一種對(duì)乙酰氨基酚大輸液及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種對(duì)乙酰氨基酚大輸液，每500ml大輸液含有下述配比的原輔料：對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50～150ml、PEG40050～150ml、亞硫酸氫鈉0.1～0.5g、注射用水加至500ml。本發(fā)明還提供了該大輸液的制備方法和用途。本發(fā)明制備的對(duì)乙酰氨基酚大輸液，顯著提高了對(duì)乙酰氨基酚在水中的溶解性，明顯增加了藥物的利用率；同時(shí)，本發(fā)明大輸液穩(wěn)定性良好，有利于藥品的存放，為臨床用藥提供了新的選擇。
【專利說明】
一種對(duì)乙酰氨基酚大輸液及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種對(duì)乙酰氨基酚大輸液及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]對(duì)乙酰氨基酚又稱:對(duì)羥基苯基乙酰胺；撲熱息痛;對(duì)乙酰氨基苯酚;對(duì)羥基乙酰 苯胺;醋氨酚，屬乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，是目前用量最大的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物之一。其解 熱作用與阿司匹林相似，并具有口服吸收迅速完全，毒副作用小，使用安全等特點(diǎn)；特別對(duì) 兒童及對(duì)阿司匹林過敏、不耐受或不適于應(yīng)用阿司匹林的病癥，如水痘、血友病、消化道潰 瘍及胃炎等適宜;其退熱速度快、效果好，臨床多用于迅速解除兒童高熱。
[0003]對(duì)乙酰氨基酚為非那西汀的代謝產(chǎn)物，非那西汀的解熱鎮(zhèn)痛作用主要通過本品而 產(chǎn)生，故用途與非那西汀相同，副作用少，偶有皮膚搔癢或出疹的過敏癥狀，停藥即行消失。
[0004] 對(duì)乙酰氨基酚在臨床上有很大的使用價(jià)值，在解熱鎮(zhèn)痛抗炎方面有較好的療效， 其劑型主要有片劑、注射劑、膠囊、顆粒等。這些劑型大多都需要多次給藥才能夠維持足夠 長(zhǎng)的有效血藥濃度，而多次反復(fù)給藥會(huì)造成患者的醫(yī)療成本增加，也會(huì)給患者帶來更多的 痛苦。注射劑的使用能夠一次性給予患者足夠藥物，并且注射給藥藥物的利用率較高。目前 市面上所用的注射劑大多為小容量的，大容量的注射劑研發(fā)使用相對(duì)較少。因此，制備一種 大容量的、藥物利用率高且穩(wěn)定性良好的注射劑，顯得尤為必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種對(duì)乙酰氨基酚大輸液。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是 提供了該對(duì)乙酰氨基酚大輸液的制備方法和用途。
[0006] 本發(fā)明提供了一種對(duì)乙酰氨基酚大輸液，它是由如下配比的原輔料制備而成： [0007] 對(duì)乙酰氨基酸5g、丙二醇50~150ml、PEG400 50~150ml、亞硫酸氫鈉0· 1~0·5g、 注射用水加至500ml。
[0008] 優(yōu)選地，它是由如下配比的原輔料制備而成：
[0009] 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50~150ml、亞硫酸氫鈉0.1~0.5g、注射用 水加至500ml。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由如下配比的原輔料制備而成：
[0011 ] 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亞硫酸氫鈉0.1~0.5g、注射用水加 至500ml。
[0012] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由如下配比的原輔料制備而成：
[0013] 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亞硫酸氫鈉 O.lg、注射用水加至 500ml；
[0014] 或?qū)σ阴０被?g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亞硫酸氫鈉0.3g、注射用水加至 500ml；
[0015] 或?qū)σ阴０被?g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亞硫酸氫鈉0.5g、注射用水加至 500ml〇
[0016] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由如下配比的原輔料制備而成：
[0017] 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亞硫酸氫鈉0.3g、注射用水加至 500ml〇
[0018] 本發(fā)明提供了上述對(duì)乙酰氨基酚大輸液的制備方法，它包括如下操作步驟：
[0019] (1)按照配比取原輔料；
[0020] (2)將對(duì)乙酰氨基酚加入約容劑總量30%的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、 亞硫酸氫鈉混合后超聲使溶解完全，調(diào)節(jié)PH 4.5~6.5，加入注射用水至全量，多次過濾，測(cè) 定含量和pH合格后灌封，116°C、40min熱壓滅菌。
[0021] 本發(fā)明提供了上述對(duì)乙酰氨基酚大輸液在制備解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥中的用途。
[0022]本發(fā)明制備的對(duì)乙酰氨基酚大輸液，顯著提高了對(duì)乙酰氨基酚在水中的溶解性， 明顯增加了藥物的利用率；同時(shí)，本發(fā)明大輸液穩(wěn)定性良好，有利于藥品的存放，為臨床用 藥提供了新的選擇。
【附圖說明】
[0023]圖1專利樣品Ι/Τ-lgVi回歸曲線 [0024]圖2本發(fā)明樣品Ι/Τ-lgVi回歸曲線
[0025] 以下通過【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并不限制本發(fā)明，本領(lǐng) 域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明作出的各種改變和替換，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā) 明所附權(quán)利要求的范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 實(shí)施例1本發(fā)明大輸液的制備 [0027]處方組成
[0028] 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亞硫酸氫鈉 O.lg、注射用水加至 500ml〇
[0029] 制備工藝
[0030] (1)按照配比取原輔料；
[0031] (2)將對(duì)乙酰氨基酚加入約容劑總量30%的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、 亞硫酸氫鈉混合后超聲使溶解完全，調(diào)節(jié)PH 4.5~6.5，加入注射用水至全量，多次過濾，測(cè) 定含量和pH合格后灌封，116°C、40min熱壓滅菌。
[0032] 實(shí)施例2本發(fā)明大輸液的制備 [0033] 處方組成
[0034] 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亞硫酸氫鈉0.3g、注射用水加至 500ml〇
[0035] 制備工藝
[0036] (1)按照配比取原輔料；
[0037] (2)將對(duì)乙酰氨基酚加入約容劑總量30%的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、 亞硫酸氫鈉混合后超聲使溶解完全，調(diào)節(jié)PH 4.5~6.5，加入注射用水至全量，多次過濾，測(cè) 定含量和pH合格后灌封，116°C、40min熱壓滅菌。
[0038]實(shí)施例3本發(fā)明大輸液的制備 [0039] 處方組成
[0040] 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亞硫酸氫鈉0.5g、注射用水加至 500ml〇
[0041 ] 制備工藝
[0042] (1)按照配比取原輔料；
[0043] (2)將對(duì)乙酰氨基酚加入約容劑總量30%的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、 亞硫酸氫鈉混合后超聲使溶解完全，調(diào)節(jié)PH 4.5~6.5，加入注射用水至全量，多次過濾，測(cè) 定含量和pH合格后灌封，116°C、40min熱壓滅菌。
[0044] 實(shí)施例4本發(fā)明大輸液的制備
[0045] 處方組成
[0046] 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇150ml、PEG400 150ml、亞硫酸氫鈉0.5g、注射用水加至 500ml〇
[0047] 制備工藝
[0048] (1)按照配比取原輔料；
[0049] (2)將對(duì)乙酰氨基酚加入約容劑總量30%的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、 亞硫酸氫鈉混合后超聲使溶解完全，調(diào)節(jié)PH 4.5~6.5，加入注射用水至全量，多次過濾，測(cè) 定含量和pH合格后灌封，116°C、40min熱壓滅菌。
[0050]實(shí)施例5本發(fā)明大輸液的制備 [0051 ]處方組成
[0052] 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇100ml、PEG400 IOOmU亞硫酸氫鈉0.3g、注射用水加至 500ml〇
[0053] 制備工藝
[0054] (1)按照配比取原輔料；
[0055] (2)將對(duì)乙酰氨基酚加入約容劑總量30%的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、 亞硫酸氫鈉混合后超聲使溶解完全，調(diào)節(jié)PH 4.5~6.5，加入注射用水至全量，多次過濾，測(cè) 定含量和pH合格后灌封，116°C、40min熱壓滅菌。
[0056]以下通過具體實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。
[0057]實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明大輸液的溶劑篩選
[0058] 1.實(shí)驗(yàn)材料:對(duì)乙酰氨基酚、丙二醇、PEG400、注射用水。
[0059] 2.實(shí)驗(yàn)方法:制備工藝參照實(shí)施例1 (此過程不加入抗氧化劑）。
[0060] 3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果:不同溶劑配比對(duì)藥物溶解情況考察，結(jié)果見表1。
[0061 ]表1對(duì)乙酰氨基酚大輸液溶劑的篩選表
[0062]

[0065] 結(jié)果表明，本發(fā)明通過對(duì)溶劑配比的考察，得到了較為優(yōu)良的溶劑，促進(jìn)了藥物的 溶解，其中溶劑3、9-12、14、16-23都符合溶劑要求，綜合考慮溶劑用量以及經(jīng)濟(jì)實(shí)用，最終 選擇溶劑20作為最終溶劑，即丙二醇:PEG400:水=1:1:8。
[0066] 實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明抗氧化劑及其用量的篩選
[0067] 1.本發(fā)明抗氧化劑的初篩
[0068] 1.1實(shí)驗(yàn)材料:對(duì)乙酰氨基酚、丙二醇、PEG400、亞硫酸氫鈉、L-半胱氨酸鹽酸鹽、L- 丙氨酸、硫脲、注射用水。
[0069] 1.2實(shí)驗(yàn)方法:制備工藝參照實(shí)施例1。
[0070] 1.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表2。
[0071 ]表2不同抗氧化劑對(duì)對(duì)乙酰氨基酚含量的影響考察
[0072]
[0073]備注：由于加了抗氧化劑L-丙氨酸、硫脲的樣品出現(xiàn)絮狀漂浮物，因此后續(xù)沒有繼 續(xù)檢測(cè)其含量。
[0074]結(jié)果表明，本發(fā)明加入的抗氧化劑亞硫酸氫鈉和L-半胱氨酸鹽酸鹽對(duì)藥物含量變 化影響相對(duì)較小，確定以亞硫酸氫鈉和L-半胱氨酸鹽酸鹽作為適合的抗氧化劑進(jìn)行進(jìn)一步 篩選。
[0075] 2.本發(fā)明抗氧化劑的細(xì)篩
[0076] 2.1實(shí)驗(yàn)材料:對(duì)乙酰氨基酚、丙二醇、PEG400、亞硫酸氫鈉、L-半胱氨酸
[0077]鹽酸鹽、注射用水。
[0078] 2.2實(shí)驗(yàn)方法:制備工藝參照實(shí)施例1。
[0079] 2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
[0080] 2.3.1不同抗氧化劑在高溫光照條件下對(duì)藥物含量的影響考察，結(jié)果見表3。
[00811表3兩種抗氧劑在高溫、光照對(duì)乙酰氨條件下對(duì)對(duì)乙酰氨基酚含量影響考察
[0083]備注：1代表亞硫酸氫鈉，2代表L-半胱氨酸鹽酸鹽，a、b、c分別代表抗氧劑的含量 為:0.02%，0.06%，0.1%，7代表原料藥(不加抗氧劑）。
[0084]由表3可以得出，25°C光照條件下，亞硫酸氫鈉效果明顯優(yōu)于L-半胱氨酸鹽酸鹽； 在60°C高溫條件下，亞硫酸氫鈉抗氧效果和L-半胱氨酸鹽酸鹽差異不大；25°C光照和60°C 高溫條件下沒有加入抗氧劑的原料藥含量變化明顯，出于經(jīng)濟(jì)等因素考慮，故確定抗氧劑 為亞硫酸氫鈉。
[0085]以下按照專利（200710056801. X)處方抗氧化劑用量(0.2 % )制備的樣品簡(jiǎn)稱：專 利樣品。
[0086] 3.本發(fā)明抗氧化劑的含量篩選并與專利樣品對(duì)比
[0087] 3.1實(shí)驗(yàn)材料:對(duì)乙酰氨基酚、丙二醇、PEG400、亞硫酸氫鈉、注射用水。
[0088] 3.2實(shí)驗(yàn)方法制備工藝參照實(shí)施例1。
[0089] 3.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果:不同含量的抗氧化劑在不同條件下對(duì)藥物含量的影響考察，結(jié)果見 表4。
[0090] 表4不同含量亞硫酸氫鈉在不同條件下對(duì)對(duì)乙酰氨基酚含量影響考察
[0092] 備注：1、2、3分別代表加入亞硫酸氫鈉的量為:0.02%，0.06%，0.1%; 4代表按專 利處方加入亞硫酸氫鈉的量為:0.2%。
[0093]結(jié)果表明，加入0.06%的亞硫酸氫鈉的藥物含量變化最小，故確定抗氧劑為 0.06 %的亞硫酸氫鈉。專利樣品抗氧劑的用量為本發(fā)明抗氧劑用量的2-10倍，但其抗氧效 果沒有本發(fā)明好。
[0094] 實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明樣品有效期預(yù)測(cè)并與專利樣品對(duì)比
[0095] 利用初均速法預(yù)測(cè)專利處方和本發(fā)明處方的有效期。不同溫度下的初均速可根 據(jù):Vi = (C。一Ci )/ti求出；其中：cO為初始濃度;ci為經(jīng)t時(shí)間加溫分解后的藥物濃度;t為 藥物加溫的持續(xù)時(shí)間，專利樣品有效期預(yù)測(cè)見表5,本發(fā)明有效期預(yù)測(cè)見表6。
[0096] 表5專利樣品初均速法預(yù)測(cè)專利有效期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理結(jié)果
[0098]用 IgVi 對(duì)1/T 進(jìn)行回歸，得回歸方程(見圖 1)為lgVi = (-4325.7)Xl/T+9.6181，r = 0.9919,由上述計(jì)算活化能：
[0099] E = -(-4325·7*2·303*8·319)=82·88(KJ/mol);將T25°C = 298K，帶入回歸方程可 得:推算室溫貯存期t0.9 ? 0.9年。
[0100] 表6本發(fā)明樣品初均速法預(yù)測(cè)本發(fā)明處方有效期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理結(jié)果
[0102] 用 IgVi 對(duì) 1/T 進(jìn)行回歸，得回歸方程(見圖 2)為 lgVi = (-4541.7)Xl/T+10.213，r = 0.9997，由上述計(jì)算活化能：
[0103] E = -(-4541·7*2·303*8·319)=87·01(KJ/mol);將T25°C = 298K，帶入回歸方程可 得:推算室溫貯存期t0.9? 1.2年。
[0104] 實(shí)施例4穩(wěn)定性試驗(yàn)考察綜合結(jié)果，見表7。
[0105]表7穩(wěn)定性考察結(jié)果匯總
[0106]
[0107] 備注:B、Y、Z分別代表加入0.06 %的亞硫酸氫鈉的本發(fā)明樣品、未加抗氧劑的原料 藥及專利樣品。
[0108] 結(jié)果表明，本發(fā)明樣品較之未加抗氧劑的原料藥及專利樣品，在高溫加速實(shí)驗(yàn)中 對(duì)乙酰氨基酚含量變化最小，小于5%，表明本發(fā)明樣品的穩(wěn)定性最好。
[0109] 綜上，經(jīng)過試驗(yàn)篩選，本發(fā)明對(duì)乙酰氨基酚大輸液最佳的混合溶劑為PEG400:丙二 醇:水=1:1:8，最佳抗氧化劑及含量為0.06 %的亞硫酸氫鈉。應(yīng)用初均速法預(yù)測(cè)出本發(fā)明 樣品有效期為1.2年。
[0110] 本發(fā)明制備的對(duì)乙酰氨基酚大輸液，顯著提高了對(duì)乙酰氨基酚在水中的溶解性， 明顯增加了藥物的利用率;本發(fā)明抗氧化劑的用量較之專利樣品的用量大大減少，不及專 利樣品用量的三分之一，抗氧效果卻優(yōu)于專利樣品，說明本發(fā)明對(duì)乙酰氨基酚大輸液工藝 穩(wěn)定性良好，樣品質(zhì)量可控，利于藥品的存放，為臨床用藥提供了新的選擇，具有廣闊的市 場(chǎng)前景。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種對(duì)乙酰氨基酚大輸液，其特征在于:它是由如下配比的原輔料制備而成： 對(duì)乙酰氨基酸5g、丙二醇50~150ml、PEG40050~150ml、亞硫酸氫鈉 0.1~0.5g、注射用 水加至500ml。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)乙酰氨基酚大輸液，其特征在于:它是由如下配比的原輔料 制備而成： 對(duì)乙酰氨基酸5g、丙二醇50ml、PEG40050~150ml、亞硫酸氫鈉 0.1~0.5g、注射用水加 至500ml。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的對(duì)乙酰氨基酚大輸液，其特征在于：它是由如下配比的原 輔料制備而成： 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG40050ml、亞硫酸氫鈉 0.1~0.5g、注射用水加至 500ml〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述的對(duì)乙酰氨基酚大輸液，其特征在于：它是由如下 配比的原輔料制備而成： 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG40050ml、亞硫酸氫鈉 O.lg、注射用水加至500ml; 或?qū)σ阴０被?g、丙二醇50ml、PEG40050ml、亞硫酸氫鈉 0.3g、注射用水加至500ml; 或?qū)σ阴０被?g、丙二醇50ml、PEG40050ml、亞硫酸氫鈉 0.5g、注射用水加至500ml。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的對(duì)乙酰氨基酚大輸液，其特征在于:它是由如下配比的原輔料 制備而成： 對(duì)乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG40050ml、亞硫酸氫鈉 0.3g、注射用水加至500ml。6. 權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的對(duì)乙酰氨基酚大輸液的制備方法，其特征在于：它包 括如下操作步驟： (1) 按照配比取原輔料； (2) 將對(duì)乙酰氨基酚加入約容劑總量30%的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、亞硫 酸氫鈉混合后超聲使溶解完全，調(diào)節(jié)pH 4.5~6.5，加入注射用水至全量，過濾，灌封，116 °C、40min熱壓滅菌。7. 權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的對(duì)乙酰氨基酚大輸液在制備解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥中的用 途。
【文檔編號(hào)】A61K47/20GK105982853SQ201510919623
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年12月10日
【發(fā)明人】廖昌軍, 許小紅, 王茜, 盧云
【申請(qǐng)人】成都醫(yī)學(xué)院