一種聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，尤其是涉及一種供注射用的聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生 物的藥物組合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 喜樹喊（Camptothecin，CPT，式1)是從洪桐科植物喜樹（Camptotheca acuminata)中分離得到的一種天然產物，20世紀70年代初由于其優(yōu)異的抗癌活性而被引 入臨床，后來由于出現腹瀉、出血性膀胱炎等嚴重副反應，而終止了臨床試驗。
[0003]
【主權項】
1. 一種聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物的藥物組合物，其特征在于，主要由以下組 分制成：聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物、PH調節(jié)劑和注射用水，所述藥物組合物中含有 100-500mg的聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物， 其中： 所述聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物具有通式（I )的結構：
其中： PEG表示聚乙二醇殘基，PEG的分子量為300-60, OOO道爾頓； AjR A 2表不相同或不同的氣基酸殘基； m是2-12的整數； η是0-6的整數； CPT為喜樹堿類衍生物的殘基，所述喜樹堿類衍生物選自10-羥基喜樹堿、7-乙 基-10-羥基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、伊立替康、拓撲替康、貝洛替康、依沙替 康、盧托替康、二氟替康、吉尼替康或卡尼替康。
2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述A 1選自天冬氨酸或谷氨酸，所 述4為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸。
3. 根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述A 谷氨酸，所述A 2為甘氨 酸。
4. 根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述m為2-6,更優(yōu)選地， m為2或3。
5. 根據權利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述η為0、1、2或3。
6. 根據權利要求1-5任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述PEG為直鏈、Y型或 多分支型聚乙二醇殘基。
7. 根據權利要求1-5任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述TOG為直鏈聚乙二醇 殘基，具有通式（II )的結構：
或者，所述PEG為Y型聚乙二醇殘基，具有通式（III)的結構： 其中，i是10-1,500的整數。
8. 根據權利要求1-5任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述PEG為多分支型聚乙 二醇殘基，具有通式（IV )的結構： 其中：
k是10-1，500的整數； j是3_8的整數； R是多分支聚乙二醇的核心分子，R選自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二 醇、甘油或聚甘油的殘基。
9. 根據權利要求1-8任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述pH調節(jié)劑為鹽酸、氫 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、酒石酸、琥珀酸、苯 甲酸、抗壞血酸、α -酮戊二酸或α -甘油磷酸中的一種或兩種以上組合，所述的pH調節(jié)劑 用于調節(jié)含有聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物的注射用水溶液的PH至3. 0-4. 0。
10. 根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述pH調節(jié)劑為鹽酸、醋酸、磷酸 中的一種或二種以上的組合。
11. 根據權利要求1-10任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述組分中除聚乙二 醇修飾的喜樹堿類衍生物、PH調節(jié)劑和注射用水外還包括凍干賦形劑。
12. 根據權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述凍干賦形劑為甘露醇和/或 乳糖。
13. 根據權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述凍干賦形劑加入量按重量/ 體積比計，為含有聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物的注射用水溶液的0-10%。
14. 根據權利要求1-13任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為溶 液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑型注射劑或注射用無菌粉末。
15. 根據權利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為注射用無菌 粉末。
16. 根據權利要求15所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為注射用凍干 制劑。
17. -種權利要求1所述的聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物的藥物組合物的制備方 法，其特征在于，包括如下步驟：（1)取聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物和凍干賦形劑，加 入組分中注射用水的總體積70% -90%的注射用水，攪拌至完全溶解；（2)用pH調節(jié)劑調 節(jié)pH至3. 0-4. 0,補加注射用水至全量；（3)冷凍干燥，即得。
18. 根據權利要求17所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟（1)中加入組分中注射 用水的總體積90%的注射用水；所述步驟（1)中攪拌至完全溶解和步驟（2)用pH調節(jié)劑 調節(jié)pH至3. 0-4. 0,補加注射用水至全量的過程溫度低于30°C。
19. 一種如權利要求1-16任一項所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物的藥物組合物及其制備方法，主要由以下組分制成：聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物、pH調節(jié)劑和注射用水，所述藥物組合物中含有100-500mg的聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物。本發(fā)明所述的聚乙二醇修飾的喜樹堿類衍生物的藥物組合物，穩(wěn)定性高，符合制劑的成型要求和質量要求，其制備方法中通過調節(jié)含藥溶液的pH有效提高了制劑的穩(wěn)定性，而且經工業(yè)化放大生產，該藥物組合物通過影響因素試驗、配伍穩(wěn)定性試驗、加速試驗、長期試驗的考察，證明具有非常良好的工藝穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61K31-4745, A61P35-00, A61K47-48
【公開號】CN104524588
【申請?zhí)枴緾N201410739978
【發(fā)明人】馮澤旺, 李文, 王振國, 趙宣
【申請人】天津鍵凱科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月5日