氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚乳酸及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥用高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚 乳酸及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是危害人類健康的頭號殺手。靶向藥物在治療腫瘤患者延長生存期、改 善生活質(zhì)量中備受關(guān)注。大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞具有高代謝特征，有氧和無氧代謝并存，腫瘤 細(xì)胞過表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以攝取足夠的葡萄糖，所以葡萄糖可以作為識別腫瘤細(xì)胞的靶 向分子。
[0003] 目前，D-氨基葡萄糖等被標(biāo)上放射性核素18F,作為腫瘤診斷和分析的利器已有大 量報(bào)道，但修飾生物降解材料（比如PLA-PEG)形成聚合物作為藥物載體未見報(bào)道。
[0004] 聚乳酸是由乳酸脫水聚合成的丙交酯，再由丙交酯開環(huán)聚合而成，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 可簡單表不為： _[-O-CH(CH3) _C0_]η-。
[0005] 聚乳酸是一種具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性的聚合物，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn) 可用作醫(yī)用手術(shù)縫合線和注射用微膠囊、微球及埋植劑等制劑的材料。聚乳酸和聚乙二醇 結(jié)合而成的嵌段共聚物（PLA-b-PEG)，由于PEG的引入，破壞了原有晶體的結(jié)構(gòu)規(guī)整性，使 其結(jié)晶性能下降，分子鏈的柔性也隨著PEG柔性鏈的引入而提高，有效的調(diào)節(jié)了材料的物 理機(jī)械性能和表面性能，使其成為性能更加優(yōu)良的醫(yī)用生物高分子材料。PLA-b-PEG作為一 些半衰期短，穩(wěn)定性差，易降解且毒副作用大的藥物控制釋放制劑的可溶蝕基材，有效拓寬 了給藥次數(shù)和給藥量，提高了藥物的生物利用度，最大程度減少了藥物對全身特別是肝、腎 的毒副作用。然而，PLA-b-PEG作為藥物載體在運(yùn)輸藥物治療過程中，由于缺乏特定的靶向 性，而帶來較低的療效和較高的毒副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種氨基葡萄糖 修飾的聚乙二醇-聚乳酸。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚乳酸的制備方 法。
[0008] 本發(fā)明的再一目的在于提供上述氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚乳酸的用途。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0010] 一種氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚乳酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0011]
[0012] 化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的X和y為大于零的整數(shù)。
[0013] 所述化學(xué)結(jié)構(gòu)式中X優(yōu)選為10~1000, y優(yōu)選為10~1000。
[0014] 上述氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚乳酸的制備方法，包括以下步驟：
[0015] (1)在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將10~50g M-COOH-PEG(羧基修飾的聚乙二醇）加入80~ 400g乳酸（LA)溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4~10小時(shí)，抽真空氮?dú)庵脫Q，在真空狀態(tài)下加熱 熔融并攪拌使各原料混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)恢復(fù)常壓，加入1~IOg催化劑辛酸亞錫后真空 狀態(tài)下反應(yīng)20~30小時(shí)；將產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀純化，減壓真空干燥，得到 M-C00H-PEG-PLA 聚合物；
[0016] (2)將5~20g氨基葡萄糖（AG)室溫溶解在10~40mL二甲基甲酰胺（DMF)中形 成AG溶液；取10~40g步驟（1)制得的M-C00H-PEG-PLA聚合物室溫溶解在20~80mL溶 劑中，先后加入5~20g二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)和2~IOgN-羥基琥珀酰亞胺（NHS)攪 拌8~12小時(shí)，得NHS-PEG-PLA ;而后將AG溶液滴加入NHS-PEG-PLA溶液中，滴加時(shí)間維 持1~4小時(shí)，調(diào)節(jié)pH值為7. 4~7. 6,攪拌40~60小時(shí)得產(chǎn)物；過濾，濾液純化后減壓 冷凍干燥，即得最終產(chǎn)物氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚乳酸（AG-PEG-PLA)。
[0017] 步驟（1)所述加熱熔融并攪拌使各原料混合均勻的真空條件是-0. 05~-0.1 MPa。
[0018] 步驟（2)所述過濾是用濾紙過濾。
[0019] 步驟（2)所述濾液純化是使用1500~3000分子量透析袋純化，純化時(shí)間為24~ 48小時(shí)。
[0020] 步驟（2)所述的溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷或二甲基甲酰胺。
[0021] 根據(jù)上面的合成方法，用于M-C00H-PEG-PLA的溶劑并無限制，只要具有適當(dāng)?shù)娜?解度即可，適合的溶劑實(shí)例包括三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等。
[0022] M-COOH-PEG中PEG的分子量并無特殊限制，可以是低分子量的，如分子量為400， 600 ;也可以是高分子量的，如5000,10000等。
[0023] 上述氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚乳酸作為靶向給藥系統(tǒng)的載體的應(yīng)用。
[0024] 所述應(yīng)用為將氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚乳酸制備成微球、納米?；蛘吣z 作為靶向給藥系統(tǒng)的載體。
[0025] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0026] 本發(fā)明將AG接枝在PEG-PLA上，得到一種新型的靶向聚合物，其作為藥物載體使 用，能達(dá)到提高治療腫瘤療效的目的。其中PEG-PLA已經(jīng)被美國FDA認(rèn)可，并廣泛用于生物 醫(yī)藥領(lǐng)域，因此AG-PEG-PLA安全性高，能較好的運(yùn)用于臨床。
【附圖說明】
[0027] 圖 1 為 PEG-PLA 的 HNMR 圖。
[0028] 圖 2 為 AG-PEG-PLA 的 HNMR 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限 于此。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 一種氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚乳酸的制備方法，包括以下步驟：
[0032] (1)在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將IOg M-COOH-PEG4tltl (羧基修飾的聚乙二醇，北京鍵凱科技 有限公司）加入到80g乳酸（LA)溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6hrs，抽真空氮?dú)庵脫Q3次，在真空 狀態(tài)下（-0.1 MPa)加熱熔融并攪拌使各原料混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)恢復(fù)常壓，加入催化劑辛 酸亞錫（2g)后真空狀態(tài)下反應(yīng)25hrs ;將產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀純化，減壓真空干 燥，得到 m-cooh-peg_-pla72Q聚合物；
[0033] (2)將5g氨基葡萄糖（AG)室溫溶解在IOmL DMF中形成AG溶液；取IOg步驟⑴制 得的M-Cooh-PEG4qq-PLA72q聚合物室溫溶解在20mL二甲基甲酰胺（DMF)中，先后加入5g二 環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、2g N-羥基琥珀酰亞胺（NHS)攪拌整夜（IOhrs)得NHS-PEG4qq-PLA72q 溶液，而后將AG溶液滴加入到NHS-PEG4qq-PLA72q溶液中（維持70min)，調(diào)節(jié)pH 7. 5,攪拌 48hrs得產(chǎn)物；濾紙過濾，濾液使用3000分子量透析袋純化（48hrs)，減壓冷凍干燥，即得最 終產(chǎn)物氨基葡萄糖修飾的聚乙二醇-聚乳酸（AG-PEG 4cici-PLA72ci)。