一種制備1-(3，7-二氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言涉及一種新的用于合成1-(3,7-二氨基-吩噻嗪-1 〇-基）乙酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-(3,7-雙二甲氨基-吩噻嗪-10-基）乙酮是用于制備LMTX?的中間體。LMTX?是一 種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的1 _ (3，7-雙二甲氨基-二氨基-I OH-吩噻嗪）雙鹽酸鹽，是穩(wěn)定的亞甲藍(lán)(MTC) 還原式，是由英國(guó)TauRX制藥公司開發(fā)的口服用第二代Tau蛋白聚集抑制劑(TAI)，目前仍處 于III期臨床研發(fā)階段?，F(xiàn)有的藥物僅暫時(shí)緩解阿爾茨海默癥(AD)癥狀，不能阻止AD癥狀的 發(fā)展。LMTX?提供了一種超過現(xiàn)有治療阿爾茨海默癥(AD)藥物的治療方法，其亦是本品最顯 著的特點(diǎn)。
[0003] 2004年2月18日，May等人首次公開了噻嗪染料還原酶消除內(nèi)皮細(xì)胞中的亞甲藍(lán) (May J M，Zhi-Chao Q，Cobb CE. Reduction and uptake of methylene blue by human erythrocytes.[J].American Journal of Physiology Cell Physiology,2004,286(6)： C1390-C1398)，并且顯示人紅細(xì)胞可以順序地還原和吸收MTC JTC本身難以被細(xì)胞吸收，而 MTC的還原式可以通過細(xì)胞膜，其吸收速度是酶依賴性的;此文獻(xiàn)顯示MTC和MTC還原式在細(xì) 胞內(nèi)富集，MTC還原式在進(jìn)入細(xì)胞后被氧化為MTC發(fā)揮藥效?；贛TC還原式可以順利地進(jìn)入 細(xì)胞，顯示較好的生物利用度，TauRX公司希望開發(fā)出MTC穩(wěn)定的還原式，即LMTX?。
[0004] 本發(fā)明涉及到LMTX?中間體1 - (3，7-雙二甲氨基-吩噻嗪-10-基）乙酮(AcMT)(結(jié)構(gòu) 式如式III)的制備方法。
[0006] 目前有關(guān)LMTX?中間體AcMT的制備方法均以工業(yè)化的堿性亞甲藍(lán)三水合物為原 料，經(jīng)還原、乙酰化而獲得，主要有以下報(bào)道：
[0007] 1、專利CN200780020349報(bào)道了以10H-吩噻嗪為原料，用亞硝酸鈉和醋酸制備單硝 基化合物，繼續(xù)硝化制備二硝基化合物。用醋酸酐和吡啶進(jìn)行N-乙酰化，通過柱色譜純化N-乙?；a(chǎn)物，再用丙酮重結(jié)晶。用二氯化錫而水合物和乙醇還原N-乙?；a(chǎn)物，得到1 -(3， 7_雙二甲氨基-吩噻嗪-10-基）乙酮，即AcMT.此合成過程中所用還原劑二氯化錫毒性較大 且成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 2、專利CN200780033607首先報(bào)道了還原和乙酰化分步操作，還原劑用硼氫化鈉， 還原產(chǎn)物收率未報(bào)道。乙?；噭┯靡宜狒制肥章蕿?3%。用20倍乙醇純化，收率未報(bào) 道。以商購(gòu)的亞甲藍(lán)三水合物為原料，還原劑用一水合肼，經(jīng)經(jīng)還原、乙?；?前兩部采用一 鍋法)得到中間體化合物，收率65 %。
[0009] 3、專利CN201180070054(P65/169)報(bào)道了還原和乙酰化一鍋法合成中間體。還原 劑用一水合肼，乙酰化試劑用乙酸酐。粗品收率68.51-83.74%，之后用醋酸水溶液和甲苯 后處理純化得精制品，收率57.09-68.51 %。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，改變工藝條件提供一種新的Ιο ， 7-雙二甲 氨基-吩噻嗪-10-基） 乙酮 (AcMT) 的制備方法。
[0011]為達(dá)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0012] AcMT制備方法，該方法是以式I化合物為原料，在甲苯中進(jìn)行還原、乙酰化反應(yīng)，得 到AcMT。
[0014]本發(fā)明AcMT的制備方法，還原階段的反應(yīng)溫度為65°C，反應(yīng)時(shí)間為Ih;乙酰化階段 的反應(yīng)溫度為90°C，反應(yīng)時(shí)間為2h。
[0015]本發(fā)明AcMT的制備方法，所用到的溶劑為甲苯。
[0016] 本發(fā)明的有益效果：
[0017] 與上述公開的現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明AcMT的制備方法，以廉價(jià)的甲苯代替文獻(xiàn)已 報(bào)道的乙腈作溶劑，獲得了意想不到的結(jié)果，有效的降低了反應(yīng)成本，而且提高了收率，收 率可達(dá)到85-90%，并且產(chǎn)品純度極佳，產(chǎn)品純度可達(dá)99.7以上。分析其原因主要是其雜質(zhì) 天青B、天青A、天青C被還原，再乙?；?，其乙?；锶苡诩妆街?，而AcMT可在甲苯中析出， 因此用甲苯作溶劑反應(yīng)可提高收率，無需純化直接得到高純度的AcMT，大大降低反應(yīng)成本。 參照上述方法也嘗試用二氧六環(huán)、四氫呋哺等常規(guī)溶劑進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)品的收率和純度均不 如用乙腈做溶劑的方法。
[0018] CN200780033607 (P74/82)用乙腈做溶劑，水合肼做還原劑，用乙酸酐做乙酰化試 劑，一鍋法合成AcMT。粗品用乙醇純化，收率65%。
[0019] CN201180070054(P65/169)也用乙腈做溶劑，水合肼做還原劑，用乙酸酐做乙?；?試劑，一鍋法合成AcMT。粗品收率68.51-83.74%，之后用醋酸水溶液和甲苯后處理純化得 精制品，收率57 · 09-68 · 51 %。
[0020] AcMT高效液相測(cè)定條件：
[0021] 色譜柱：Dionex Acclaim C 18，4.6*250mm，5um [0022]流動(dòng)相:A:乙腈
[0023] B:甲醇
[0024] C:磷酸鹽緩沖液（1 · 36g磷酸二氫鉀，加1000ml水溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH2 · 5)
[0025]柱溫:40°c
[0026] 波長(zhǎng)：292nm
[0027] 流速：1.0ml/min
[0028] 進(jìn)樣量：5ul [0029]梯度洗脫

【附圖說明】
[0031 ]圖1:對(duì)比例1制得的AcMT粗品含量檢測(cè)的HPLC圖譜；
[0032]圖2:實(shí)施例2制得的AcMT含量檢測(cè)的HPLC圖譜；
[0033]圖3:實(shí)施例3制得的AcMT含量檢測(cè)的HPLC圖譜；
[0034] 圖4:實(shí)施例4制得的AcMT含量檢測(cè)的HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 對(duì)比例1(參考專利CN201101060實(shí)例2)
[0036]向5L四口燒瓶中加入I IOml乙腈，55g原料3，7-雙（二甲氨基）吩噻嗪-5-鑰氯化物 (三水合物），37ml三乙胺，機(jī)械攪拌。全程氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后滴加13.5ml水合肼，30min滴畢。然 后將反應(yīng)溫度升至65±3°C，保持反應(yīng)lh。然后降溫至55±3°C，滴加114ml乙酸酐，30min滴 畢。然后升溫至90°C，保持反應(yīng)2h。然后降溫至65±3°C，保持溫度在55-65°C，滴加水125ml 淬滅反應(yīng)，30min滴畢。冷卻至室溫后冰浴控溫在0-10°C，析晶過濾，得AcMT粗品22.4g，粗品 收率46.57 %，粗品的HPLC純度為90.42 % (如圖1 )，前后7個(gè)雜質(zhì)峰，且有原料（保留時(shí)間 3.576min的峰)殘留。
[0037] 實(shí)施例2
[0038] 向250ml的四口燒瓶中加入35ml甲苯，15g(0 · 0401Imol)原料3，7-雙(二甲氨基）吩 噻嗪-5 -鑰氯化物（三水合物），10 m 1三乙胺，機(jī)械攪拌。全程氮?dú)獗Ｗo(hù)。然后滴加3.8 m 1 (0.0799mol)水合肼，IOmin滴畢。然后將反應(yīng)溫度升至65±3°C，保持反應(yīng)lh。然后降溫至55 ± 3°C，滴加31ml乙酸酐，15min滴畢。然后升溫至90 ± 3°C，保持反應(yīng)2h。然后降溫至65 ± 3 °C，維持溫度在55-65°C，滴加水43ml，15min滴畢。冷卻至室溫后冰浴控溫在0-10°C，析晶過 濾，得AcMTl 1.85g(收率90.2 % )，HPLC純度99.76 % (如圖2)，共計(jì)2個(gè)雜質(zhì)峰。
[0039] 實(shí)施例3
[0040] 向250ml的四口燒瓶中加入40ml甲苯，15g(0.(MOlmol)原料3,7_雙（二甲氨基）吩 噻嗪-5 -鑰氯化物（三水合物），10 m 1三乙胺，機(jī)械攪拌。全程氮?dú)獗Ｗo(hù)。然后滴加3.8 m 1 (0.0799mol)水合肼，IOmin滴畢。然后將反應(yīng)溫度升至65±3°C，保持反應(yīng)lh。然后降溫至55 ± 3°C，滴加31ml乙酸酐，15min滴畢。然后升溫至90 ± 3°C，保持反應(yīng)2h。然后降溫至65 ± 3 °C，維持溫度在55-65°C，滴加水43ml，15min滴畢。冷卻至室溫后冰浴控溫在0-10°C，析晶過 濾，得AcMT 11.22g(收率85.4 % )，HPLC純度99.87 % (如圖3 )，共計(jì)1個(gè)雜質(zhì)峰。
[0041 ] 實(shí)施例4
[0042] 向250ml的四口燒瓶中加入35ml甲苯，15g(0.(MOlmol)原料3,7_雙（二甲氨基）吩 噻嗪-5 -鑰氯化物（三水合物），10 m 1三乙胺，機(jī)械攪拌。全程氮?dú)獗Ｗo(hù)。然后滴加3.1 m 1 (0.0652mol)水合肼，IOmin滴畢。然后將反應(yīng)溫度升至65±3°C，保持反應(yīng)lh。然后降溫至55 ± 3°C，滴加31ml乙酸酐，15min滴畢。然后升溫至90 ± 3°C，保持反應(yīng)2h。然后降溫至65 ± 3 °C，維持溫度在55-65°C，滴加水43ml，15min滴畢。冷卻至室溫后冰浴控溫在0-10°C，析晶過 濾，得AcMT 11.39g(收率86.7%)，HPLC純度99.77% (如圖4)，共計(jì)1個(gè)雜質(zhì)峰。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備1-(3,7-雙二甲氨基-吩嚷嗦-10-基）乙酬的方法。該方法是w式I所示化合物3， 7-雙（二甲氨基）吩嚷嗦-5-鐵氯化物(Ξ水合物）為原料，用甲苯做溶劑，W水合阱為還原 劑，乙酸酢為酷化試劑，進(jìn)行還原、乙酷化反應(yīng)，得到式ΠΙ所示的1-(3,7-雙二甲氨基-吩嚷 嗦-10-基）乙酬(AcMT):2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所選溶劑甲苯的用量(體積)為式I化 合物質(zhì)量的1.0-5.0倍;優(yōu)選為2.0-3.0倍。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述式I化合物與還原試劑水合阱的 摩爾比為1:(0.5-3.0);優(yōu)選為1:(1.6-2.0)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備1-(3，7-雙二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法，該化合物是用于制備亞甲藍(lán)穩(wěn)定還原式(LMTXTM)的中間體。以3，7-雙(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)為原料，在甲苯中進(jìn)行還原、乙?；磻?yīng)，得到該化合物(AcMT)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，以廉價(jià)的甲苯代替文獻(xiàn)已報(bào)道的乙腈作溶劑，有效的降低了反應(yīng)成本，且收率可達(dá)到85％-90％，所得產(chǎn)品純度極佳，可達(dá)99.7％以上。
【IPC分類】C07D279/30
【公開號(hào)】CN105541756
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510943007
【發(fā)明人】王宇, 隋強(qiáng), 杜小英
【申請(qǐng)人】陜西方舟制藥有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2015年12月17日