一種分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種分支型聚乙二醇修飾的紫杉醇及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉醇（Paclitaxel，PTX)等很多藥物盡管具有良好的活性，但是由于其水溶性 極差，往往導(dǎo)致生物利用度極低或者不能配制成溶液進(jìn)行注射。為了提高這類(lèi)藥物的生物 利用度，必須提高這些藥物在水中的溶解能力。目前用于增溶這些難溶性藥物的常規(guī)方法 有混合溶劑法、助溶劑助溶法、增溶劑增溶法、制成可溶性鹽法、制成固體分散物或包合物 法等。針對(duì)不同的藥物特點(diǎn)往往選擇不同的增溶方法。
[0003] 紫杉醇具有良好的抗腫瘤活性，但其水溶性極差（溶解度約為〇· 25 μ g · mL-1) (Pandita D, Ahuja A, Lather V, et al. Development of Lipid-Based Nanoparticles for Enhancing the Oral Bioavailability of Paditaxel[J].AAPS PharmSciTe ch，2011，12(2) :712-722.)。臨床使用的紫杉醇注射劑采用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL)-無(wú)水乙醇（v/v = 50/50)作為增溶劑（US5438072)。然而，由于該增溶劑容易引起 毒副作用，其在用法和給藥劑量中受到限制。另外，US6391832、US6348491、US6267985和 US6294192也分別公開(kāi)了通過(guò)脂質(zhì)乳劑或在水中形成透明膠體系統(tǒng)的預(yù)濃縮物增溶紫杉醇 的方法，其中，US6391832公開(kāi)了用于潤(rùn)滑和傳遞藥物的醫(yī)用乳劑；US6348491公開(kāi)了用于 包裹紫杉醇的水包油乳劑；US6267985公開(kāi)了透明的包含油的藥物組合物；US6294192公開(kāi) 了用于提高疏水性藥物水溶性和利用度的無(wú)甘油三酯的組合物和方法。此外，CN1671370A 則公開(kāi)了使用黏膜粘附脂質(zhì)-單油酸甘油酯作為口服傳遞紫杉醇的主要成分，解決了上市 注射劑臨床配制遇水形成紫杉醇沉淀以及口服生物利用度低的問(wèn)題。
[0004] 今年來(lái)，聚乙二醇以其良好的水溶性、無(wú)毒、良好的生物相容性和無(wú)免疫原性在藥 物分子修飾上應(yīng)用廣泛。當(dāng)將聚乙二醇分子偶聯(lián)到藥物分子時(shí)，由于引入了親水基團(tuán)，可 改善他們?cè)谒芤褐械娜芙庑裕挥捎赑EG分子很長(zhǎng)，在其修飾的藥物周?chē)a(chǎn)生空間屏障，可 減少藥物的酶解提高半衰期；同時(shí)也可以避免在腎臟的代謝中很快消除提高生物利用度。 用PEG修飾藥物分子，相比直鏈PEG，在修飾度相同的情況下，連接的PEG分子量會(huì)成倍增 加。這種增加相對(duì)于直鏈PEG來(lái)說(shuō)，具有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：1.擴(kuò)大結(jié)合物分子大小，延長(zhǎng)體內(nèi)排除 時(shí)間；2.分支型PEG能夠更有效阻遏水解酶類(lèi)和抗體與蛋白質(zhì)-PEG結(jié)合物的接觸，避免被 水解和引其免疫反應(yīng)。因此，在擁有相同修飾度的情況下，分支型PEG的修飾效果要比直鏈 PEG好很多。
[0005] 文獻(xiàn)CN1283643、CN1895676與CN101569747公開(kāi)了直鏈聚乙二醇修飾的紫杉醇， 它們?cè)谔岣咚苄院蜕锢枚鹊确矫嫘Ч⒉焕硐?。因此，目前，急需制備一種具有更好 的水溶性和生物利用度聚乙二醇修飾的紫杉醇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是公開(kāi)一種分支型聚乙二醇修飾的紫杉醇化合物及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案：將II加入到溶劑中，再加入PTX、DMAP、DCC，室溫?cái)嚢?，TCL檢 測(cè)，反應(yīng)完畢后，過(guò)濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過(guò)濾，濾餅真空干燥后得到分支 型聚乙二醇修飾的紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末。反應(yīng)式如下：
[0009] 本發(fā)明中，所述的化合物II根據(jù)文獻(xiàn)CN02120740方法制得。
[0010] 本發(fā)明所述的化合物II與III的摩爾比為1 :1~1 :〇. 5,優(yōu)選為1 :1~1 :0. 7 ; 所述的溶劑為二氯甲烷或者三氯甲烷或者四氫呋喃或者1，4-二氧六環(huán)，優(yōu)選為二氯甲烷； 所述的PTX與DCC的摩爾比為1 :1~1 :1. 5,優(yōu)選為1 :1~1 :1. 3 ;所述的反應(yīng)溫度為室 溫。
[0011] 本發(fā)明所用的PTX及其他試劑均市售可得。
[0012] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種分支型聚乙二醇修飾的紫杉醇及其的制備 方法，工藝簡(jiǎn)單，操作方便，具有較高的應(yīng)用價(jià)值；本發(fā)明的分支型聚乙二醇修飾的紫衫醇 在水相中具有明顯改善的溶解性，高生物利用度，低毒副作用。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。
[0014] 以下實(shí)施例中的分支型聚乙二醇（化合物II)均根據(jù)CN02120740方法制得。
[0015] 實(shí)施例1
[0016] 化合物I的制備：
[0017]
[0018] 上式中，mPEG的分子量為800。
[0019] 將II (lg)與PTX(0. 5g)加入到二氯甲烷（40ml)中，攪拌溶解，再分別加入催化 量DMAP和DCC (0. 13g)，氬氣保護(hù)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)原料PTX反應(yīng)完全。過(guò) 濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過(guò)濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml， 然后加入異丙醇析出白色固體（1.04g，收率74%，紫衫醇含量32% )，即為目標(biāo)產(chǎn)物I。
[0020] 實(shí)施例2
[0021] 化合物I的制備：
[0023] 上式中，mPEG的分子量為1600。
[0024] 將II (lg)與PTX(0. 25g)加入到二氯甲烷（30ml)中，攪拌溶解，再分別加入催化 量DMAP和DCC (0. 09g)，氬氣保護(hù)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)原料PTX反應(yīng)完全。過(guò) 濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過(guò)濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml， 然后加入異丙醇析出白色固體（0. 81g，收率64. 8%，紫杉醇含量19. 2% )，即為目標(biāo)產(chǎn)物I。
[0025] 實(shí)施例2
[0026] 化合物I的制備：
[0027]
[0028] 上式中，mPEG的分子量為2000。
[0029] 將II (2g)與PTX(0. 3g)加入到二氯甲烷（34ml)中，攪拌溶解，再分別加入催化量 DMAP和DCC(1. 2g)，氬氣保護(hù)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)原料PTX反應(yīng)完全。過(guò)濾， 把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過(guò)濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的紫 杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml，然 后加入異丙醇析出白色固體（1.6g，收率79%，紫杉醇含量12. 8% )，即為目標(biāo)產(chǎn)物I。
[0030] 實(shí)施例3
[0031] 化合物I的制備：
[0033] 上式中，mPEG的分子量為2500。
[0034] 將II (2g)與PTX(0. 32g)加入到二氯甲烷（35ml)中，攪拌溶解，再分別加入催化 量DMAP和DCC (0. 10g)，氬氣保護(hù)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)原料PTX反應(yīng)完全。過(guò) 濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過(guò)濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml， 然后加入異丙醇析出白色固體（1.4g，收率60. 1%，紫衫醇含量11.7% )，即為目標(biāo)產(chǎn)物I。
[0035] 實(shí)施例4
[0036] 化合物I的制備：
[0037]
[0038] 上式中，mPEG的分子量為3000。
[0039] 將II (4g)與PTX (0. 7g)加入到1，4-二氧六環(huán)（40ml)中，攪拌溶解，再分別加入催 化量DMAP和DCC (1. 6g)，氬氣保護(hù)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)原料PTX反應(yīng)完全。過(guò) 濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過(guò)濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml， 然后加入異丙醇析出白色固體（2. 9g，收率61 %，紫杉醇含量13. 3% )，即為目標(biāo)產(chǎn)物I。實(shí) 施例5
[0040] 化合物I的制備：
[0042] 上式中，mPEG的分子量為5000。
[0043] 將II (5g)與PTX(0. 51g)加入到四氫呋喃（50ml)中，攪拌溶解，再分別加入催化 量DMAP和DCC(0. llg)，氬氣保護(hù)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)原料PTX反應(yīng)完全。過(guò) 濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過(guò)濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml， 然后加入異丙醇析出白色固體（3. 2g，收率58%，紫杉醇含量9. 1% )，即為目標(biāo)產(chǎn)物I。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇（mPEG-PTX)，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)：其中，mPEG=單甲氧基聚乙二醇，分子量范圍為600~5000。2. -種如權(quán)利要求1所述的分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇的制備方法，其特征在于， 具有如下反應(yīng)通式：3. -種如權(quán)利要求2所述的分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇的制備方法，其特征在包括 以下反應(yīng)步驟： 將II加入到溶劑中，再加入PTX、DMAP、DCC，室溫?cái)嚢?，TCL檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，過(guò)濾，把 濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過(guò)濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的紫杉 醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末。4. 一種如權(quán)利要求2所述的分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇的制備方法，其特征在于， 所述的化合物Π與III的摩爾比為1 :1~1 :0. 5,所述的溶劑為二氯甲烷或者三氯甲烷或 者四氫呋喃或者1，4_二氧六環(huán)，所述的PTX與DCC的摩爾比為1 :1~1 :1. 5。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇及其制備方法，分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇結(jié)構(gòu)如式I所示，其制備方法是在溶劑中，以賴(lài)氨酸兩個(gè)氨基分別連接聚乙二醇形成的分支型聚乙二醇和紫杉醇(PTX)為原料，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，以二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)為縮合劑，反應(yīng)得到分枝型單甲氧基聚乙二醇紫杉醇化合物。
【IPC分類(lèi)】C08G65/48, A61K31/337, A61K47/48, A61P35/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105288649
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510665394
【發(fā)明人】陳芳軍
【申請(qǐng)人】湖南華騰制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2015年10月14日