聚乙二醇修飾物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] -種聚乙二醇修飾物的制備方法，特別涉及到乙酰水楊酸聚乙二醇的制備方法， 屬于化學(xué)和藥物化學(xué)合成技術(shù)。 技術(shù)背景
[0002] 乙酰水楊酸俗稱阿司匹林，是臨床應(yīng)用的小分子藥物。阿司匹林通過(guò)血管擴(kuò)張短 期內(nèi)可以起到緩解頭痛的效果，該藥對(duì)鈍痛的作用優(yōu)于對(duì)銳痛的作用。故該藥可緩解輕度 或中度的鈍疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛；同時(shí)可以使被細(xì)菌致熱原升高的 下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)（降至）正常水平，故也用于感冒、流感等退熱。該品僅能 緩解癥狀，不能治療引起疼痛、發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應(yīng)用其他藥物參與治療。
[0003] 阿司匹林為治療風(fēng)濕熱的首選藥物，用藥后可解熱、減輕炎癥，使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)， 血沉下降，但不能去除風(fēng)濕的基本病理改變，也不能預(yù)防心臟損害及其他合并癥。如已有明 顯心肌炎，一般都主張先用腎上腺皮質(zhì)激素，在風(fēng)濕癥狀控制之后、停用激素之前，加用該 品治療，以減少停用激素后引起的反跳現(xiàn)象。
[0004] 除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外，該品也用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可改善癥狀，為進(jìn)一步治療 創(chuàng)造條件。此外，該品用于骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、幼年型關(guān)節(jié)炎以及其他非風(fēng)濕性炎癥 的骨骼肌肉疼痛，也能緩解癥狀。
[0005] 該品對(duì)血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，臨床可用于預(yù)防暫時(shí)性腦缺血發(fā) 作（TIA)、心肌梗塞、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈痿或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用 于治療不穩(wěn)定型心絞痛。
[0006] 高海拔登山時(shí)使用阿司匹林，它能抑制血小板的釋放反應(yīng)，抑制血小板的聚集。
[0007] 但是由于阿司匹林的半衰期較短，為維持一定的血藥濃度，須頻繁給藥，這樣會(huì)導(dǎo) 致明顯的峰谷效應(yīng)。另外阿司匹林的酸性較強(qiáng)，口服給藥時(shí)，常對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激。
[0008] 分子量大于400的聚乙二醇（PEG)無(wú)毒、無(wú)致畸性、無(wú)免疫原性，價(jià)廉易得，具有非 常好的水溶性和生物相容性，單偶聯(lián)藥物分子時(shí)，可以將其優(yōu)良性能賦予修飾后的藥物，改 變其在水溶液中的生物分配行為和溶解性。PEG在其修飾的藥物周圍產(chǎn)生空間屏障，減少藥 物的酶解，避免在腎臟代謝中很快消除，延長(zhǎng)藥物半衰期，并使藥物能被免疫細(xì)胞識(shí)別，有 利于發(fā)揮藥效。大分子修飾藥物這一領(lǐng)域是今年來(lái)的研究熱點(diǎn)。阿司匹林用PEG修飾后， 可以延長(zhǎng)其半衰期、增加溶解性，有利于人體吸收減輕其刺激作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明公開(kāi)了一種乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)單、 成本低廉，產(chǎn)率可達(dá)75 %~80 %。
[0010] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明制備的具有以下結(jié)構(gòu)的乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾 物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0011]
[0012] η代表50~500的整數(shù)。
[0013] 本發(fā)明的乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物室溫下易溶于水。溶于二氯甲烷，三氯甲 烷，四氫呋喃，丙酮，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺等多數(shù)有機(jī)溶劑，不溶于乙醚，石油醚，為白色 固體粉末。
[0014] 本發(fā)明的乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物采用兩步完成：先用聚乙二醇與乙酰水楊 酸-氯甲酰化物反應(yīng)，制得乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物的粗品。然后提純乙酰水楊酸的 聚乙二醇修飾物的粗品，制得乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物的精制品。
[0015] 具體步驟如下：
[0016] 第一步，制備乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物的粗品：
[0017] 先按照聚乙二醇：乙酰水楊酸-氯甲酰化物精制品：溶劑：三乙胺=1:0.05~ 0. 15:0. 1~0. 2:2. 6~5重量比量取，然后依次加入反應(yīng)瓶，在氬氣氣氛和磁力攪拌下，于 50~70°C攪拌24小時(shí)，制得乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物的粗品。乙酰水楊酸的聚乙二 醇修飾物的結(jié)構(gòu)式為
[0018]
[0019] η代表50~500的整數(shù)；
[0020] 第二步，提純乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物的粗品
[0021] 將第一步制得的乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物的粗品過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去大 部分溶劑，得剩余物用乙醚析晶，然后用苯溶解，放置過(guò)夜；重復(fù)上述的過(guò)濾、減壓濃縮、乙 醚析晶后用乙醚洗滌三次，真空干燥至恒重，制得乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物精制品，產(chǎn) 物為白色固體粉末。
[0022] 本發(fā)明的乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物可溶于水、乙醇、苯、四氫呋喃、甲苯、氯 仿、二氯甲烷溶劑，不溶于乙醚，石油醚。
[0023] 上述方法中的原料乙酰水楊酸-氯甲?；镄枳孕泻铣伞：铣刹襟E如下：
[0024] Α.乙酰水楊酸與氯化亞砜反應(yīng)，制得乙酰水楊酸-氯甲酰化物的粗品
[0025] 先按乙酰水楊酸：氯化亞砜=I :L 5~2. 5重量比量取，然后在磁力攪拌下慢慢 滴加氯化亞砜，滴加完成，加熱回流，反應(yīng)2~6小時(shí)，反應(yīng)有氣泡產(chǎn)生，待反應(yīng)混合物中無(wú) 固體和不再有氣泡產(chǎn)生時(shí)，停止反應(yīng)，制得乙酰水楊酸-氯甲酰化物的粗品；
[0026] Β.純化乙酰水楊酸-氯甲酰化物的粗品，得到精制品
[0027] 先減壓除去過(guò)量的氯化亞砜，再加入干燥的甲苯，回流，在減壓除去甲苯，得到白 色固體，即為乙酰水楊酸-氯甲?；锏木破?。
[0028] 所述的乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物的制備方法的第一步的溶劑為苯或者甲苯。
[0029] 本發(fā)明具有以下特點(diǎn)：
[0030] 1.本發(fā)明中的原料聚乙二醇和氯化亞砜來(lái)源豐富，成本低。
[0031 ] 2.本發(fā)明中的原料聚乙二醇含有兩個(gè)羥基，具有較高的載藥量。
[0032] 3.由于本發(fā)明通過(guò)先活化乙酰水楊酸，將其接到聚乙二醇上，合成路線簡(jiǎn)單，反應(yīng) 時(shí)間短，生產(chǎn)效率高。
[0033] 4.由于本發(fā)明采用的合成原料是易蒸餾的氯化亞砜，提純方法簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工 業(yè)化生產(chǎn)。
[0034] 5.本發(fā)明產(chǎn)物收率為75%~80%，產(chǎn)率高，同時(shí)提高了藥效和給藥安全性。
[0035] 6.本發(fā)明乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物中含有可以降解的酯鍵，可以達(dá)到緩釋效 果；具有良好的水溶性，減輕了乙酰水楊酸的刺激作用。
[0036] 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一 步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改 進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0037] 具體實(shí)施例方式
[0038] 實(shí)施例1
[0039] 第一步乙酰水楊酸的聚乙二醇修飾物的粗制品的制備
[0040] 以聚乙二醇為原料，加入乙酰水楊酸-氯甲?；锏木破?，加入溶劑，加入三乙 胺。溶劑為苯。聚乙二醇、乙酰水楊酸-氯甲?；锏木破贰⑷軇┖腿野返募尤肓糠謩e 為15. 9g、2. lg、50ml和6. 4ml。聚乙二醇、乙酰水楊酸-氯甲?；锏木破?、溶劑和三乙 胺的重量比