一種酰胺類衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種酰胺類衍生物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 精神分裂癥作為一種獨(dú)立的疾病單元已有百余年歷史。在1896年Kra印el in在總 結(jié)前人工作基礎(chǔ)上，把此前提出的幾種臨床現(xiàn)象歸納成一種疾病，稱之為早發(fā)癡呆；20世 紀(jì)初，Bleuler陳述其新觀點(diǎn)，認(rèn)為本病存在聯(lián)想、情感、意志和孤獨(dú)性等方面的障礙其核心 為精神分裂，并且一直沿用至今。
[0003] 精神分裂癥是所有精神疾病中最嚴(yán)重，危害最大的一種疾病，全球發(fā)病率約為 1 - 2%。精神分裂癥患者終生患病率為0. 7 - 0. 8%，與性別，種族，或社會界限沒有明顯相 關(guān)性，同時死亡率比一般人群高出2 - 3倍。最新研究顯示，精神疾病的社會負(fù)擔(dān)在中國疾 病中排名居首，超過了心腦血管、呼吸系統(tǒng)及惡性腫瘤等疾患。
[0004] 現(xiàn)有精神分裂藥物主要有兩大類：典型抗精神分裂藥物和非典型抗精神分裂藥 物。典型抗精神分裂藥物（如氯丙嗪和氟哌啶醇）阻斷多巴胺D2受體，對精神分裂癥陽性 癥狀具有良好療效。但由于強(qiáng)烈阻斷多巴胺受體，導(dǎo)致了錐體外系反應(yīng)（EPS)、遲發(fā)性運(yùn)動 障礙以及泌乳素增加等不良反應(yīng)，而且對精神分裂癥陰性癥狀無效。
[0005] 非典型抗精神分裂藥物，是以氯氮平和利培酮為代表，不僅對多巴胺（D2)受體有 較強(qiáng)作用，同時對5 -羥色胺（5 - HT2A)受體也有較強(qiáng)作用。與典型抗精神分裂藥物相比 這類藥物有很大的優(yōu)勢：對精神分裂癥陽性癥狀有良好療效；錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動 障礙等副作用顯著降低；部分非典型抗精神分裂藥物對陰性癥狀和認(rèn)知障礙有一定改善作 用。然而，目前臨床應(yīng)用的非典型抗精神分裂藥物都有不同程度的QT間期延長和高泌乳素 等不良反應(yīng)]。因此，尋找新的既能有效地治愈精神分裂癥而且副作用小的藥物是非常重 要。
[0006] 經(jīng)過幾十年的研究，發(fā)現(xiàn)D2, 5 -HT1A，5 -HT2A和Hi等五個受體對精神分裂癥非常重 要的作用。與％受體作用能有效治療精神分裂癥陽性癥狀。5-羥色胺系統(tǒng)在調(diào)節(jié)的前額 葉皮層的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認(rèn)知行為和工作記憶。前額葉皮層的錐體神 經(jīng)元和GABA中間神經(jīng)元包含5 -羥色胺受體5 - HT1A和5 - HT2A。5 -羥色胺系統(tǒng)在調(diào)節(jié)的 前額葉皮層的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認(rèn)知行為和工作記憶]。5 - HT1A與非典 型抗精神病藥物治療相關(guān)，能改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙。5 - HT2A受體涉及到感知、情緒調(diào) 節(jié)以及運(yùn)動控制的各個方面，阻斷5 - HT2A受體可使多巴胺的釋放正?；?，而起到抗精神病 作用。
[0007] 同時在治療精神分裂的長期服藥過程中，部分藥物易于引起體重增加的副作用， 研究表明這些副作用與組胺氏受體密切相關(guān)。
[0008] 因此，現(xiàn)在尋找一個多受體結(jié)合的方式，提高抗精神分裂藥物的作用范圍，并且能 降低EPS和體重增加等副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種具有藥物活性的酰胺類衍生物。
[0010] 本發(fā)明的另一目的是提供一種含有上述化合物的藥物組合物。
[0011] 本發(fā)明還有一個目的是提供上述化合物在預(yù)防或治療神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病方面的 應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：
[0013] 本發(fā)明的通式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0015] 其中：
[0016] X 為-{(0) -，- C(0)-或-S(02)-;
[0017] η 是 1 或 2 ;
[0018] R為取代或未取代(V5烷烴，取代或未取代C3_7環(huán)烷烴，式II、式III、式IV或式 V所示的基團(tuán)，
[0020] 札、R2、R3、R4或R5分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、、羥基、取代或未取代的Q _5 烷氧基、取代或未取代的Ci _5烷基，其中所述Ci _5烷基的取代基選自氨1基、羥基或氣中的一 種或幾種；
[0021] Y 選自 0、N 或 S。
[0022] 通式⑴化合物中，當(dāng)X為-NRAO)-時，優(yōu)選札為氫或取代或未取代的Q _5烷 基，R為取代或未取代的(V5烷基、式II或式III所示基團(tuán)，其中所述式II上的取代基R2為氫、取代或未取代的Ci _5烷基、取代或未取代的Ci _5烷氧基或鹵素；所述Ci _5烷基的取代 基選自氨基、羥基或氟中的一種或幾種。
[0023] 通式⑴化合物中，當(dāng)X為-NRAO)-時，進(jìn)一步優(yōu)選為氫、甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基；R為甲基、乙基、丙基、結(jié)構(gòu)II或III所7K基團(tuán)，其中 所述式II上的取代基r2為氫、甲基、乙基、丙基、氯或氟。
[0024] 通式（I)化合物中，當(dāng)X為-C(0)-時，優(yōu)選：R為取代或未取代C3_ 7環(huán)烷烴，取代 或未取代的Q _5烷基或式II所示基團(tuán)，其中式II上取代基R2為取代或未取代的Q _5烷氧 基或鹵素；所述的未C3_7環(huán)烷烴進(jìn)一步優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；所述的(V 5烷基進(jìn)一步優(yōu)選叔丁基；所述式Π 上的R2取代基進(jìn)一步優(yōu)選為氣或甲氧基。
[0025] 通式⑴化合物中，當(dāng)X為_S(02)-，優(yōu)選R為式II，式IV或式V所示基團(tuán)，其中 式II，式IV或式V上的取代基R2、R4、R5選自氫、取代或未取代的Q _5烷基、硝基、鹵素或氰 基，所述取代的G _5烷基的取代基選自鹵素；所述的R2、R4、R5進(jìn)一步優(yōu)選自氧、甲基，乙基、 丙基、硝基，三氟甲基，氟、氯。
[0026] 本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的通式（I)所示的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽最選自以下任意一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：：


[0030] 本發(fā)明通式（I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的鹽為含有藥物上可 接受的陰離子鹽：如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸 式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖酸鹽、 糖二酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
[0031] 本發(fā)明中，未取代的G _5烷基表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或 異戊基；取代的G _5烷基表不鹵素取代的G _5烷基，甲基取代的G _5烷基，乙基取代的G _5烷基；鹵素表示氟、氯、溴、碘；所述未取代的c3_7環(huán)烷基表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己 基，取代的C3_ _7環(huán)烷基表不鹵素取代的C3_7環(huán)烷基，Ci _5烷基取代的C3_7環(huán)烷基；所述的 取代或未取代的芳基表不取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、取代或未取代的萘 基，所述的取代基選自烷基、氛基、羥基或鹵素中的一種或幾種；未取代的Ci _ 5烷氧基表 甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。所述取代的苯基表不G _5烷氧基取代的苯基、甲氧基苯 基、鹵代的苯基；取代的芐基為甲氧基芐基、鹵代的芐基。
[0032] 通式（I)化合物的通用合成方法是Boc保護(hù)的哌啶甲醇與對甲苯磺酰氯反應(yīng)，然 后與6 -氟-3 - (4 -哌啶基）-1，2 -苯并異噁唑在三乙胺的條件下反應(yīng)得到產(chǎn)物，用乙酸 乙酯飽和鹽酸氣脫B0C，最后與相應(yīng)的酰氯或異氰酸酯反應(yīng)得到本發(fā)明的實(shí)施例反應(yīng)得到 目標(biāo)產(chǎn)物，具體反應(yīng)路線如下：
[0034] 反應(yīng)條件：（a) TsCl, Et3N, 0 °C - rt ; (b)，Et3N, CH3CN, 24h ; (c) EA/HC1 ; (d),Et3N, CH2C12, 0°C - rt〇
[0035] 進(jìn)而，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含通式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽，和藥學(xué)上可接受的輔料（如載體和/或賦形劑等），該藥物組合物是含有足以產(chǎn)生抗 精神病作用的本發(fā)明化合物的抗精神病組合物。
[0036] 本發(fā)明化合物的有效劑量可與如惰性稀釋劑或某種載體一起口服?？蓪⑵浒诿?膠膠囊中或壓制成片。為口服治療的目的，本發(fā)明化合物可與賦形劑一起使用并以片劑、 錠劑、膠囊、混懸劑、糖漿劑等形式使用。這些制劑應(yīng)含有至少〇. 5wt%的本發(fā)明的活性化 合物，但可根據(jù)特定的劑型變化，占單位重量的4%至約70%是便利的。在這樣的組合物 中活性化合物的量應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭┝?。本發(fā)明優(yōu)先的組合物和制劑的口服單位劑量含有 1. 0 - 300毫克的本發(fā)明活性化合物。
[0037] 本發(fā)明提供的通式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物和水合物可以 與藥學(xué)上可以接受的載體或稀釋劑聯(lián)合應(yīng)用組成藥物制劑。藥學(xué)上可接受的適當(dāng)?shù)妮d體包 括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水溶液或有機(jī)溶液。
[0038] 本發(fā)明化合物的用量取決于疾病或病癥的類型和嚴(yán)重性，還取決于對象的特征， 例如一般健康、年齡、性別、體重和藥物耐受性。技術(shù)人員能夠根據(jù)這些或其它因素來確定 適當(dāng)?shù)膭┝?。通常所用的中樞神?jīng)系統(tǒng)藥物的有效劑量是技術(shù)人員熟知的。每日總劑量通 常在約0· 05mg到2000mg之間。
[0039] 本發(fā)明涉及藥物組合物，其每單位劑量能提供約0. 01到lOOOmg的活性成分。組 合物可通過任何適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，例如膠囊形式口服，以注射液的形式胃腸外施用，以膏劑 或洗劑的形式局部施用，以栓劑的形式直腸施用，以貼片的傳遞系統(tǒng)的形式經(jīng)皮施用。
[0040] 本發(fā)明提供的化合物可與適當(dāng)?shù)墓腆w或液體載體或稀釋劑組合形成膠囊、片劑、 丸劑、散劑、糖漿劑、溶液劑等。片劑、丸劑、膠囊等包含約〇. 01到約99重量百分比的活性 成分和粘合劑例如明膠、玉米淀粉、阿拉伯樹膠；賦形劑例如磷酸氫鈣；崩解劑例如玉米淀 粉、馬鈴薯淀粉或藻酸；潤滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖、乳糖。當(dāng)制劑形式為膠 囊時，除上述類型的原料外，還可包含液體載體，例如油脂。
[0041] 對于胃腸外施用，本發(fā)明提供的化合物可與無菌水或有機(jī)介質(zhì)組合形成可注射的 溶液或懸液。
[0042] 通式I的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同對映體和非對映體形式存 在。本發(fā)明涉及通式I化合物的所有旋光異構(gòu)體和所有立體異構(gòu)體，作為這類化合物的外 消旋混合物和各對映體和非對映體的形式，且本發(fā)明分別涉及如上述所定義的含有或使用 它們的所有藥物組合物和治療方法。
[0043] 此外，本發(fā)明提供的化合物以及由化合物組成的藥物組合物在制備用于神經(jīng)精神 類疾病藥物中的應(yīng)用，所述神經(jīng)精神類疾病為精神分裂癥。
[0044] 體外受體結(jié)合試驗表明，本發(fā)明所涉及的化合物對多巴胺D2, 5HT1A和5HT2A受體 具有較高的親和力，與H1 (降低慢性下的肥胖風(fēng)險治療）親和力低，可以增加藥物的作用 (如改善陰性癥狀）降低副作用（如EPS，乳泌素增加，體重增加和QI間隙延長）。
[0045] 動物試驗結(jié)果顯示，這類化合物既能明顯改善MK -801誘導(dǎo)的高活動性，又能有效 的改善阿撲嗎