專利名稱：改進(jìn)的制備3-(4-氨基乙氧基苯甲酰)苯并[b]噻吩的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，提供了一種制備一組6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩的方便方法。具體地說，本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的制備方法，用來制備適合用于制得這些噻吩的中間體，即，二烷氧基苯并[B]噻吩。這種方法能以優(yōu)良的產(chǎn)率大量地提供所要的產(chǎn)物，而不存在混合問題。
在美國專利4,380,635中敘述了通過二烷氧基苯并[B]噻吩中間體制備6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩。該專利中敘述的方法是基于α-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯在多磷酸(PPA)中的分子內(nèi)成環(huán)作用。將乙酰苯起始物在PPA中于約85℃下加熱約1小時(shí)，生成了以下兩種異構(gòu)體的約3∶1的混合物6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩。當(dāng)在生產(chǎn)規(guī)模上進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化時(shí)，異構(gòu)的苯并[B]噻吩沉淀出來，形成在常規(guī)制造設(shè)備中無法充分?jǐn)嚢璧恼吵頋{體。
Guy等在一個(gè)不同的反應(yīng)方案中試圖利用溶劑來減輕由漿體造成的問題(Synthesis 222(1980))。但是，當(dāng)把該方法用于本發(fā)明的方案時(shí)，溶劑的加入造成了起始物的成環(huán)作用不完全、6-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩的重排不完全，以及反應(yīng)時(shí)間顯著增加。因此，需要有一種方法能以適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率在可以接受的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)將α-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯轉(zhuǎn)化成6-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩，同時(shí)又不會(huì)產(chǎn)生妨礙反應(yīng)混合物充分混合的漿體。
用本發(fā)明方法制備的化合物大部分在美國專利4,133,814中提到過，該專利在本文中引用作為參考。
本發(fā)明提供了一種在生產(chǎn)規(guī)模上以高產(chǎn)率制備6-烷氧基-3-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的方法，它不形成可能會(huì)降低產(chǎn)率的粘稠的漿體。本發(fā)明還提供了將α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯通過二烷氧基苯并[B]噻吩的?；饔棉D(zhuǎn)化成6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)]苯并[B]噻吩的方法。這些制備方法均以二烷氧基乙酰苯衍生物經(jīng)分子內(nèi)成環(huán)作用形成苯[并]噻吩為基礎(chǔ)，它不生成會(huì)降低生產(chǎn)規(guī)模上總產(chǎn)率的粘稠漿體。
因此，本發(fā)明提供了一種制備式I化合物的方法，包括在磷酸存在下用多磷酸將式II化合物環(huán)化 其中各R基相同或不同，代表C1-C6烷基， 其中R基的定義同上。
本發(fā)明還包括制備式III化合物的方法 式III中的R1和R2各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，或是結(jié)合在一起形成C4-C6聚亞甲基或-(CH2-)2O(CH2)2-；所述的方法包括在磷酸存在下用多磷酸使式II化合物環(huán)化，生成烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的混合物；任選地除掉烷氧基，隨后將羥基再保護(hù)；在Friedel-Crafts條件下用下式的?；瘎⒘u基保護(hù)的苯并[B]噻吩酰化 其中R5是X，或是 X是氯、溴、活性酯或-SO2R3；R4是氯、溴、碘或活化的酯基；當(dāng)R5是X時(shí)，用以下化學(xué)式的胺排代X基，并裂解掉羥基保護(hù)基。 在此說明書中，所有的溫度均為攝氏度。除非另外指明，所有的數(shù)量、比值、濃度、比例等均為重量單位，但溶劑的比值除外，它以體積為單位。
在以上化學(xué)式中，一般性的名詞具有其常用含義。例如，術(shù)語C1-C4伯烷基或仲烷基是指甲基、乙基、丙基、仲丁基、異丁基等。術(shù)語C1-C4烷基-詞包括上述基團(tuán)，還包括叔丁基。術(shù)語C1-C4烷氧基是指直鏈或支鏈的低級烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。術(shù)語C4-C6聚亞甲基是指四亞甲基、五亞甲基和六亞甲基。術(shù)語C1-C6烷基包括上述的C1-C4烷基和各種直鏈與支鏈的戊基及己基。
術(shù)語“取代的苯基”是指有一或兩個(gè)取代基的苯基，取代基選自C1-C4烷基、C1-C5烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基?！癈1-C5烷氧基”是指經(jīng)過一個(gè)碳橋鍵連結(jié)的C1-C5烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
下面將敘述一組本發(fā)明方法的典型產(chǎn)物，以保證讀者充分了解本發(fā)明方法的總意圖。
6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯甲酰]苯并[B]噻吩；3-[4-(2-乙氧甲基氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[B]噻吩；3-[4-(2-乙氧基異丙基氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[B]噻吩；3-[4-(2-二丁基氨基乙氧基)苯甲酰]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[B]噻吩；3-[4-(2-(1-甲基丙基)甲氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[B]噻吩；6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-[2-二(2-甲基丙基)氨基乙氧基]苯甲酰]苯并[B]噻吩；6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-吡咯基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩；6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩；6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩；3-[4-(2-六亞甲基亞氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[B]噻吩。
這些化合物是組織特異性雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑，因此可用于雌激素、抗雌激素和抗雄激素治療。于是，它們可用于治療依賴于或部分依賴于雌激素或雄激素的內(nèi)分泌靶器官的病理疾病。這些病癥包括乳房癌、乳房纖維囊性疾病、前列腺癌和良性的前列腺肥大。
美國專利4,131，814提到，這些化合物中有一些可作為抗癌藥和避孕藥。在美國專利4,413,068中進(jìn)一步詳細(xì)解釋了本發(fā)明制備的一種優(yōu)選化合物6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩的抗雌激素和抗雄激素效能。
人服用的化合物劑量可以有相當(dāng)大的變化。應(yīng)該指出，若是以鹽的形式(例如月桂酸鹽)服用某化合物，而其成鹽部分有相當(dāng)大的分子重量，則可能需要調(diào)節(jié)化合物的劑量?；衔锏挠行Х巹┝柯实囊话惴秶菑募s0.05mg/kg/天到約50mg/kg/天。優(yōu)選的劑量率范圍是從約0.1mg/kg/天到約10mg/kg/天，最優(yōu)選的范圍是從約0.1mg/kg/天到約5mg/kg/天。當(dāng)然，常見的作法是將化合物的日劑量分成幾份在一天的不同時(shí)刻服用。
化合物的用藥途徑并無嚴(yán)格要求。已知這些化合物被消化道吸收，所以從方便考慮常優(yōu)選口服化合物。但是，如果在給定的情形里需要，這些化合物經(jīng)皮用藥，或是以栓劑形式用于直腸吸收，也可以同樣有效。
這些化合物常作為藥物組合物服用。所有常用類型的組合物均可使用，包括片劑、可咀嚼的片劑、膠囊、溶液、非腸道用的溶液、錠劑、栓劑和懸浮液。組合物被配制成每單位劑量中含有一日劑量，或是日劑量的適當(dāng)分?jǐn)?shù)，它的形式可以是單個(gè)藥片或膠囊，或是合適體積的液體。一般來說，根據(jù)所希望的劑量和要使用的組合物的類型，組合物中含有從約0.000006％到約60％的化合物。
該化合物的活性與它于其中被服用的該組合物或該組合物的濃度無關(guān)。因此，可以只從方便和經(jīng)濟(jì)角度選擇和配制組合物。
本發(fā)明的方法最好是用于制備式I中間體，隨后將它?；纬善渲械腞1和R2合在一起構(gòu)成四亞甲基或五亞甲基的式III的化合物。
如方案I中所示，根據(jù)本發(fā)明制備式I的化合物時(shí)將一種α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯在多磷酸(PPA)與磷酸(H3PO4)的混合物中環(huán)化，形成6-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩[I]和4-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的混合物。
正如下面更充分解釋的，6-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩可以根據(jù)在方案II和III中概述的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式III的化合物。
方案I 方案II
方案III 在方案III中，R、R1、R2和R4的定義如上，Rp代表-COR3或-SO2R3、R3是C1-C4伯烷基或仲烷基、三氟甲基、三氯甲基、苯基、對甲苯基、對甲氧苯基或是單或二(鹵代或硝基)苯基。
如方案II中所示，二烷氧基苯并[B]噻吩可以用上述?；瘎；?，除去保護(hù)基得到化合物III。或者是，如方案III所示，在將乙酰苯II分子內(nèi)成環(huán)之后，可以除掉二烷氧基苯并噻吩的烷氧基，得到二羥基苯并噻吩。然后可以將羥基重新保護(hù)，所形成的被保護(hù)的二羥基化合物隨后可以與上述的酰化劑反應(yīng)，然后除掉保護(hù)基。多磷酸成環(huán)作用α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯的成環(huán)作用在多磷酸(PPA)中用磷酸進(jìn)行，形成6-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩和4-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)-苯并[B]噻吩。該反應(yīng)進(jìn)行得很干凈，不形成粘稠的難攪拌的漿體。
根據(jù)本發(fā)明，成環(huán)作用在約50-110℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從約75到95℃，更優(yōu)選從約80到90℃。將乙酰苯起始物在PPA/H3PO4混合物中加熱至少30分鐘，優(yōu)選加熱約60-180分鐘。目前的作法是，乙酰苯在約85℃下環(huán)化約1.75小時(shí)。此成環(huán)反應(yīng)中PPA與H3PO4的重量比為約10∶1到1∶1。
在最初的加熱階段之后，將該反應(yīng)物冷卻到溫度約25-75℃，優(yōu)選約40-60℃，此時(shí)加入足量的水或冰以破壞剩余的PPA和沉淀出二烷氧基苯并[B]噻吩。水的加入大量放熱。
用標(biāo)準(zhǔn)的水溶液后處理法可以分離出苯并[B]噻吩加入有機(jī)溶劑，分離出水層，任選地再用有機(jī)溶劑萃取該水層，將有機(jī)層合并，濃縮合并的有機(jī)層。當(dāng)起始物是甲氧基衍生物時(shí)，所要的6-烷氧基化合物在濃縮的溶劑中結(jié)晶，而4-烷氧基異構(gòu)體則留在溶液中?？梢允占?-烷氧基化合物，優(yōu)選用過濾法收集。用此方法可以達(dá)到接近70％的產(chǎn)率。
適用于本發(fā)明方法后處理的有機(jī)溶劑包括乙醚、乙酸乙酯和芳烴，例如苯和甲苯。
在根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的成環(huán)方法中，起始物乙酰苯是α-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯，在成環(huán)后的后處理時(shí)生成6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩。隨后可如上所述和下面更充分解釋地，將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化成6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩。去烷基化作用在二烷氧基苯并[B]噻吩的羥基進(jìn)行去烷基化和再保護(hù)的方法中，去保護(hù)可以用例如一種叔氨基鹽酸鹽(如吡啶鹽酸鹽)在高溫下進(jìn)行。將該混合物冷卻，在對水溶液進(jìn)行后處理后分離出二醇，即可回收到去保護(hù)的二醇。再保護(hù)作用當(dāng)根據(jù)方案III轉(zhuǎn)化苯并[B]噻吩時(shí)，-COR3和-SO2R3基團(tuán)按照工藝中已知的方法加到去保護(hù)的二羥基化合物上。例如，若要求的是-COR3基團(tuán)，則二羥基化合物與諸如?；取?、氰或疊氮等一種試劑反應(yīng)，或與適當(dāng)?shù)乃狒蚧旌纤狒磻?yīng)。該反應(yīng)宜在堿性溶劑中進(jìn)行，例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或異喹啉，或在叔胺溶劑中進(jìn)行，例如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等。此反應(yīng)也可以在惰性溶劑中進(jìn)行，例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等，這些溶劑中至少要加入一個(gè)當(dāng)量的酸清除劑，例如叔胺。如果需要，可以使用諸如4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶等?；呋瘎?。一般可參看Haslam，Tetrahedron 362429-33(1980)。提供-COR3基團(tuán)的?；磻?yīng)是在從-25℃到100℃的中等溫度下進(jìn)行。
羥基的這種?；饔靡部梢栽诙栊杂袡C(jī)溶劑中或不加溶劑，通過適當(dāng)?shù)聂人岬乃岽呋磻?yīng)來進(jìn)行。使用例如硫酸、多磷酸、甲磺酸等酸催化劑。
-COR3基團(tuán)也可以通過形成合適酸的活性酯來提供，例如由二環(huán)已基碳化二亞胺、乙?；溥颉⑾趸椒?、五氯苯酚、N-羥基丁二酰亞胺和1-羥基苯并三唑等已知試劑形成的酯。參見Bull.Chem.Soc.Japan 381979(1965)和Chem.Ber.788，2024(1970)。
還知道有其它方法，例如使用含磷化合物混合酸酐，Shioiri和Hamada，J.Org.Chem.433631-32(1978)；使用例如2-氯吡啶等2-鹵代雜環(huán)化合物，Narasaka等，Chem，et.763-66(1977)；以及使用硫羥酸酯。
所有以上提供-COR3基團(tuán)的方法均在上述的溶劑中進(jìn)行。那些在反應(yīng)過程中不產(chǎn)生酸產(chǎn)物的方法當(dāng)然不需要在反應(yīng)混合物中加入酸清除劑。
還有其它的方法可以使用，例如上面討論過的在-30℃至25℃的低溫下于惰性溶劑中使用R3-取代的烯酮。另外，可以先將二羥基化合物用很強(qiáng)的堿(例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鉀、氫化鈉、正丁基鋰等)處理，轉(zhuǎn)化成它的二價(jià)陰離子，以便能與上述的試劑反應(yīng)得更完全。用二價(jià)陰離子法進(jìn)行保護(hù)是在上述的惰性溶劑中進(jìn)行，不另加堿或催化劑。根據(jù)二價(jià)陰離子法的反應(yīng)溫度是從-30℃至50℃。
當(dāng)希望得到-SO2R3保護(hù)的化合物時(shí)，使二羥基起始物與例如合適磺酸的衍生物(如磺酰氯、磺酰溴或磺酰銨鹽)反應(yīng)，如King和Manoir所述(J.Am.Chem.Soc.972566-67(1975))。二羥基化合物也可以與適當(dāng)?shù)幕撬狒磻?yīng)。這類反應(yīng)可以在上面討論與?；u等的反應(yīng)時(shí)所說明的條件下進(jìn)行。
-SO2R3基團(tuán)也可以通過二羥基化合物與適當(dāng)取代的異磺胺甲基嘧啶在上面對于與取代的烯酮反應(yīng)所討論的條件下反應(yīng)。另外，任何產(chǎn)生磺酸酯的反應(yīng)均可如上所述地用二價(jià)陰離子形式的二羥基化合物進(jìn)行。
優(yōu)選的被保護(hù)的起始化合物是其中的保護(hù)基R為甲磺?；妆交酋；?、乙酰基、苯甲?；?、對甲氧苯甲酰基和苯磺?；哪切┗衔?。其它各類優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)包括其中的R為COR3、-SO2R3，R2為C1-C4伯或仲烷基；以及其中的R3為苯基、對甲苯基、對甲氧苯基或者一或二(鹵代或硝基)苯基的那些基團(tuán)。?；饔帽槐Ｗo(hù)的起始化合物根據(jù)方案II或III的?；梢杂靡押兴a(chǎn)物的氨基乙氧基的酰化劑進(jìn)行，或用其前體進(jìn)行。下面詳細(xì)討論?；瘎?br> 這種?；饔檬且环NFriedel-Crafts酰化，按常規(guī)方式進(jìn)行?？梢允褂寐芬姿顾峄蛸|(zhì)子酸作的Friedel-Crafts催化劑；在Olah的Friedel-Crafts and Related Reactions(IntersciencePubl.New York，London and Sidney，1963)一書的第1卷第III和第IV章中有關(guān)于這類催化劑的很好的介紹。
正如Olah所解釋的，經(jīng)典的Friedel-Crafts催化劑是路易斯酸。諸如氯化鋁、溴化鋁、和氯化物、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化鈦、四溴化鈦、四氯化錫、四溴化錫、三氯化鉍和氯化鐵等金屬鹵化物是眾所周知的催化劑，可用于此?；磻?yīng)。質(zhì)子酸健化劑也可用于此催化反應(yīng)，包括諸如磷酸、多磷酸、高氯酸、氯磺酸、烷基磺酸(如甲磺酸和乙磺酸)、甲苯磺酸和苯磺酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸等物質(zhì)。優(yōu)選用氯化鋁或三氟甲磺酸進(jìn)行酰化。
?；磻?yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，在反應(yīng)條件下不明顯發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的任何惰性有機(jī)溶劑均可使用。例如，可以使用鹵化的溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿等；以及芳烴類，例如苯、氯苯等；鏈烷烴類，例如石油醚、已烷等；硝基烴類，例如硝基苯和硝基鏈烷烴。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在Friedel-Crafts?；襟E中使用的條件下，甲苯相當(dāng)容易?；?，因此，當(dāng)在此方法的早期階段中使用甲苯時(shí)，將它盡可能完全地從被保護(hù)的起始化合物中除掉很重要，以避免浪費(fèi)酰化劑。
?；梢栽趶募s室溫到約100℃的溫度下進(jìn)行，對于用優(yōu)選的質(zhì)子酸催化劑三氟甲磺酸催化的反應(yīng)，最好在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行；對于用路易斯酸催化的反應(yīng)，最好在約室溫下進(jìn)行。
?；瘎┦且环N活化形式的合適的苯甲酸，其中R4是一種公認(rèn)的“活性基團(tuán)”，例如氯原子，溴原子或活性酯。合適的活性酯是與羥基苯并三唑、乙?；溥?、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羥基丁二酰亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺等形成的。R4基團(tuán)也可代表酸酐，尤其是混合酸酐，例如與乙酸、甲酸、特別是磺酸等小羧酸形成的混合酸酐。
優(yōu)選的?；瘎┦瞧渲械腞4為氯或溴的?；瘎?。例如，最優(yōu)選的個(gè)別酰化劑是4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰氯、4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰溴、4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰氯、4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰溴、4-[2-(3-甲基吡咯烷基)乙氧基]苯甲酰氯和4-[2-(3-甲基吡咯烷基)乙氧基]苯甲酰溴。
當(dāng)?；瘎┥嫌袎A性側(cè)鏈作為它的一部分時(shí)，最好使用少量過剩(1.05-1.5摩爾)的合適的苯甲?；u作為?；瘎?，并使用摩爾量略過剩的三氟甲磺酸或者氟磺酸、對甲苯磺酸、二鹵代磷酸或濃硫酸作為Friedel-Crafts催化劑?；蛘撸磻?yīng)也優(yōu)選在大量過剩(2-12摩爾)的氯化鋁存在下用大量過剩(1.5-3.5摩爾)的苯甲酰鹵進(jìn)行；其它的路易斯酸催化劑(例如溴化鋁等)也可以使用。
在使用氨基乙氧基前體進(jìn)行?；那樾危；磻?yīng)最好在上面剛討論過的強(qiáng)酸存在下進(jìn)行。在這種反應(yīng)中，不必使用完全等當(dāng)量的酸，催化數(shù)量的酸已足夠。?；襟E最好在惰性的鹵化溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、苯、1，2-二氯乙烷等)中進(jìn)行。一般來說，關(guān)于這種酰化反應(yīng)可參看Effenberger的文章，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19151-230，尤其是163-165(1980)。排代反應(yīng)當(dāng)起始化合物用氨基乙氧基前體?；瘯r(shí)，產(chǎn)物的氨基隨后通過用合適的仲胺排代X基來就位。X基是離去基團(tuán)，優(yōu)選氯或溴，它們?nèi)菀装匆阎椒ㄓ冒放糯?br> 例如，排代反應(yīng)是在惰性溶劑中進(jìn)行，例如酮類(丙酮或甲乙酮)、酯類(如乙酸乙酯和甲酸丙酯)、醇類(如甲醇或乙醇)、腈類(如乙腈)或酰胺類(如二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺)，或在惰性溶劑例如六甲基磷酰胺之類的惰性溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)有酸清除劑存在、例如堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽等。至少需要等摩爾量的酸清除劑，最好有適度的過剩量。排代反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，或也可以在從室溫到反應(yīng)混合物回流溫度的適當(dāng)升高的溫度下進(jìn)行。
更優(yōu)選的是，在另外加入的催化數(shù)量的碘離子存在下進(jìn)行排代反應(yīng)，它們起排代反應(yīng)催化劑的作用。若在混合物中使用碘，則該溫度范圍較低，從約0℃到最好是室溫，但在某些情形可以采用高溫。
另外，胺的陰離子可以在反應(yīng)進(jìn)行之前形成，例如通過與很強(qiáng)的堿(如氫化鈉或烷基鋰化合物)接觸形成。除了酸清除不再需要以外，使用陰離子在其它方面不改變?nèi)〈磻?yīng)進(jìn)行的方式。再保護(hù)的二羥基噻吩的去保護(hù)將保護(hù)基R從乙酰化的化合物中裂解掉，得到二羥基化合物(見方案III)。-COR3和-SOR3保護(hù)的化合物都用強(qiáng)堿或中等強(qiáng)堿以簡單的水解方式去保護(hù)。例如，可以用堿金屬氫氧化物之類的堿在從約室溫到約100℃的溫度下進(jìn)行水解。當(dāng)然，至少需要兩當(dāng)量的堿。當(dāng)然，這種水解宜在羥基溶劑中進(jìn)行，尤其是在醇水溶液中進(jìn)行。但是，該反應(yīng)也可以在有助于水解反應(yīng)的任何合適的溶劑中進(jìn)行，例如多元醇(包括乙二醇)、醚(四氫呋喃)及類似物、酮(如丙酮和甲乙酮)以及與水混溶的其它極性溶劑(如二甲基亞砜)。一種優(yōu)選的溶劑體系是室溫下的甲醇與四氫呋喃的混合物。保護(hù)基的裂解也可以用其它堿進(jìn)行，例如，甲醇鈉、叔丁醇鉀、肼、羥基胺、氨、堿金屬氨化物和仲胺(如二乙胺)等。在某些情形，當(dāng)使用很強(qiáng)的堿時(shí)，反應(yīng)溫度在從約0℃到室溫的范圍將會(huì)得到足夠快的反應(yīng)速度。
水解步驟很適合于藉助相轉(zhuǎn)移催化劑在二相體系中與堿反應(yīng)。這些催化劑現(xiàn)已眾所周知，其中包括鹵化四烷基銨和冠醚(如二環(huán)己基-18-冠-6醚)。
對于用-COR3基保護(hù)的化合物，水解也容易用酸催化劑進(jìn)行，例如用甲磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、氫溴酸/乙酸的混合物，或者用酸性離子交換樹脂。這種酸催化的水解在羥基溶劑(如水、鏈烷醇、醇水溶液或四氫呋喃/甲醇混合物)中進(jìn)行。這種水解反應(yīng)優(yōu)選在混合物的回流溫度附近進(jìn)行，但在使用特別強(qiáng)的酸時(shí)，溫度低至室溫仍然有效。?；亩檠趸讲B]噻吩的去保護(hù)在二烷氧基苯并[B]噻吩被直接?；膱龊?方案II)，可以將所形成的物質(zhì)去保護(hù)，以形成所要的二羥基最終產(chǎn)物，作法是用選自蛋氨酸和式X-S-Y的含硫化合物處理?；亩檠趸镔|(zhì)，其中X是氫或無支鏈的C1-C4烷基，Y是C1-C4烷基或苯基。或者是，可以簡單地向環(huán)化反應(yīng)混合物中加入硫化合物來進(jìn)行去保護(hù)作用，不分離出環(huán)化的中間體。
硫化合物最好是烷基硫醇，例如甲硫醇、乙硫醇(優(yōu)選)、丙硫醇、丁硫醇等；二烷基硫醚，例如，二乙基硫醚、丁基仲丁基硫醚、乙基丙基硫醚、丁基異丙基硫醚、二甲基硫醚、甲基乙基硫醚等；苯硫醇；蛋氨酸，以及烷基苯基硫醚，例如，甲基苯基硫醚、乙基苯基硫醚、丁基苯基硫醚等。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)每摩爾起始物苯并噻吩使用從約4到約10摩爾的大量過剩的硫化合物時(shí)，去甲基化作用進(jìn)行得最好。此過程可以用每摩爾起始化合物約2或3摩爾的較少數(shù)量的硫化合物進(jìn)行，但效果較差，同時(shí)加入約1到3摩爾的堿金屬鹵化物(例如鈉、鉀或鋰的氯化物、碘化物或溴化物)以提高產(chǎn)率。(碘化鈉的一種類似作用見Niwa等，Tet，Let.224239-40(1981))。
去甲基化反應(yīng)在大約15°-30℃的室溫下進(jìn)行充分，優(yōu)選這樣操作。但是如果需要，去甲基化步驟可以在約-30℃至約50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。大約短至1小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間已足夠。
在產(chǎn)物去甲基化之后，用常規(guī)方法將其分離回收。通常是加入水以便將?；呋瘎┑慕j(luò)合物分解；加入酸的稀水溶液會(huì)有好處。在很多情形里產(chǎn)物形成沉淀，或者可以用有機(jī)溶劑按常規(guī)方法萃取。
除了在以上某些特殊步驟中指出的以外，當(dāng)使用化學(xué)計(jì)量數(shù)量的反應(yīng)物時(shí)，所有反應(yīng)步驟都得到可以合格的產(chǎn)率。如有機(jī)化學(xué)中的通常情形一樣，使用過量的一種反應(yīng)物能提高產(chǎn)率，實(shí)施時(shí)都是使用過量數(shù)量的較便宜或較易得到的反應(yīng)物。例如，在形成被保護(hù)的起始化合物時(shí)，使用過量的?；瘎┗蚧腔瘎┮员ＷC較貴的二羥基起始化合物完全反應(yīng)是經(jīng)濟(jì)而實(shí)際的作法。當(dāng)需要一種反應(yīng)物過量時(shí)，通常過量范圍為約1％至約25％。
這些化合物經(jīng)常以酸加成鹽的形式用藥。象有機(jī)化學(xué)中的常見作法一樣，使根據(jù)本發(fā)明制備的化合物與合適的酸反應(yīng)，可以方便地形成鹽。這些鹽在中等溫度下以高產(chǎn)率迅速形成，常常是只需要分離出作為最后合成步驟的適當(dāng)?shù)乃嵯粗行纬傻幕衔?。例如，鹽可以用無機(jī)酸或有機(jī)酸形成。
用來形成這種鹽的典型的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。由有機(jī)酸衍生的鹽也可以使用，這些酸包括脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。因此，這類藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酰酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸-氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯基磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
上面或下面提到的所有文獻(xiàn)，例如專利和期刊文章，都在本文中全文引用作為參考。
以下實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，它們不是要把本發(fā)明的范圍或精神限制成其中說明的具體步驟。很多產(chǎn)物是用核磁共振(NMR)分析鑒定的。此類分析除非另外指明，均在100mHz下于氘化氯仿中進(jìn)行。
實(shí)施例16-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩將100g一份3-甲氧基苯硫醇和溶在300ml水中的39g氫氧化鉀加到750ml工業(yè)乙醇中，將燒杯放在冷卻浴中。然后分小份加入總計(jì)164g的α-溴-4-甲氧基乙酰苯，加完后將混合物在冷卻浴中攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。隨后減壓蒸走溶劑，加入200ml水。該混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗二次、碳酸氫鈉水溶液洗二次、氯化鈉水溶液洗二次。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過濾，減壓蒸餾，得到202g粗制的α-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯，將它自甲醇中重結(jié)晶并用己烷洗，得到158g純化過的產(chǎn)物，熔點(diǎn)53℃。
或者是，在室溫下于5分鐘中向KOH(1.06g)在2B-3乙醇(24ml)中的溶液里逐滴加入2.26g 3-甲氧基苯硫醇。在20分鐘中分批加入3.69g α-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。在加入α-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯期間，沉淀出6-甲氧基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩和溴化鈉。使用HPLC測定起始物的消耗。(攪拌時(shí)間約為1.5小時(shí))。該反應(yīng)物用水(48ml)稀釋并過濾。產(chǎn)物用水(10ml)洗，在室溫下真空干燥過夜。產(chǎn)量＝4.54g(98％)。熔點(diǎn)＝52.5－54℃。效能＝99.3％。(校正過的產(chǎn)率＝97％)。
向41.5g多磷酸中加入13.8g磷酸(觀察到放熱至50℃)。在半小時(shí)中穩(wěn)定地加入6.92gα-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。將此反應(yīng)混合物加熱到85℃。用HPLC分析起始物乙酰苯的消失來監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間為1.75小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷至50℃。加入20.7ml水(觀察到放熱至80℃)造成所要的物質(zhì)和4-甲氧基異構(gòu)體沉淀(6-異構(gòu)體與4-異構(gòu)體之比為3∶1)。加入41.5ml甲苯，將反應(yīng)混合物加熱到90℃以上。分出水層，在熱時(shí)用甲苯再萃取二次(2×20.7ml)。合并甲苯層，在熱時(shí)用水(20.7ml)洗，濃縮至體積41.5ml。冷卻到0℃時(shí)所要的化合物6-異構(gòu)體優(yōu)先結(jié)晶出來。過濾收集產(chǎn)物，用冷甲苯(8ml)洗，40℃下真空干燥。產(chǎn)量＝13.04g(69％)。熔點(diǎn)＝(175℃收縮)195-197℃。
在一種基本上相同的制備方法中，不加甲苯而用以下的任選的后處理步驟。加入水(41.5ml)使6-異構(gòu)體和4-異構(gòu)體化合物沉淀。將沉淀物過濾，40℃下真空干燥。自甲苯(41.5ml)中或在丙酮或甲醇(41.5ml)里的漿體中重結(jié)晶，除去不要的4-異構(gòu)體，得到純的6-甲氧基-2-(4-羥基苯基)苯并[B]噻吩。
實(shí)施例1a6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩的制備向多磷酸(202g)中加入磷酸(67g)(放熱到50℃)。在半小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定地加入20.19gα-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。將反應(yīng)混合物加熱到85℃，用HPLC監(jiān)測。用HPLC分析起始物乙酰苯的消失和6-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩以監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。將反應(yīng)物冷至50℃。加入202ml水(觀察到放熱至80℃)使所要的產(chǎn)物和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩以3∶1的比例沉淀。加入200ml甲苯，將反應(yīng)物熱至90℃以上。分離出水層，在熱時(shí)用200ml甲苯萃取第二次。將甲苯層合并，濃縮至體積為200ml。冷卻到0℃，標(biāo)題化合物結(jié)晶出來，留下溶在甲苯中的4-甲氧基苯并噻吩。過濾收集產(chǎn)物，用40ml冷甲苯洗，在40℃下真空干燥。
實(shí)施例2二甲氧基苯并[B]噻吩的去保護(hù)在裝有蒸餾頭、冷凝器和收集瓶的燒瓶中加入90g吡啶鹽酸鹽，攪拌加熱，直到蒸餾頭內(nèi)的溫度為220℃。然后取下蒸餾裝置，將燒瓶冷卻到210℃，加入30g上面制備的二甲氧基中間體。將此混合物在210℃下攪拌30分鐘，然后倒入250m l冰水中。沉淀物萃取到500ml乙酸乙酯中，用150ml飽和的碳酸氫鈉水溶液洗有機(jī)層，然后用150ml飽和氯化鈉溶液洗。有機(jī)層隨后在硫酸鎂上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到25.5g所要的中間體產(chǎn)物，熔點(diǎn)＞260℃。
實(shí)施例36-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)苯并[B]噻吩將40g6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[B]噻吩溶在800ml無水吡啶中，加入41.6g乙酸酐和100mg4-二甲基氨基吡啶。將該混合物在室溫下放置過夜，然后在真空下蒸發(fā)成油狀殘余物。將殘余物和3升水在激烈攪拌下漿化，過濾收集沉淀出的晶體，用水充分洗。然后在80℃下將固體真空干燥，得到52.5g乙酰基保護(hù)的中間體，熔點(diǎn)308°-310℃。
實(shí)施例46-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩，鹽酸鹽一份25g的4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽溶在200ml 1，2-二氯乙烷中，加入一滴二甲基甲酰胺和36.5g硫酰氯，將其轉(zhuǎn)化成?；?。將此混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于回流溫度攪拌二小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)，得到棕黃-白色的酰基氯。
向此酰基氯中加入1升的1，2-二氯乙烷、20g b-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)苯并[B]噻吩和73.4g氯化鋁，后者在激烈攪拌下于大約3分鐘內(nèi)加入。然后攪拌此混合物1小時(shí)，倒入1升冰水中。分出兩層，水層用200ml一份的水和氯仿萃取3次。合并有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀物，不作進(jìn)一步純化。
實(shí)施例56-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩，鹽酸鹽將26.3g的4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽、36.5g的硫酰氯和1滴二甲基甲酰胺在200ml的1，2-二氯乙烷中于氮?dú)夥障禄亓鲾嚢?小時(shí)，制成酰氯形式的?；瘎?。然后將混合物減壓蒸發(fā)至干，得到所要的4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰氯鹽酸鹽，將它溶在1升的1，2-二氯乙烷中。向此溶液中加入20g的6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)苯并[B]噻吩，激烈攪拌該混合物。然后在大約3分鐘內(nèi)向其中加入73.4g氯化鋁。在加料期間，該反應(yīng)混合物變成深褐色并放出氯化氫。然后將混合物攪拌1小時(shí)，倒在1升冰水上。分出各層，用200ml一份的溫?zé)崧确螺腿∷畬?次。將有機(jī)層合并，在硫酸鎂上干燥，然后過濾，減壓蒸發(fā)，得到淺褐黃色油，不再純化。所要產(chǎn)物的存在由在硅膠上的薄層色譜(TLC)證實(shí)，用9∶1的氯仿/甲醇洗脫，結(jié)果表明主要組分以相同的R流動(dòng)，是真正的6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩。
實(shí)施例66-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩將6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩加到275ml甲醇中，加入55ml 5N的氫氧化鈉。將該混合物回流攪拌45分鐘，減壓除去溶劑。殘余物溶在300ml甲醇中，用乙醚萃取2次。將醚層合并，用1N氫氧化鈉反萃取。將水層合并，酸化到pH2-3，然后調(diào)至堿性的pH8。接著用乙酸乙酯萃取堿性溶液幾次，將有機(jī)層合并，在硫酸鎂上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)形成固體。在室溫下真空干燥幾小時(shí)后，固體重量為10.5g·NMR譜的分析表明，產(chǎn)物為所要的6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩，但還存在大約等摩爾數(shù)量的乙酸乙酯。大部分粗產(chǎn)物被用于重結(jié)晶和純化步驟的試驗(yàn)，因此未測定準(zhǔn)確的純化總產(chǎn)率。將1.02g樣品在8g硅膠上色譜分離，用9∶1的乙酸乙酯/甲醇洗脫。柱的尺寸為3×27cm，收集50ml級分。級分#13-27為黃色油，它溶在30ml 1N氫氧化鈉中，在室溫下攪拌15分鐘。在用32ml 1N鹽酸酸化并用過量的碳酸氫鈉固體堿化之后，收集黃色的固體，真空干燥過夜后重0.57g。由NMR、紫外光譜和元素分析證實(shí)，此物質(zhì)基本上是純產(chǎn)物。
將上面制得的一份10g粗產(chǎn)物在3×30cm硅膠柱上色譜分離，用1∶9的甲醇/氯仿洗脫。收集50ml樣品，將級分13-30合并，蒸發(fā)至干，得到黃色油狀物，將其溶在30ml 1N氫氧化鈉中。向溶液中通入氮?dú)?5分鐘，加入冰和32ml 1N鹽酸。然后加入8ml飽和的碳酸氫鈉水溶液，混合物攪拌1小時(shí)，過濾。固體用水洗，真空干燥，用100mHz NMR在dmso-d6-d中分析樣品1.72(4H，m，N(CH2CH2)；2.68(4H，m，N(CH2CH2)2；2.94(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2N)；4.15(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2N)；6.68(2H，d，J＝9Hz，OH鄰位的芳香氫)；6.85(1H，q，JH4-H5＝4Hz，JH5-H7＝2Hz，苯并噻吩環(huán)的H5)；6.93(2H，d，J＝9Hz，OCH2CH2N鄰位的芳香氫)；7.18(2H，d，J＝9Hz，OH間位的芳香氫)；7.25(1H，d，J＝9Hz，苯并噻吩環(huán)的H4)；7.67(2H，d，J＝9Hz，CO鄰位的芳香氫)；9.75(2H，broad 5，OH).
實(shí)施例76-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩將上述實(shí)施例4中得到的黃色油溶在700ml甲醇中，加入100ml 5N NaOH。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，然后減壓除掉溶劑。殘余物溶在500ml水中，用兩份各500ml的乙醚洗。將水層用冷的甲磺酸酸化至pH2，稀釋到約3升，再用2份各1升的乙醚洗。分離出水層，減壓脫氣，加入碳酸氫鈉使呈堿性。形成沉淀，過濾收集，用水洗。將固體在70℃下真空干燥，得到13g不純的產(chǎn)物，將其溶在500ml熱丙酮中，過濾，蒸發(fā)到體積約為100ml。將溶液冷卻，刮擦，得11.3g產(chǎn)物。
由以上應(yīng)該理解，雖然已敘述了供示例說明用的具體的實(shí)施方案，但是在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的條件下可以作出各種變動(dòng)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I的苯并[B]噻吩的方法，其中包括在多磷酸和磷酸存在下將式II的二烷氧基化合物環(huán)化 其中各R基相同或不同，代表C1-C6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種方法，其中R是甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種方法，其中多磷酸與磷酸的重量比是從約10∶1到1∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的一種方法，其中成環(huán)作用在從約80℃到90℃的溫度下進(jìn)行約1.5-2小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的一種方法，其中在約85℃的溫度下進(jìn)行成環(huán)作用約1.75小時(shí)。
6.一種制備式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C4烷基，或者合起來形成C4-C6聚亞甲基或-(CH2-)2O(CH2)2-；所述的方法包括將式II化合物在磷酸存在下用多磷酸環(huán)化，生成烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的混合物， 其中R基相同或不同，代表C1-C6烷基；任選地除掉烷氧基，隨后將羥基再保護(hù)；在Friedel-Crafts條件下用下式的酰化劑將被保護(hù)的苯并[B]噻吩?；?其中R5是X，或是 X是氯、溴或-SO2R1；R4是氯、溴、碘或一個(gè)活化的酯基；當(dāng)R5是X時(shí)，用化學(xué)式為 的胺排代X基團(tuán)；裂解掉羥基保護(hù)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的一種方法，其中R是甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的一種方法，其中多磷酸與磷酸的重量比是從約10∶1到1∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的一種方法，其中R5是-N(R1)(R2)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的一種方法，其中R4是氯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種在生產(chǎn)規(guī)模上以高產(chǎn)率制備6-烷氧基-3-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的方法，它不生成粘稠的可能降低產(chǎn)率的漿體。本發(fā)明還提供了通過二烷氧基苯并[B]噻吩的酰化將α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯轉(zhuǎn)化成6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩的方法。這些制備都依靠二烷氧基乙酰苯衍生物的分子內(nèi)環(huán)化作用，它生成苯[B]噻吩，而不產(chǎn)生會(huì)降低生產(chǎn)規(guī)模上總產(chǎn)率的粘稠漿體。
文檔編號C07B61/00GK1116624SQ95109618
公開日1996年2月14日 申請日期1995年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月22日
發(fā)明者C·A·奧爾特 申請人:伊萊利利公司