性干咳，肺功能為限制性通氣障礙，病情一般持續(xù) 惡化，最終因呼吸衰竭而死亡。流行病學研究顯示，IPF發(fā)病率呈不斷上升趨勢，目前約 為 16. 3/100, 000,且 3 年內急性惡化發(fā)生率為 20. 7%【Navaratnam V，F(xiàn)leming KM，West J et al.The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the UK[J]. Thorax,2011,66(6) :462-467. ;Song JW,Hong SB,Lim CM et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis :incidence,risk factors and outcome[J]. Eur Respir J，2011，37(2) :356-363.】。已知肺纖維化主要是肺組織受損后修復調節(jié)失控、重建異常所 引起的病變，在這過程中，一系列細胞因子和生長因子等表達異常、炎癥反應參與肺纖維化 的發(fā)病過程。由此造成上皮細胞缺損、成纖維細胞增生和ECM積聚等主要病變，最終結果是 成纖維細胞替代了行使正常功能的肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cells，AECs)，導 致了纖維化的發(fā)生。
[0003] 肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內結締組織異常增生，導致肝內彌漫性細 胞外基質過度沉淀的病理過程，其降解活性相對或絕對不足，因此大量細胞外基質沉積下 來形成肝纖維化。肝纖維化不是一個獨立的疾病，而是許多慢性肝臟疾病均可引起肝纖 維化。如果肝纖維化同時伴有肝小葉結構的破壞（肝再生結節(jié)），則稱為肝硬化。肝硬化 則是不可逆的。因此，在慢性肝病的治療過程中，肝纖維化的防治占有重要地位。肝纖維 化是由許多在肝星狀細胞和肌異常激活的纖維母細胞中的纖維化介質，產(chǎn)生ECM的沉積 和其他生長因子，形成肝纖維化【Friedman SL. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology. 2008 ;134 :1655-1669.】。
[0004] VEGF、PDGF和FGF在IPF扮演重要作用，抑制VEGF、PDGF和FGF可以明顯抑制IPF 的發(fā)生和進展（Chaudhary NI，Roth GJ，Hilberg F，Miiller-Quernheim J，Prasse A，Zissel G, Schnapp A, Park JE. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis. Eur Respir J. 2007 ；29 (5) :976-985. ；Gurujeyalakshmi G, Hollinger MA, Giri SN. Pirfenidone inhibits PDGF isoforms in bleomycin hamster model of lung fibrosis at the translational level. Am J Physiol. 1999 ;276(2Ptl) :L311_318·)。批 非尼酮抑制通過抑制VEGF、PDGF和FGF表達抑制肝纖維化【Salazar-Montes A，Ruiz-Corro L, Lopez-Reyes Al.Potent antioxidant role of pirfenidone in experimental cirrhosis. Eur J Pharmacol. 2008 ；595 :69-77.]
[0005] 藤黃（gamboge)為藤黃科植物藤黃樹Garcinia hanbaryi Hook. f.分泌的干燥樹 脂。其主產(chǎn)于柬埔寨、印度、泰國和越南，我國廣東省和海南省均有栽培。傳統(tǒng)醫(yī)學對其早 有記載，藤黃性寒，味酸、辛、澀，有毒，具破血散結、解毒、止血、殺蟲之功效，被用于治療瘰 疬、癰疸、癤腫等頑疾【楊企錚，賈淑杰，李德華.中藥藤黃的近代研究[J].中國腫瘤臨床， 1994, 21 (6) :464-466.】。藤黃在國外常被用作利尿劑，治療水腫和腦出血時的血壓升高，現(xiàn) 已收載于《美國藥典》第10版【王鳴，馮煦，趙友誼.中藥藤黃的研究和應用[J].中國野生 植物資源，2003,22(1) :1-3.】。新藤黃酸（Neogambogic acid，CAS 號：93772-31-7)為藤 黃抗腫瘤作用的有效成分，文獻報道新藤黃酸對肺癌、胰腺癌、胃癌等具有較好的療效【程 卉，彭代銀，王效山.新藤黃酸體內外抗腫瘤作用研究[J].中草藥，2008,39(2) :236.;馮 傳平.新藤黃酸凍干粉針劑的制備工藝研究[D].合肥：安徽中醫(yī)學院，2006:10.】。
[0006]

【權利要求】
1. 本發(fā)明提供了新藤黃酸在預防或治療臟器纖維化的藥物中的應用。
2. 根據(jù)權利要求1所述的應用，新藤黃酸是通過抑制血管內皮生長因子（VEGF)、血小 板衍生因子（PDGF)和成纖維細胞生長因子（FGF)表達達到預防或治療臟器纖維化的藥物 中的應用。
3. 根據(jù)權利要求2所述的應用，新藤黃酸在預防或治療臟器纖維化的藥物中的應用具 體包括預防或治療肝纖維化和肺纖維化的藥物中的應用。
4. 根據(jù)權利要求3所述的應用，新藤黃酸在用于預防或治療肝纖維化和肺纖維化時， 其注射使用劑量范圍是2mg?200mg ;優(yōu)選5?1 OOmg。其口服使用劑量范圍是5mg? 500mg ;優(yōu)選 10 ?250mg。
5. 根據(jù)權利要求4所述的應用，新藤黃酸是由藥學上可接受的載體或輔料組成的藥 物，以藥學常規(guī)方法制備成片劑、膠囊劑、注射液、凍干粉針，優(yōu)選以片劑或凍干粉針形式存 在。
【文檔編號】A61P11/00GK104095841SQ201310127692
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月5日 優(yōu)先權日:2013年4月5日
【發(fā)明者】蔣王林, 呂長俊, 欒海云, 亢澤春 申請人:濱州醫(yī)學院