一種 2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2，4?二氟?5?碘苯甲酸的制備方法，以2，4?二氟苯甲酸為起始原料，過碳酸鈉和單質(zhì)碘為綠色碘代試劑，在酸性條件下進(jìn)行溫和的碘代反應(yīng)，得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明合成工藝綠色環(huán)保、后處理方便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種2，4-二氟-5-砩苯甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染造成T-細(xì)胞免疫系統(tǒng)受損而引起 的一類致死性疾病，目前，HIV感染者已呈現(xiàn)出快速蔓延的趨勢(shì)，全球艾滋病患者病死率已 達(dá)60%以上。隨著人類對(duì)HIV病毒及其感染過程的研究不斷深入，以及各國(guó)藥物研發(fā)人員的 不斷努力，抗HIV藥物有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，尤其是全新作用機(jī)制的HIV進(jìn)入抑制劑和HIV整 合酶抑制劑的出現(xiàn)，為抗HIV藥物的研制指出了新發(fā)展方向，也為艾滋病治療帶來了新的希 望。
[0003] 埃替格韋(Elvitegravir)是由日本Tobacco公司研制、美國(guó)Gilead Sciences公司 開發(fā)的喹諾酮類抗HIV藥物，商品名Stribild，結(jié)構(gòu)式如式1所示。埃替格韋是一個(gè)整合酶抑 制劑，是由酮-烯醇酸類化合物發(fā)展而來，和默克的雷特格韋(Raltegravir)有同樣的作用 機(jī)理，是第一個(gè)喹諾酮類的抗艾滋病藥物。
[0004]
[0005] 2,4_二氟-5-碘苯甲酸是合成藥物埃替格韋的一個(gè)關(guān)鍵的中間體。目前專利中合 成碘代產(chǎn)物2的方法都是從羧酸1開始，經(jīng)N-碘代丁二酰亞胺(NIS)碘代反應(yīng)后得到，而NIS 對(duì)水敏感，且價(jià)格比較昂貴。
[0006]
[0007]目前，工業(yè)上在苯環(huán)上進(jìn)行碘代的常規(guī)方法主要有三類，第一類是通過鹵素交換 法，第二類是苯胺經(jīng)重氮化碘代，這兩種方法均需要在苯環(huán)上特定的位置上有活化的官能 團(tuán)，在本反應(yīng)中不論是原料還是反應(yīng)的難度均比用NIS進(jìn)行碘代的方法要昂貴，第三類是使 用氧化碘代的方法，這類方法通常需要一種強(qiáng)的氧化劑如高碘酸鈉、三氧化鉻和二氧化錳 等，由于第三類反應(yīng)是親電取代反應(yīng)，因此對(duì)于缺電子的苯環(huán)，碘代反應(yīng)較為困難，而且此 類氧化劑會(huì)產(chǎn)生大量的廢雜，不是綠色、原子經(jīng)濟(jì)型的反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0008] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)提供一種反應(yīng)工藝綠色環(huán) 保，同時(shí)產(chǎn)率高、后處理簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低的2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法。
[0009] 本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0010] -種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于：以2,4_二氟苯甲酸為起始原 料，過碳酸鈉和單質(zhì)碘為綠色的碘代試劑，在酸性條件下進(jìn)行碘代反應(yīng)，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸。
[0011]進(jìn)一步的設(shè)置如下：
[0012] 所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為45-50 °C;
[0013] 所述濃硫酸的量?jī)?yōu)選為48-60ml;
[0014] 所述濃硫酸的滴加時(shí)的溫度為O-HTC ;
[0015] 所述碘與過碳酸鈉的反應(yīng)比例為1:0.32~1;
[0016] 特別優(yōu)選的，當(dāng)反應(yīng)溫度為50°C，濃硫酸的使用量為53.30ml，碘與過碳酸鈉的摩 爾比為1:0.50時(shí)，碘代反應(yīng)的產(chǎn)率最高，達(dá)88%。
[0017] 反應(yīng)完成后，用飽和硫代硫酸鈉除掉過量的過氧化物。
[0018] 本發(fā)明涉及的反應(yīng)方程式如下：
[0019]
[0020] 本發(fā)明具有以下有益效果：
[0021] 1、本發(fā)明中，碘在酸性條件下與過碳酸鈉反應(yīng)生成Γ離子。然后再進(jìn)行親電取代 反應(yīng)，省去了常規(guī)方法中的高碘酸鈉等氧化劑，因此反應(yīng)體系比較綠色環(huán)保。
[0022] 2、反應(yīng)的溫度溫和。
[0023] 3、反應(yīng)的后處理簡(jiǎn)單:反應(yīng)完的產(chǎn)物直接在水中析出，過濾，洗滌即可以得到高純 度的產(chǎn)品。
[0024] 4、收率高：以及優(yōu)選反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，可以獲得更好的產(chǎn)率，最高可達(dá)78%以 上。
[0025] 綜上:采用本發(fā)明的合成方法，一方面可以使整體的制備工藝更綠色環(huán)保，更適合 工業(yè)化生產(chǎn)，另一方面，本發(fā)明可以獲得良好收率和純度的目標(biāo)產(chǎn)物，具有突出的效果和經(jīng) 濟(jì)價(jià)值。
[0026] 以下結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
【附圖說明】：
[0027]圖1為本發(fā)明實(shí)施例制備2，4-二氟-5-碘苯甲酸的（1H NMR，400M，溶劑CDCl3)核磁 共振圖譜。
【具體實(shí)施方式】：
[0028] 實(shí)施例1:
[0029] 將冰醋酸60ml，I25.33g(21mmol)加入到250ml的三口瓶中，在室溫?cái)嚢柘?，?0-30分鐘內(nèi)慢慢分批加入過碳酸鈉4.20g(含31mm OlH202)，攪拌下升高溫度到35°C，加入2,4-二氟苯甲酸6.32g(40mmol)。冷卻反應(yīng)液到10°C，快速攪拌下滴加53.3〇1111的98%!1 23〇4，加完 后升溫至45 °C反應(yīng)2.5小時(shí)，點(diǎn)樣監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完之后，冷卻反應(yīng)液，用碘化鉀淀粉試 紙檢測(cè)反應(yīng)液中是否還有氧化物，若有，則用Na 2SO3水溶液（IOg亞硫酸鈉溶解在500ml水中， 配置質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的溶液)除去過氧化物。然后抽濾，用蒸餾水洗滌1次，得到2,4_二氟-5-碘苯甲酸，產(chǎn)率為76%。熔點(diǎn)：150~153°C。
[0030] 替換例1-11
[0031] 制備方法同實(shí)施例1，區(qū)別在于，調(diào)整反應(yīng)溫度、濃硫酸的量、碘與過碳酸鈉的反應(yīng) 比例等，并分別測(cè)試其對(duì)反應(yīng)的影響。
[0032] 表 1

[0035] 如表1所示:在2，4-二氟-5-碘苯甲酸的合成中，反應(yīng)溫度，濃硫酸的量，碘與過碳 酸鈉的反應(yīng)比例對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率有較大影響，從數(shù)據(jù)中可以看出：當(dāng)40mmo 1的2，4-二氟苯甲 酸在反應(yīng)溫度為50°C，濃硫酸的使用量為53.30ml，碘與過碳酸鈉的摩爾比為1:0.50時(shí)，碘 代反應(yīng)的廣率最尚。
[0036] 對(duì)比例1:
[0037] 將冰醋酸80ml，醋酐50ml，I25.58g(22mmol)加入到250ml的三口瓶中，在室溫?cái)嚢?下，在20-30分鐘內(nèi)慢慢分批加入過碳酸鈉12.5g，攪拌下升高溫度到35 °C，加入2，4-二氟苯 甲酸6.32g(40mmo 1)。冷卻反應(yīng)液到10 °C，快速攪拌下滴加36ml的98 %H2SO4，加完后升溫至 50 °C反應(yīng)2小時(shí)，點(diǎn)樣監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完之后，冷卻反應(yīng)液，除去過氧化物。然后抽濾，洗 滌，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸，產(chǎn)率為64 %。
[0038] 對(duì)比例2:
[0039] 將冰醋酸6〇1111，125.338(21111111〇1)加入到25〇1111的三口瓶中，在室溫?cái)嚢柘?，?〇- 30分鐘內(nèi)慢慢分批加入3.50g H2O2水溶液(30%的質(zhì)量分?jǐn)?shù)），攪拌下升高溫度到35°C，加入 2，4-二氟苯甲酸6.32g(40mmol)。冷卻反應(yīng)液到10°C，快速攪拌下滴加53.30ml的98%H2S〇4， 加完后升溫至50°C反應(yīng)3小時(shí)，點(diǎn)樣監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完之后，冷卻反應(yīng)液，除去過氧化 物。然后抽濾，洗滌，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸，產(chǎn)率為53 %。
[0040]實(shí)施例2:放大反應(yīng)
[0041 ] 將冰醋酸300ml，I2 26.7g( 105mmol)加入到IL的三口瓶中，在室溫機(jī)械攪拌下，在 20-30分鐘內(nèi)慢慢分批加入過碳酸鈉（SPC)21.Og(含155mmol H2O2),攪拌下升高溫度到35 。(：，加入2，4-二氟苯甲酸31.6g(200mmol)。冷卻反應(yīng)液到5°C，快速攪拌下滴加266.5ml的 98%H 2S〇4,加完后升溫至50°C反應(yīng)2小時(shí)，點(diǎn)樣監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完之后，冷卻反應(yīng)液，用 2 %的Na2SO3水溶液除去過氧化物。然后抽濾，洗滌，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸，產(chǎn)率為 83%〇
[0042] 結(jié)合實(shí)施例1-2,及對(duì)比例1-2,可以看出：
[0043] 1、本發(fā)明通過酸性條件下的碘代反應(yīng)，來合成2,4_二氟-5-碘苯甲酸，碘在酸性條 件下與過碳酸鈉反應(yīng)生成Γ離子。然后再進(jìn)行親電取代反應(yīng)，省去了常規(guī)方法中的高碘酸 鈉等氧化劑，因此反應(yīng)體系比較綠色環(huán)保。
[0044] 2、通過探尋影響合成2,4_二氟-5-碘苯甲酸產(chǎn)率的因子，解決了酸性條件下的碘 代反應(yīng)合成2,4_二氟-5-碘苯甲酸的收率問題，本發(fā)明的合成工藝，最高可達(dá)88% (替換例 2)，且通過放大反應(yīng)，產(chǎn)率仍有83%，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2，4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于：以2，4_二氟苯甲酸為起始原 料，碘和過碳酸鈉為碘代試劑，在酸性條件下進(jìn)行碘代反應(yīng)，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述反 應(yīng)溫度為45-50 °C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述濃 硫酸的量為48-60 ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述濃 硫酸的滴加時(shí)的溫度為0-10 °C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述碘 與過碳酸鈉的反應(yīng)比例為1:0.32~1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于：當(dāng)反應(yīng) 溫度為50°C，濃硫酸的使用量為53.30ml，碘與過碳酸鈉的摩爾比為1:0.50時(shí)，碘代反應(yīng)的 產(chǎn)率最高，達(dá)88%。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于:反應(yīng)完 成后，用飽和硫代硫酸鈉除掉過量的過氧化物。
【文檔編號(hào)】C07C63/70GK106008195SQ201610332600
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月19日
【發(fā)明人】沈永淼, 魯穎穎, 梁學(xué)正, 李詩(shī)恬, 王丹燕, 季衡, 趙歡
【申請(qǐng)人】紹興文理學(xué)院