一種r-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] R-硫辛酸氨基丁三醇鹽(R(a)Alpha lipoic Acid Tromethamine salt)是R-硫辛 酸的一種衍生物，其分子量為327.46，其化學結(jié)構(gòu)式如下：
[0003
'0 H：
[0004] 由于R-硫辛酸氨基丁三醇鹽具有消炎和保護細胞的活性(EP 427247)、用于治療 糖尿病和抗胰島素性(DE 4，343，593)、用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(ZNS)的葡萄糖的代謝紊亂(DE 4,343,592)和作為食欲抑制劑(DE 19,818,563)，因而具有良好的醫(yī)學用途例如可用于醫(yī) 學制劑(EP 702953)。
[0005] 研究表明：R-硫辛酸氨基丁三醇鹽對治療酸中毒;胰島素依賴和糖代謝紊亂性糖 尿病;抗炎;食品抑制劑(減肥）；腦保護劑等疾病具有潛在的治療價值。鑒于此，合成R-硫辛 酸氨基丁三醇鹽具有積極意義。
[0006] 目前，工業(yè)化制備R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的步驟是:先制備R-硫辛酸，再將R-硫辛 酸與三羥甲基氨基甲烷在熔劑中加入親核化合物進行成鹽反應，得到R-硫辛酸氨基丁三醇 鹽。目前R-硫辛酸的制備主要是通過化學拆分法合成，具體而言，先通過化學法合成混旋硫 辛酸，再用苯乙胺作為拆分劑進行拆分，得到右旋硫辛酸苯乙胺鹽，而后經(jīng)鹽酸脫鹽，得到 (R)-硫辛酸粗品，最后經(jīng)精制，得到R-硫辛酸（中國專利申請?zhí)?2815066. X強調(diào)了由外消旋 體α-硫辛酸拆分獲得R-硫辛酸）。前述R-硫辛酸的制備存在工藝復雜，需要多次結(jié)晶，成本 高，收率低，且因（S)-硫辛酸不能有效利用而不僅造成資源浪費，而且對環(huán)境產(chǎn)生污染。
[0007] 鑒于上述已有技術(shù)，有必要探索得以彌補前述不足的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制 備方法，下面將要介紹的技術(shù)方案便是在這種背景下產(chǎn)生的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的任務在于提供一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，該方法有助于顯 著簡化工藝而藉以提高制備效率并且節(jié)約能耗、有利于在拆分過程中有效地將(S)-硫辛酸 轉(zhuǎn)化為有用的產(chǎn)物而藉以避免造成資源浪費并且避免損及環(huán)境、有益于提高收率而藉以降 低制備成本并且滿足工業(yè)化放大生產(chǎn)要求。
[0009] 本發(fā)明的任務是這樣來完成的，一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，包括以 下步驟：
[0010] A)制備R-硫辛酸:先向配有攪拌裝置的反應容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和 硫磺，升溫，滴加硫化鈉水溶液進行環(huán)合反應，環(huán)合反應結(jié)束后保溫，接著采用第一有機溶 劑萃取并濃縮，得到環(huán)合液，再將環(huán)合液投入到配有攪拌裝置的反應容器中并加入堿溶液 進行水解反應，水解反應結(jié)束后，冷卻，得到水解液，而后將第二有機溶劑加入到水解液中 并用酸調(diào)pH值，經(jīng)萃取，將萃取得到的有機層水洗至中性，接著減壓去除第二有機溶劑，得 到初品，最后將混合液劑加入到初品中，升溫溶解，加入第一助濾劑，攪拌吸附，過濾，得到 淡黃色的液體，經(jīng)冷卻析出晶體，得到R-硫辛酸；
[0011] B)制備成品，先向由步驟A)得到的R-硫辛酸中加入溶劑攪拌溶解，再加入三羥甲 基氨基甲烷，升溫，攪拌溶解，而后加入第二助濾劑過濾，得到淡黃色的液體，冷卻析出晶 體，最后經(jīng)離心干燥，得到R-硫辛酸氨基丁三醇鹽。
[0012] 在本發(fā)明的一個具體的實施例中，步驟A)中所述的第一有機溶劑為甲苯、乙酸乙 酯、環(huán)己烷、二氯甲烷或氯仿;所述的（S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化鈉水溶液的mol比 為1:1-2:1-2 〇
[0013]在本發(fā)明的另一個具體的實施例中，步驟A)中所述的升溫是將溫度升至70-100 °C ;所述滴加硫化鈉水溶液的滴加時間為0.5-5h;所述保溫的時間為0.5-2h;所述硫化鈉水 溶液的質(zhì)量百分比濃度為8-20%。
[0014] 在本發(fā)明的又一個具體的實施例中，步驟A)中所述的環(huán)合液和堿溶液的mol比為1 :1-2,所述的堿溶液為質(zhì)量百分比濃度為3-10 %的氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶 液或碳酸鉀溶液;所述的水解反應的溫度為70-95Γ，水解反應的時間為3-20h。
[0015] 在本發(fā)明的再一個具體的實施例中，步驟A)中所述的水解液與所述第二有機溶劑 的體積比為1 :〇. 1-1;所述的用酸調(diào)節(jié)pH值是將pH值調(diào)節(jié)至pH=l;所述萃取的萃取次數(shù)為 兩次;所述的第二有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷、二氯甲烷或氯仿;所述的酸的摩爾濃 度為0.5-2mol/L的鹽酸、硫酸或磷酸溶液。
[0016] 在本發(fā)明的還有一個具體的實施例中，步驟A)中所述的升溫溶解的溫度為20-50 Γ。
[0017] 在本發(fā)明的更而一個具體的實施例中，步驟A)中所述的混合溶劑為乙酸乙酯與環(huán) 己烷相混合而構(gòu)成的混合溶劑，所述的初品、乙酸乙酯和環(huán)己烷的重量比為1:5-10 :50-100;所述的第一助濾劑為活性炭、硅膠或硅藻土，所述的粗品與助濾劑的重量比為1:0.02-0.05〇
[0018] 在本發(fā)明的進而一個具體的實施例中，所述的（S)-6,8-二氯辛酸乙酯是由生物酶 法制備得到的。
[0019] 在本發(fā)明的又更而一個具體的實施例中，步驟B)中所述的溶劑為乙酸乙酯、丙酮、 THF、DMF、無水乙醇、95乙醇或甲醇;所述的R-硫辛酸和溶劑的重量比為1:1-1:10;所述的R-硫辛酸和三羥甲基氨基甲烷的摩爾比為1:1.0-1:1.1;
[0020] 在本發(fā)明的又進而一個具體的實施例中，步驟B)中所述的第二助濾劑為活性炭、 氧化鋁、硅膠或硅藻土，所述的R-硫辛酸與第二助濾劑的重量比為1:0.02-0.05所述的升溫 的溫度為40_70°C，時間為l_4h;所述冷卻的冷卻溫度為-15-25°C。
[0021]本發(fā)明提供的技術(shù)方案的技術(shù)效果之一，由于相對于已有技術(shù)，工藝步驟顯著減 少，因而具有制備效率高并且節(jié)省能耗的長處;之二，由于彌補了已有技術(shù)中（S)-硫辛酸很 難被轉(zhuǎn)化為有用產(chǎn)物而造成浪費的弊端，因而不僅節(jié)約了原料消耗，而且使得到的R-硫辛 酸氨基丁三醇鹽的熔點達到115-118°C，旋光度達73-75°，ee值為99.0%以上，含量為 99.0%以上，并且由于制備過程中顯著減少了廢物排放，因而不僅可以滿足工業(yè)化放大生 產(chǎn)要求，而且能夠體現(xiàn)良好的綠色環(huán)保效果。
【具體實施方式】 [0022] 實施例1:
[0023] A)制備R-硫辛酸：先向配有攪拌裝置的反應容器中投入由生物酶法制備得到的 (S)-6,8_二氯辛酸乙酯和硫磺，升溫到70°C，滴加質(zhì)量百分比濃度為8%的硫化鈉水溶液進 行環(huán)合反應，環(huán)合反應的時間5小時，（S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化鈉水溶液的摩爾 比為1:1.7:1，在70°C溫度下保溫2h，環(huán)合反應結(jié)束，采用第一有機溶劑即采用甲苯萃取，濃 縮，得到環(huán)合液，再將環(huán)合液投入到配有攪拌裝置的反應容器中并加入質(zhì)量百分比濃度為 4%的氫氧化鈉溶液進行水解反應，環(huán)合液和質(zhì)量百分比濃度為4%的氫氧化鈉溶液的摩爾 比為1:1.5,水解反應的溫度為80°C，水解