一種糖基吲哚衍生物及其制備和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種糖基吲哚衍生物及其制備方法和應用，尤其是在制備抗肺腫瘤藥 物中的應用。 (二）
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類身體健康的主要殺手之一，尋找具有較好抗腫瘤活性 的藥物一直是研究的熱點。吲哚類化合物因其廣泛的生理活性，尤其是在抗腫瘤活性方面 表現(xiàn)出很好的應用前景而受到越來越多研究者的關注。研究發(fā)現(xiàn)一些經(jīng)過修飾的吲哚類化 合物可以表現(xiàn)出更好的抗腫瘤活性。糖氧苷類化合物在先導化合物研究中具有明顯優(yōu)勢， 近年來在抗腫瘤藥物的開發(fā)和研究中得到廣泛應用。研究表明，經(jīng)過糖基修飾后的化合物， 不但水溶性增強，生理活性也有所提高。因此糖基吲哚類化合物的合成及抗腫瘤活性研究 具有重要意義。
[0003] 本發(fā)明就是在此背景下，合成了糖苷前體-吡喃糖基苯酰肼，進而與吲哚醛衍生 物發(fā)生取代反應，合成一系列具有抗肺腫瘤活性的糖基吲哚類新化合物。 (三）

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種具有較好抗肺腫瘤活性的糖基吲哚衍生物及其制備方 法和應用。
[0005] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0006] 本發(fā)明提供了一種糖基吲哚衍生物，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0007]
[0008] 式（I)中，
[0009] R1選自下列之一：氫、甲基、乙基；
[0010] R2選自下列之一：氫、C1~C4的烷基、鹵素；
[0011] R3~R6各自獨立選自下列之一：氫、C1~C6的烷基、鹵素。
[0012] 進一步，R2選自下列之一：氫、C1~C4的烷基；R 4選自H或鹵素；R5、R6均為H。
[0013] 更進一步，所述的糖基吲哚衍生物為下列之一：
[0014]
[0015] 本發(fā)明還提供了 一種式（I)所示的糖基吲哚衍生物的制備方法，所述制備方法包 括：
[0016] (1)式（II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酸甲酯和98%的水合肼在甲醇中回流反應， 生成式（III)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼；
[0017] (2)式（III)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼和式（IV)所示的吲哚-3-甲醛衍生 物在乙醇中在醋酸的催化下進行反應，生成式（I)所示的糖基吲哚衍生物；
[0019] 式（IV)中，R1-R6的定義同式（I)。
[0020] 本發(fā)明所述的糖基吲哚衍生物具有較好的抗肺腫瘤(尤其是肺癌）活性，可用于制 備抗肺腫瘤藥物。
[0021] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種具有較好的抗肺腫 瘤活性的糖基吲哚衍生物。 (四）【具體實施方式】
[0022] 下面以具體實施例對本發(fā)明的技術方案做進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不限 于此：
[0023] 實施例1 :
[0024]
[0025] 1.式（II)所示的4-批喃葡萄糖苯甲酸甲酯2. Og,甲醇15mL，98%水合肼ImL,加 熱回流12小時。過濾得到式（III)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼1.8g，產(chǎn)率90%。將 式（III)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼314mg，5-溴-3-吲哚甲醛223mg，乙醇15mL，醋酸 ImL加入到反應容器中，回流3小時。旋干反應液，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析法分離，展開劑為 乙酸乙酯：石油醚(體積比）=3:1，得到白色固體338mg，為式（I-I)所示的4-吡喃葡萄糖吲 哚-3-甲醛類衍生物，產(chǎn)率為 65%。Solid;M.p. 166-168°C :11^0^5 01^^^,3355,2922, 16 08, 1568, 1504, 1447, 1361，1290, 1238, 1180, 1073;MS (ESI) :m/z(% )520. 0689[Μ+Η]ΥΗ NM R (500MHz, DMSO) : δ =11. 76 (s, 1H, NH), 11. 50 (s, 1H, NH-Indole), 8. 60 (s, 1H, CH=N), 8. 48 (s ,1H, ArH), 7. 90 (m, 3H, ArH), 7. 43 (d, J=8. 6Hz, 1H, Η-Indole), 7. 34 (d, J=8. 6Hz, 1H, ArH), 7. 15 (d, J=8. 6Hz, 2H, ArH), 5. 37 (d, J=4. 2Hz, 1H, GH), 5. 12 (d, J=3. 1Hz, 1H, GH), 5. 05 (d, J=5. 0 Hz, 1H, GH), 5. 01 (d, J=7. 2Hz, 1H, GH), 4. 59 (t, J=5. 3Hz, 1H, GH), 3. 74-3. 71 (m, 1H, GH), 3. 50 -3. 46 (m, 1H, GH). 13C NMR(126MHz, DMSO) : δ =162. 39, 160. 24, 144. 50, 136. 25, 131. 95, 129. 62, 127. 56, 126. 72, 125. 59, 124. 66, 116. 24, 114. 33, 113. 53, 111. 94, 100. 41, 77. 60, 77. 11 ,73. 68, 70. 18, 61. 15.
[0026] 2.抑制率數(shù)據(jù)測定
[0027] 鋪板為非小細胞肺癌細胞株A-549,共96孔板，8000個/孔，加藥，稀釋藥物濃度 為10 4mol/L。孵育24h后MTT法測定490nm處吸光度。腫瘤細胞抑制率按下式進行計算： 抑制率％ =1-各給藥組/空白對照。實驗組OD值為0. 2153,空白組OD值為0. 2995,對非 小細胞肺癌細胞株A-549的抑制率為28. 1%。
[0028] 3. IC50 值測定
[0029] 鋪板為非小細胞肺癌細胞株A-549,96孔板，8000個/孔，加藥，分別將給藥濃度稀 釋至 10 5mol/L、10 6mol/L、10 7mol/L、10 smol/L。各類藥物孵育 24h 后 MTT 法測定 490nm 處 吸光度，計算出腫瘤細胞抑制率，并運用Bliss法計算化合物對非小細胞肺癌細胞株A-549 的 IC5。值為 5. 72 μ M。
[0030] 實施例2 :
[0031]
[0032] 1.把5-溴-3-吲哚甲醛223mg換成6-甲基-3-吲哚甲醛159mg，其他條件與實 施例1相同。粗產(chǎn)品用柱層析法分類得到白色固359mg，為式（1-2)所示的4-吡喃葡萄糖 吲哚-3-甲醛類衍生物，產(chǎn)率為 79%。Solid;M.p. 167-169°C :11^1^5 01^^^,3384,2921, 1608, 1574, 1504, 1447, 1364, 1290, 1241, 1180, 1074;MS(ESI) :m/z( % )456. 1741^+? + ;? NMR (500MHz, DMSO) : δ =11. 41 (s, 2H, NH), 8. 58 (s, 1H, CH=N), 8. 17 (d, J=8. 0Hz, 1H, ArH), 7 .91(d, J=8. 7Hz,2H, ArH), 7. 71 (t, J=I I. 3Hz, 1H, ArH), 7. 29-7. 19 (m, 1H, ArH), 7. 15 (d, J =8. 8Hz, 2H, ArH), 6. 99 (d, J=8. 0Hz, 1H, Η-Indole), 5. 37 (t, J=6. 6Hz, 1H, GH), 5. 12 (t, J= 6. 9Hz, 1H, GH), 5. 08-5. 03 (m, 1H, GH), 5. 01 (d, J=7. 2Hz, 1H, GH), 4. 66 - 4. 55 (m, 1H, GH),- 3. 78-3. 71(m, 1H，GH), 3. 57 - 3. 44(m, 1H, GH), 2. 43(s, 3H, CH3) ;13C 匪R(126MHz，DMS0)ppm δ 162. 35, 160. 16, 145. 11, 137. 96, 132. 24, 130. 08, 129. 59, 127. 76, 122. 74, 122. 49, 122. 2 2, 116. 22, 112. 24, 112. 05, 100. 43, 77. 60, 77. 11, 73. 70, 70. 18, 61. 16, 21. 87.
[0033] 2.抑制率數(shù)據(jù)測定
[0034] 把I-I換成1-2,其他條件與實施例1相同，實驗組OD值為0. 2254,空白組OD值 為0. 2995,對非小細胞肺癌細胞株A-549的抑制率為24. 7%。
[0035] 3. IC50 值測定
[0036] 把I-I換成1-2,其他數(shù)據(jù)與實施例1相同，對非小細胞肺癌細胞株A-549的IC5。 值為 5. 52 μ Μ。
[0037] 實施例3 :
[0038]
[0039] 1.把5-溴-3-吲哚甲醛223mg換成6-溴-3-吲哚甲醛223mg，其他條件與實施 例1相同。粗產(chǎn)品用柱層析法分類得到白色固體327mg，為式（1-3)所示的4-吡喃葡萄糖 吲哚-3-甲醛類衍生物，產(chǎn)率為 63%。Solid;M.p. 178-180°C :11^0^5 01^^^,3299,2923 ,1608, 1568, 1504, 1450, 1417, 1363, 1244,