含有聚乙二醇的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及含有式（1)表示的化合物或其鹽及聚乙二醇的藥物組合物、以及將式 (1)表示的化合物或其鹽穩(wěn)定化的方法。
[0003] [式（1)中，
[0004] R1表示氫原子、鹵素原子、羥基X1-S烷基、被1個或多個鹵素原子取代的C1-S烷基、 Cl-6烷氧基或被1個或多個鹵素原子取代的Cl-6烷氧基；
[0005] R2表示氫原子、C1^6烷基、C1^6烷基羰基或被1個或多個羥基取代的Ch烷基羰基]
【背景技術(shù)】
[0006] 專利文獻(xiàn)1中記載了以下內(nèi)容:式（1)表示的化合物，在使用了 VEGF誘發(fā)HUVEC增殖 反應(yīng)評價體系的試驗體系中顯示細(xì)胞增殖抑制作用，在使用了小鼠荷瘤模型的試驗體系中 顯示腫瘤增殖抑制作用，在使用了大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(ADJUVANT ARTHRITIS)模型的試驗體 系中顯示足部浮腫抑制作用，在使用了大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型的試驗體系中顯示脈絡(luò)膜 血管新生抑制作用。專利文獻(xiàn)1中還記載了 ：由于具有上述藥理作用，所以式（1)表示的化合 物作為藥物是有用的，尤其是作為癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜 病、糖尿病性黃斑水腫等疾病的預(yù)防或治療劑而受到期待。
[0007] 另外，專利文獻(xiàn)2中記載了作為式（1)表示的化合物之一的2- [[[2- [(羥基乙酰 基)氨基]一4 -吡啶基]甲基]硫基]一N-[4 -（三氟甲氧基)苯基]一3 -吡啶甲酰胺的苯磺 酸鹽、其晶體、其多晶型物(crystaI po Iymorphi sm)及它們的制造方法。專利文獻(xiàn)2中還記 載了 ：2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]一4 -吡啶基]甲基]硫基]一N-[4 -（三氟甲氧基)苯 基]一3 -吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的保存穩(wěn)定性優(yōu)異，即使反復(fù)進(jìn)行口服給藥，也未在胃中 發(fā)現(xiàn)礦物沉淀。
[0008] 另一方面，專利文獻(xiàn)3~5中公開了含有作為受體酪氨酸激酶抑制化合物的N - [4一（3 -氨基一IH-吲唑一4一基)苯基]一Ν'一（2-氟一5-甲基苯基)脲及聚乙二醇的眼 科用組合物。
[0009] 另外，專利文獻(xiàn)6中公開了含有雷帕霉素及聚乙二醇的眼科用組合物。
[0010] 然而，專利文獻(xiàn)1~6中并未記載含有式（1)表示的化合物或其鹽及聚乙二醇的藥 物組合物，另外，對于聚乙二醇可提高藥物組合物中的藥理活性化合物的穩(wěn)定性的內(nèi)容也 沒有任何記載。
[0011] 專利文獻(xiàn)1:美國專利申請公開第2007/0149574號說明書
[0012]專利文獻(xiàn)2:美國專利申請公開第2012/0116088號說明書 [0013] 專利文獻(xiàn)3:國際公開W02007/076358號小冊子
[0014] 專利文獻(xiàn)4:國際公開W02009/014510號小冊子
[0015] 專利文獻(xiàn)5:國際公開W02010/101971號小冊子
[0016] 專利文獻(xiàn)6:美國專利第8367097號說明書

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本申請發(fā)明人在開發(fā)含有上述式（1)表示的化合物或其鹽（以下也稱為"本化合 物"）的藥物組合物的過程中發(fā)現(xiàn)，在溶解有本化合物的藥物組合物中，本化合物的穩(wěn)定性 顯著降低。
[0018] 本發(fā)明的課題在于提供一種藥物組合物，所述藥物組合物為含有本化合物的藥物 組合物，藥物組合物中的本化合物穩(wěn)定，而且藥物組合物具有持續(xù)釋放出本化合物的性質(zhì)。
[0019] 為了解決上述課題，本申請發(fā)明人對溶解本化合物的溶劑(例如，聚乙二醇、二甲 基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用了聚乙 二醇時，即使在藥物組合物中長期保存本化合物，本化合物也具有高的殘存率，從而完成了 本發(fā)明。
[0020] 即，本發(fā)明涉及以下方案。
[0021] (1)-種藥物組合物，其含有上述式（1)表示的化合物或其鹽及聚乙二醇。
[0022] (2)如上述(1)所述的藥物組合物，其中，上述式（1)中，
[0023] R1表示C1^6烷氧基或被1個或多個鹵素原子取代的烷氧基；
[0024] R2表示烷基羰基或被1個或多個羥基取代的烷基羰基。
[0025] (3)如上述(1)所述的藥物組合物，其中，上述式（1)中，
[0026] R1表示被1個或多個鹵素原子取代的C1^6烷氧基；
[0027] R2表示被1個或多個羥基取代的烷基羰基。
[0028] (4)如上述（1)所述的藥物組合物，其中，上述式（1)表示的化合物為2- [[[2 - [(羥基乙酰基)氨基]一 4 -吡啶基]甲基]硫基]一 N-[4 -（三氟甲氧基)苯基]一 3 -吡啶甲 酰胺。
[0029] (5)如上述（1)~(4)中任一項所述的藥物組合物，其中，聚乙二醇的平均分子量在 100~2000的范圍內(nèi)。
[0030] (6)如上述（1)~(4)中任一項所述的藥物組合物，其中，聚乙二醇的平均分子量在 200~600的范圍內(nèi)。
[0031] (7)如上述(1)~(4)中任一項所述的藥物組合物，其中，聚乙二醇為PEG400。
[0032] (8)如上述（1)~（7)中任一項所述的藥物組合物，其中，在所述藥物組合物中，聚 乙二醇的含量為70~99.99% (w/w)。
[0033] (9)如上述（1)~(8)中任一項所述的藥物組合物，其中，上述式（1)表示的化合物 或其鹽的含量為〇.〇1~20% (w/v)。
[0034] (10)如上述(1)~(9)中任一項所述的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療眼部疾病。
[0035] (11)如上述(10)所述的藥物組合物，其中，眼部疾病為老年性黃斑變性、糖尿病性 視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜動脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、視 網(wǎng)膜血管瘤樣增生、近視性脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫、眼腫瘤、放射性視網(wǎng)膜病 變(radiation retinopathy)、虹膜紅變（iris rubeosis)、新生血管性青光眼或增生性玻 璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)。
[0036] (12)如上述(10)或（11)所述的藥物組合物，其用于玻璃體內(nèi)給予。
[0037] (13)如上述(12)所述的藥物組合物，所述藥物組合物每1次給予1~I OOyL。
[0038] (14)如上述(12)或（13)所述的藥物組合物，所述藥物組合物以1周1次~3年1次的 間隔給予。
[0039] (15)-種將上述式（1)表示的化合物或其鹽穩(wěn)定化的方法，所述方法是通過將上 述式(1)表示的化合物或其鹽溶解在聚乙二醇中而進(jìn)行的。
[0040] (16)如上述（15)所述的方法，其中，上述式（1)表示的化合物為2- [[[2 - [(羥基 乙?；?氨基]一4 -吡啶基]甲基]硫基]一N-[4 -（三氟甲氧基)苯基]一3 -吡啶甲酰胺。
[0041] 本發(fā)明還涉及以下方案。
[0042] (17)如上述(15)所述的方法，其中，上述式（1)中，
[0043] R1表示C1^6烷氧基或被1個或多個鹵素原子取代的烷氧基；
[0044] R2表示烷基羰基或被1個或多個羥基取代的烷基羰基。
[0045] (18)如上述(15)所述的藥物組合物，其中，上述式（1)中，
[0046] R1表示被1個或多個鹵素原子取代的C1^6烷氧基；
[0047] R2表示被1個或多個羥基取代的烷基羰基。
[0048] (19)如上述（1)~（16)中任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于長期保 存。
[0049] (20)如上述（1)~（16)中任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于持續(xù)釋 放。
[0050] 需要說明的是，對于上述(1)~(20)的各構(gòu)成，可任意選擇兩個以上進(jìn)行組合。
[0051] 通過本發(fā)明，可提供一種使藥物組合物中的本化合物長期保持穩(wěn)定的藥物組合 物。另外，本發(fā)明的藥物組合物具有持續(xù)釋放出本化合物的性質(zhì)，對脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管通透 性增高模型長期有效，因此，其作為老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、 視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜動脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、視網(wǎng)膜血管瘤樣增生、近視性 脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫、眼腫瘤、放射性視網(wǎng)膜病變（radiation retinopathy)、虹膜紅變、新生血管性青光眼、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)等的預(yù)防或 治療劑是有用的。進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物作為藥品具有充分的安全性。
【具體實施方式】
[0052]以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0053]本發(fā)明的藥物組合物含有上述式(1)表示的化合物或其鹽(本化合物）。
[0054] "鹵素原子"表示氟、氯、溴或碘。
[0055] "Ch烷基"表示碳原子數(shù)為1~6個的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)為1~4個的 直鏈或支鏈烷基。作為具體例，可舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、 異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基等。
[0056] "C