一種氨基保護(hù)基的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種氨基保護(hù)基的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。該合成方法具體包括如下步驟：（1）將4?硝基苯酚氯甲基化得到2?氯甲基?4?硝基苯酚；（2）將2?氯甲基?4?硝基苯酚疊氮化得到2?疊氮甲基?4?硝基苯酚；（3）2?疊氮甲基?4?硝基苯酚與三光氣反應(yīng)得到保護(hù)基（NRT）。本發(fā)明保護(hù)基穩(wěn)定性好、產(chǎn)率高、脫除簡(jiǎn)單。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種氨基保護(hù)基的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種氨基保護(hù)基的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨基保護(hù)基在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛，尤其是在多肽的合成中起著重要的作用，常 用的氨基保護(hù)基主要分為三類(lèi):烷氧羰基類(lèi)氨基保護(hù)基，?；?lèi)氨基保護(hù)基，烷基類(lèi)氨基保 護(hù)基。
[0003] 烷氧羰基類(lèi)氨基保護(hù)基主要有芐氧羰基（Cbz)、叔丁氧羰基（Boc)、笏甲氧羰基 (Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲（或乙）氧羰基，這些保護(hù)基雖然 應(yīng)用廣泛，但是也存在著缺陷，芐氧羰基(Cbz)脫除困難，如用強(qiáng)酸或Lewis酸脫除時(shí)，會(huì)產(chǎn) 生芐基的碳正離子，若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí)，將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物;叔丁氧羰基 (Boc)對(duì)堿穩(wěn)定，但是對(duì)酸敏感，一定程度上限制了它的應(yīng)用；笏甲氧羰基(Fmoc)主要的優(yōu) 點(diǎn)是對(duì)酸穩(wěn)定，但是對(duì)堿過(guò)于敏感，反應(yīng)副產(chǎn)物多。
[0004] 酰基類(lèi)氨基保護(hù)基有鄰苯二甲?；?Pht)，同一般的?；被岜容^，Pht-氨基酸 在接肽時(shí)不易消旋，但它對(duì)堿不穩(wěn)定;再如對(duì)甲苯磺酰基(Tos)，它是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基 之一，但是脫除困難。
[0005] 烷基類(lèi)氨基保護(hù)基有三苯甲基(Trt)、它是50年代開(kāi)始用于多肽合成的，也被用于 保護(hù)各種氨基，但是對(duì)酸很敏感;芐基(Bn)是應(yīng)用廣泛，是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，但 是脫除困難。
[0006] 在有機(jī)合成中選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件 及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過(guò)程中會(huì)涉及的底物中的官能團(tuán)。最好的是不保護(hù)，若需要保護(hù)，選擇最容 易上和脫除簡(jiǎn)單的保護(hù)基，還要從電子效應(yīng)和立體效應(yīng)的因素去考慮對(duì)保護(hù)的生成和去除 速率的選擇性。
[0007] 本發(fā)明針對(duì)氨基保護(hù)基的穩(wěn)定性和脫除條件的選擇性，提供了一種新的氨基保護(hù) 基，此氨基保護(hù)基本身穩(wěn)定性好，容易與胺反應(yīng)，同時(shí)脫除條件溫和，可以在水中脫除，本氨 基保護(hù)基可用于多種胺的保護(hù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種氨基保護(hù)基(NRT)，如下所示：
一種氨基保護(hù)基(NRT)的制備方法，其技術(shù)方案如下： S1:將對(duì)硝基苯酚、多聚甲醛、無(wú)水氯化鋅、濃鹽酸加入到250 mL三口瓶中，升溫至60~ 80°C，開(kāi)始通氯化氫氣體，并保溫反應(yīng)，過(guò)濾得粗品，粗品用氯仿重結(jié)晶，得白色固體，SP2-氯甲基-4-硝基苯酚，產(chǎn)率75%; S2:將2-氯甲基-4-硝基苯酚與疊氮化鈉加入到DMF中，反應(yīng)12 h，加入水，二氯甲烷萃 取，干燥，真空濃縮得紅棕色液體，即2-疊氮甲基-4-硝基苯酚，產(chǎn)率98%; S3:將2-疊氮甲基-4-硝基苯酚與無(wú)機(jī)堿加入到甲苯中，反應(yīng)20 min，冰浴下將三光氣 分批加入體系，保溫反應(yīng)1~2 h，室溫反應(yīng)10~12 h，過(guò)濾，真空濃縮濾液，得油狀物，即得到 氨基保護(hù)基(NRT)，產(chǎn)率95.8%。
[0009] 步驟S1中，4-硝基苯酚與多聚甲醛的摩爾比為1:2;反應(yīng)溫度為60~80°C，優(yōu)選反應(yīng) 溫度為70°C;反應(yīng)時(shí)間為5~10 h，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為6 h。
[0010] 步驟S2中，2-氯甲基-4-硝基苯酚與疊氮化鈉的摩爾比為1:1.5~3.5,優(yōu)選摩爾比 為1:2;反應(yīng)溫度為20~60 °C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為40 °C ;反應(yīng)時(shí)間為10~12 h。
[0011]步驟S3中，所述的溶劑為甲苯、乙腈、DMF、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)中的一種或多 種，優(yōu)選溶劑為甲苯；2-疊氮甲基-4-硝基苯酚與三光氣的摩爾比為3:1;所述的無(wú)機(jī)堿為 K2C03、Na0H、K0H中的一種或多種，優(yōu)選為K2C03。
[0012] 本發(fā)明的合成如下所示：
NRT作為一種新型的氨基保護(hù)基，可用于保護(hù)各種胺(1?-題2，1?-題-1?'），之后將1?或1?'基 團(tuán)進(jìn)行修飾，最后將保護(hù)基(NRT)在三苯基膦作用下，將保護(hù)基脫除，反應(yīng)機(jī)理如下：
NRT很容易與胺反應(yīng)生成化合物NRT-1，化合物NRT-1對(duì)酸堿都不敏感，穩(wěn)定性好，待R基 團(tuán)修飾完畢，得到化合物NRT-2,最后保護(hù)基(NRT)的脫除是在三苯基膦作用下將疊氮還原 為氨基，此步反應(yīng)可以在水中進(jìn)行，適合于各種胺、氨基酸及多肽的合成，保護(hù)基(NRT)易上 易下，反應(yīng)廣率尚。
[0013] 本發(fā)明的氨基保護(hù)基(NRT)在丙谷二肽的合成中進(jìn)行了應(yīng)用，反應(yīng)如下： 本發(fā)明的有益效果：
由于當(dāng)前應(yīng)用的一些氨基保護(hù)基，存在穩(wěn)定性差、對(duì)酸堿過(guò)于敏感、脫除困難等缺陷， 本發(fā)明涉及合成了一種新型的氨基保護(hù)基(NRT)，保護(hù)基(NRT)可用于保護(hù)胺、氨基酸、多 肽，對(duì)酸堿不敏感，穩(wěn)定性好，可在水中脫除保護(hù)基，產(chǎn)率高，在多肽合成、核苷合成中有較 大的潛在應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1: 2-氯甲基-4-硝基苯酚的制備:將4-硝基苯酚(13.9 g，0.1 mol)、多聚甲醛(6.0 g，0.2 mol)、無(wú)水氯化鋅(0.1 g)、100 mL濃鹽酸加入到250 mL三口瓶中，升溫至70°C開(kāi)始通氯化 氫氣體，并保溫反應(yīng)6 h，過(guò)濾，用氯仿重結(jié)晶，得14.0 g白色固體，收率75%。
[0015] 2-疊氮甲基-4-硝基苯酚:將2-氯甲基-4-硝基苯酚(5.6 g，0.03 mol)與疊氮化鈉 (3.9 g，0.06 mol)加入到30 mL的DMF中，40°C反應(yīng)12 h，冷卻至室溫，加入80 mL水，二氯甲 烷萃取，干燥，真空濃縮得紅棕色液體5.7 g，產(chǎn)率98%。
[0016] 氨基保護(hù)基(NRT)制備：將2-疊氮甲基-4-硝基苯酚（2.91 g，0.015 mol)與K2⑶3 (6.2 g，0.045 mol)加入到甲苯中，反應(yīng)20 min，冰浴下將三光氣（1.48 g，0.005 mol)分批 加入體系，保溫反應(yīng)1~2 h，室溫反應(yīng)12 h，過(guò)濾，真空濃縮濾液，得油狀物3.6 g，即得到氨 基保護(hù)基，產(chǎn)率95%。
[0017] 上述雖然對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行了描述，但并非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限 制，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付 出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍以?xún)?nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氨基保護(hù)基的制備方法，其特征在于，合成路線如下：該方法具體步驟如下： Sl:4-硝基苯酪與多聚甲醒在氯化鋒催化下發(fā)生氯甲基化得到2-氯甲基-4-硝基苯酪； S2:將2-氯甲基-4-硝基苯酪在W，二甲基甲酯胺(DM巧中發(fā)生疊氮化反應(yīng)得到2-疊氮 甲基-4-硝基苯酪； S3: 2-疊氮甲基-4-硝基苯酪溶于有機(jī)溶劑中，加入無(wú)機(jī)堿與Ξ光氣反應(yīng)得到保護(hù)基 (NRT)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種氨基保護(hù)基的制備方法，其特征在于，步驟S1中4-硝基 苯酪與多聚甲醒的摩爾比為1:2;反應(yīng)溫度為60~80°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種氨基保護(hù)基的制備方法，其特征在于，步驟S2中2-氯甲 基-4-硝基苯酪與疊氮化鋼的摩爾比為1:1.5~3.5;反應(yīng)溫度為20~60°C ;反應(yīng)時(shí)間為10~12 h。4. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種氨基保護(hù)基的制備方法，其特征在于，步驟S3中2-疊氮 甲基-4-硝基苯酪與^光氣的摩爾比為3:1;所述的溶劑為甲苯、乙臘、DMF、四氨巧喃、1,4- 二氧六環(huán)中的一種或多種;所述的無(wú)機(jī)堿為K2C〇3、NaOH、KOH中的一種或多種。
【文檔編號(hào)】C07K1/06GK105936626SQ201610222187
【公開(kāi)日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2016年4月12日
【發(fā)明人】戰(zhàn)付旭, 張啟龍, 莊志遠(yuǎn)
【申請(qǐng)人】濟(jì)南大學(xué)