專利名稱：聚乙二醇氨基酸n－內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物及其藥物鍵合物和凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的聚乙二醇氨基酸活性衍生物，尤其是涉及一種聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物，其藥物鍵合物，以及由該活性衍生物制備的凝膠。
背景技術(shù)：
天然藥物活性成分中的蛋白質(zhì)、多肽、萜類、甾體、生物堿、黃酮、蒽醌、苯丙素酚類等在生理活性上都表現(xiàn)出各種有效的性能，在醫(yī)藥中得到了廣泛的應(yīng)用。它們的甙類、核苷類、多肽類衍生物也有相當(dāng)?shù)膽?yīng)用。作為天然活性成分，它們具有生物降解快，基本無殘留，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。但同時(shí)也有相應(yīng)的問題存在，例如生物利用率低、生理半衰期短、水溶性差、引發(fā)機(jī)體免疫等不利之處。
解決此問題，已廣泛地使用聚乙二醇(PEG)衍生物，使其與蛋白質(zhì)、肽或其他治療藥物結(jié)合，以降低生物降解作用，延長藥物的生理半衰期、降低其免疫原性和毒性。在臨床使用中，PEG及其衍生物作為制作藥物制劑的載體已經(jīng)在很多商業(yè)藥品中得到了廣泛的應(yīng)用。而將PEG鍵合到藥物分子的嘗試在最近十年里也得到了長足的發(fā)展。如PEG-intron，一種α-干擾素與聚乙二醇的鍵合物就表現(xiàn)出了更長的循環(huán)半衰期和更好的治療效果。紫杉醇與聚乙二醇的鍵合物也相應(yīng)的降低了毒性和延長了生物活性。聚乙二醇在人體內(nèi)的代謝過程已相當(dāng)清楚，是一種安全的，無副作用的藥物改性劑。
聚乙二醇可以用于和很多藥物連接。在與藥物結(jié)合時(shí)，常用到一種被稱為聚乙二醇化(PEGylation)的工藝，即聚乙二醇兩端的一個(gè)或二個(gè)端基被化學(xué)活化后具有一適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)，此官能團(tuán)對要結(jié)合的藥物中的至少一個(gè)官能團(tuán)具有活性，能與之形成化學(xué)鍵。形成的鍵合物可在體內(nèi)適當(dāng)?shù)那闆r下釋放出活性成分。
聚乙二醇(PEG)活性衍生物在很多文獻(xiàn)中均有報(bào)道。第5672662號美國專利描述了制備線形PEG的丙酸和丁酸以及它們的N-羥基丁二酰亞胺酯。第5643575號美國專利描述了一種U形結(jié)構(gòu)的PEG衍生物。在PEG的活性衍生物中，最常使用的官能團(tuán)是N-羥基丁二酰亞胺(NHS)酯、N-羥基丁二酰亞胺碳酸酯以及馬來酰亞胺等。
本發(fā)明的目的是提供一種新型的聚乙二醇氨基酸活性衍生物，所說的活性衍生物需要對蛋白、多肽或其他藥物分子等具有更高的反應(yīng)活性，并且，所說的活性衍生物與蛋白、多肽或其他藥物分子的鍵合物具有更高的生物利用度、生理半衰期和水溶性。
為此，本發(fā)明中的聚乙二醇(PEG)活性官能團(tuán)是一種特殊結(jié)構(gòu)的氨基酸-N-內(nèi)環(huán)羰酐。它是通過對氨基酸酸根和其氨基加以環(huán)化實(shí)現(xiàn)的。這種結(jié)構(gòu)對含有自由氨基的物質(zhì)具有很高的反應(yīng)活性，比如蛋白質(zhì)、多肽等，它們能夠因此而反應(yīng)形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵連接。在反應(yīng)中，一個(gè)自由氨基引發(fā)了環(huán)狀結(jié)構(gòu)的開環(huán)生成酰胺鍵，同時(shí)形成一個(gè)新的氨基。反應(yīng)時(shí)消失的正電荷得到保護(hù)。保護(hù)這種正電荷有時(shí)在保持蛋白質(zhì)的生理活性、穩(wěn)定性和膜滲透性方面是非常重要的。
這種聚乙二醇活性衍生物還能在適當(dāng)?shù)臈l件下形成凝膠。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新型的聚乙二醇氨基酸活性衍生物，它在PEG的鏈端包含有至少一個(gè)氨基酸的N-內(nèi)環(huán)羰酐，其中，聚乙二醇的分子量為150～60,000，所說的氨基酸可以是α或β氨基酸。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種通式I的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物 其中PEG是直鏈、支鏈、星形或者樹形結(jié)構(gòu)的聚乙二醇聚合物；n和m是1-6的整數(shù)；j是1-20的整數(shù)；X為連接基團(tuán)，優(yōu)選為酰胺基、羰基、酰肼基、酯基、醚基或硫醚基；Y為PEG本身的一個(gè)羥基或一個(gè)活性官能團(tuán)F。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述聚乙二醇的分子量為150～60,000。
當(dāng)Y為PEG本身的一個(gè)羥基時(shí)，所述的衍生物為如下通式Ia的化合物
而當(dāng)Y為活性基團(tuán)F時(shí)，所述的衍生物為如下通式Ib的化合物， 其中，F(xiàn)為一個(gè)活性官能團(tuán)，選自由C1-C12烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基組成的組的基團(tuán)，優(yōu)選是甲氧基、乙氧基或芐基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的衍生物是聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(1)；甲氧基聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(2)；聚乙二醇酯基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(3)；聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(4)；或甲氧基聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(5)。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了通式I的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物與含有自由基氨基的物質(zhì)形成的鍵合物，如通式II所示 其中，PEG、n、m、j、X和Y與通式(I)有相同的定義，SUB是一類含有自由氨基的物質(zhì)，選自由蛋白質(zhì)、酶、多肽、核苷、糖類、有機(jī)酸、甙類、黃酮類、醌類、萜類、苯丙素酚類、甾體及其甙類、生物堿組成的基團(tuán)；并且，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的蛋白質(zhì)是EPO或干擾素。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鍵合物是甲氧基聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐與α-干擾素的鍵合物。
研究表明，所說的活性衍生物與蛋白、多肽或其他藥物分子的鍵合物具有更高的生物利用度、生理半衰期和水溶性。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，本發(fā)明的這種聚乙二醇活性衍生物在適當(dāng)?shù)臈l件下形成凝膠。
所述的凝膠是通過聚合所述的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物本身所得到的，如由聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(1)、聚乙二醇酯基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(3)或者聚乙二醇酰基賴氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(4)本身聚合制備的凝膠。
所述的凝膠也可以通過將所述的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物與其他聚合物前體共聚所得到，如由聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(1)、聚乙二醇酯基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(3)或者聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(4)分別與聚乙二醇胺共聚制備的凝膠。
所述的凝膠還可以通過將所述的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物與其他小分子氨基化合物共聚所得到的，如由聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(1)、聚乙二醇酯基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(3)或者聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(4)分別與賴氨酸共聚制備的凝膠。
所述凝膠能夠應(yīng)用在生物醫(yī)藥中。根據(jù)本發(fā)明的凝膠在制備藥物組合物時(shí)，能夠改善藥物吸收，延長作用時(shí)間，增強(qiáng)療效，降低給藥劑量及避免某些毒副作用。
所述凝膠能夠應(yīng)用在外科手術(shù)方面，作用手術(shù)后縫合凝膠或預(yù)防手術(shù)后粘連的制劑，因此，本發(fā)明也提供含有上述凝膠的藥物載體，手術(shù)后縫合凝膠或預(yù)防手術(shù)后粘連的制劑。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了一種制備本發(fā)明的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物的方法，該方法包括將PEG和氨基酸反應(yīng)，然后通過光氣或者光氣類似物進(jìn)行結(jié)構(gòu)環(huán)化，其中，所述的光氣類似物為三光氣或雙光氣。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的聚乙二醇氨基酸活性衍生物中所用的聚乙二醇可以是其它親水性聚合物，如聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯嗎啉或者它們與聚乙二醇的共聚物。此等親水性聚合物通過對游離端羥基的修飾，將氨基酸等酸性基團(tuán)結(jié)合到該聚合物的母體上，使該聚合物能夠提供與藥物分子的連接點(diǎn)，由此與蛋白質(zhì)、多肽或者其他天然藥物活性成分中的游離氨基、羥基等連接在一起。
聚乙二醇(PEG)，其結(jié)構(gòu)通式如III所示 其中R為H或C1-12烷基，l為任何整數(shù)，表征其聚合度。
當(dāng)R為低級烷基時(shí)，R可以是含有1-6個(gè)碳原子的任何低級烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或正己基。當(dāng)R為環(huán)烷基時(shí)，R優(yōu)選為含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)己基。其典型的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)。其他聚乙二醇類似物基團(tuán)聚乙二醇共聚物也可用于此發(fā)明應(yīng)用，如聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯嗎啉等。
對聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成結(jié)合物的聚乙二醇的分子量為300～60000道爾頓，這相當(dāng)于l為大約6～1300。更優(yōu)選的是，l為28、112和450，這分別相應(yīng)于分子量為1325、5000和20000。由于通常由其平均分子量而非自重復(fù)單元限定的起始PEG化合物的潛在不均一性，優(yōu)選用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整數(shù)l表示PEG聚合物中的自重復(fù)單元。各種分子量的起始PEG化合物可以通過本領(lǐng)域中的已知方法制備或者可以從商業(yè)來源得到。
在目前使用許多藥物、尤其是天然藥物成分中都含有氨基、羧基、羥基等官能團(tuán)，它們在生物體內(nèi)通常都與單糖、多糖、核苷、多聚核苷、磷酰基等成分結(jié)合，以形成在生物體中有活性的藥理結(jié)構(gòu)。
親水性聚合物上如果有游離羥基，則該游離羥基可用C1-12烷氧基、環(huán)烷氧基或芳烷氧基封端，優(yōu)選是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)己氧基以及芐氧基。
另外，在該親水性聚合物上還可連接靶向分子，如抗體等，以便定向轉(zhuǎn)運(yùn)本發(fā)明的鍵合物。
本發(fā)明的鍵合物中可使用合適的藥物分子構(gòu)成其中的藥物部分，其包括氨基酸、蛋白質(zhì)、酶、核苷、糖類、有機(jī)酸、甙類、黃酮類、醌類、萜類、苯丙素酚類、甾體及其甙類、生物堿等，以及它們的含有氨基的衍生物等。
本發(fā)明的鍵合物可以純化合物形式或適宜的藥物組合物進(jìn)行給藥，可采用任何可接受的給藥方式或用于類似的用途的試劑進(jìn)行。組合物可包含常規(guī)藥用載體或賦形劑和作為活性成分(一種或多種)的本發(fā)明的鍵合物，此外，還可包含其它藥劑、載體、輔劑等。
研究表明，本發(fā)明的鍵合物具有很好的水溶性和較長的生理半衰期，降低的毒副作用。
本發(fā)明的聚乙二醇活性衍生物在適當(dāng)?shù)臈l件下形成凝膠。所述的凝膠在生物醫(yī)藥中的用途廣泛，可以用作藥物載體，改善藥物吸收，延長作用時(shí)間，增強(qiáng)療效，降低給藥劑量及避免某些毒副作用。此外，本發(fā)明的凝膠還可用在外科手術(shù)上，作手術(shù)后縫合凝膠及預(yù)防手術(shù)后粘連的制劑。
下面結(jié)合實(shí)例描述本發(fā)明的聚乙二醇氨基酸活性衍生物及其制備方法，它不限制本發(fā)明，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求限定。
實(shí)施例1-5為了說明本發(fā)明的詳細(xì)的實(shí)施例的情況，用圖表表示如下
表1 實(shí)施例1聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(1)的制備10克聚乙二醇二胺(分子量為5000)和1.5克N-叔丁氧羰基谷氨酸叔丁醇酯，溶解在100毫升無水二氯甲烷中，加入1.15克二環(huán)己基碳二亞胺和1克二甲基氨基吡啶，室溫下攪拌過夜。過濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率9.6克(96％)。
9克聚乙二醇氨基N-叔丁氧羰基谷氨酸叔丁醇酯(分子量為5000，由上步制得)溶解在30毫升氯仿中，添加30毫升三氟乙酸，室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率8.1克(90％)。
8克聚乙二醇氨基谷氨酸(分子量為5000，由上步制得)，溶解在100毫升甲苯中，加熱蒸出70毫升，溶液冷卻到35℃加入30毫升無水四氫呋喃，再加入1克固體三光氣，60℃下攪拌過夜。減壓濃縮溶液，加入100毫升乙醚。過濾收集沉淀，乙醚洗滌真空干燥，產(chǎn)率7.0克(88％)。
實(shí)施例2甲氧基聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(2)的制備20克甲氧基聚乙二醇胺(CH3O-PEG-OCH2CH2-NH2，分子量為10000)和0.8克N-叔丁氧羰基谷氨酸叔丁醇酯，溶解在100毫升無水二氯甲烷中，加入0.6克二環(huán)己基碳二亞胺和0.5克二甲基氨基吡啶，室溫下攪拌過夜過濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率19克(95％)。
18克甲氧基聚乙二醇氨基N-叔丁氧羰基谷氨酸叔丁醇酯(分子量為10000，由上步制得)溶解在40毫升氯仿中，添加30毫升三氟乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率16.5克(91％)。
15克甲氧基聚乙二醇氨基谷氨酸(分子量為5000，由上步制得)，溶解在100毫升甲苯中，加熱蒸出70毫升，溶液冷卻到35℃加入30毫升無水四氫呋喃，再加入0.45克固體三光氣，60℃下攪拌過夜。減壓濃縮溶液，加入100毫升乙醚。過濾收集沉淀，乙醚洗滌真空干燥，產(chǎn)率13.5克(90％)。
實(shí)施例3聚乙二醇酯基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(3)的制備10克聚乙二醇(HO-PEG-OH，分子量為5000)和.1.5克N-叔丁氧羰基谷氨酸叔丁醇酯，溶解在100毫升無水二氯甲烷中，加入1.15克二環(huán)己基碳二亞胺和1克二甲基氨基吡啶，室溫下攪拌過夜，過濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率9克(90％)。
8克N-叔丁氧羰基-r-叔丁醇酯谷氨酸聚乙二醇酯(分子量為5000，由上步制得)溶解在30毫升氯仿中，添加30毫升三氟乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率7.5克(92％)。
7克谷氨酸聚乙二醇酯(分子量為5000，由上步制得)，溶解在100毫升甲苯中，加熱蒸出70毫升，溶液冷卻到35℃加入30毫升無水四氫呋喃，再加入0.5克固體三光氣，60℃下攪拌過夜。減壓濃縮溶液，加入100毫升乙醚。過濾收集沉淀，乙醚洗滌真空干燥，產(chǎn)率6克(87％)。
實(shí)施例4聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(4)的制備10克聚乙二醇乙酸N-羥基丁二酰亞胺酯(NHS-OC-CH2O-PEG-OCH2CO-NHS，分子量為5000)和1.2克N-叔丁氧羰基賴氨酸叔丁醇酯，溶解在100毫升無水二氯甲烷中，加入1毫升三乙胺，室溫下攪拌過夜，過濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率9.6克(96％)。
8克聚乙二醇乙酸N-叔丁氧羰基賴氨酸酰胺(分子量為5000，由上步制得)溶解在30毫升氯仿中，添加15毫升三氟乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率8.5克(95％)。
8克聚乙二醇乙酸賴氨酸酰胺(分子量為5000，由上步制得)(分子量為5000，由上步制得)，溶解在100毫升甲苯中，加熱蒸出70毫升，溶液冷卻到35℃加入30毫升無水四氫呋喃，再加入0.5克固體三光氣，60℃下攪拌過夜。減壓濃縮溶液，加入100毫升乙醚。過濾收集沉淀，乙醚洗滌真空干燥，產(chǎn)率7.2克(90％)。
實(shí)施例5甲氧基聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(5)的制備40克甲氧基聚乙二醇乙酸N-羥基丁二酰亞胺酯(CH3O-PEG-OCH2CO-NHS，分子量為10000)和1.2克N-叔丁氧羰基賴氨酸叔丁醇酯，溶解在150毫升無水二氯甲烷中，加入1毫升三乙胺，室溫下攪拌過夜，過濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，減壓濃縮溶液，加入200毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率38克(95％)。
35克甲氧基聚乙二醇乙酸N-叔丁氧羰基賴氨酸酰胺(分子量為10000，由上步制得)溶解在80毫升氯仿中，添加40毫升三氟乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率33克(95％)。
20克甲氧基聚乙二醇乙酸賴氨酸酰胺(分子量為10000，由上步制得)，溶解在150毫升甲苯中，加熱蒸出110毫升，溶液冷卻到35℃加入40毫升無水四氫呋喃，再加入0.6克固體三光氣，60℃下攪拌過夜。減壓濃縮溶液，加入150毫升乙醚。過濾收集沉淀，乙醚洗滌真空干燥，產(chǎn)率18克(90％)。
實(shí)施例6甲氧基聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(5)和IL-2的鍵合物 10毫克甲氧基聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(分子量為10000，由實(shí)施例5制備)，溶解在1毫升(pH＝7)的PBS緩沖鹽溶液中，其中含有1毫克/毫升IL-2。在室溫緩慢震搖6小時(shí)。加入0.2毫升的Tris堿緩沖溶液(pH 7.0，0.1M)，通過sepherose凝膠離子交換樹脂純化，收集單取代、雙取代的成分。最終產(chǎn)物用SDS-PAGE顯示其中沒有游離的α-干擾素，GPC顯示沒有游離的PEG分子。
實(shí)施例7通過調(diào)節(jié)pH值由N-環(huán)內(nèi)酸酐聚合制備凝膠200毫克聚乙二醇酯基氨基酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(分子量為5000，由實(shí)施例1，3和4制備)，溶解在1毫升的乙酸鹽緩沖溶液(10mM，pH 5.0)中，加入0.5毫升磷酸鹽緩沖溶液(0.2M，pH 7.4)，溶液輕輕震搖直至形成凝膠。
實(shí)施例8由N-環(huán)內(nèi)酸酐和聚乙二醇胺共聚制備凝膠200毫克聚乙二醇酯基氨基酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(分子量為5000，由實(shí)施例1，3和4制備)，溶解在1毫升的乙酸鹽緩沖溶液(10mM，pH 5.0)中，加入1毫升磷酸鹽緩沖溶液(0.2M，pH 7.4)，其中含50毫克聚乙二醇胺，溶液輕輕震搖直至形成凝膠。
實(shí)施例9由N-環(huán)內(nèi)酸酐和小分子胺共聚制備凝膠200毫克聚乙二醇酯基氨基酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(分子量為5000，由實(shí)施例1，3和4制備)，溶解在1毫升(10mM，pH 5.0)的乙酸鹽緩沖溶液中，加入1毫升磷酸鹽緩沖溶液(0.2M，pH 7.4)，其中含5毫克賴氨酸，溶液輕輕震搖直至形成凝膠。
權(quán)利要求
1.通式I的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物 其中PEG是直鏈、支鏈、星形或者樹形結(jié)構(gòu)的聚乙二醇聚合物；n和m是1-6的整數(shù)；j是1-20的整數(shù)；X為連接基團(tuán)，選自由酰胺基、羰基、酰肼基、酯基、醚基、硫醚基組成的基團(tuán)；Y為PEG本身的一個(gè)羥基或一個(gè)活性官能團(tuán)F，活性官能團(tuán)F選自由C1-C12烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基組成的組的基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，所述聚乙二醇的分子量為150～60,000。
3.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，所述的衍生物為如下通式Ia的化合物
4.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，所述的活性官能團(tuán)F選自由甲氧基、乙氧基和芐基組成的基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，所述的衍生物是聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(1)；甲氧基聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(2)；聚乙二醇酯基谷氨酸N-環(huán)內(nèi)酸酐(3)；聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(4)；或甲氧基聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(5)。
6.一種如權(quán)利要求1-5之一所述的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物與含有自由基氨基的物質(zhì)形成的鍵合物 其中，PEG、n、m、j、X和Y與通式(I)有相同的定義，SUB是一類含有自由氨基的物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求6所述的鍵合物，其中，所述的含有自由氨基的物質(zhì)選自由蛋白質(zhì)、酶、多肽、核苷、糖類、有機(jī)酸、甙類、黃酮類、醌類、萜類、苯丙素酚類、甾體及其甙類、生物堿組成的組。
8.如權(quán)利要求7所述的鍵合物，其中，所述的蛋白質(zhì)是EPO或干擾素。
9.如權(quán)利要求6所述的鍵合物，其中，所述的含有自由氨基的物質(zhì)選自由華蟾酥毒基、甘草次酸、和東莨菪內(nèi)酯、紫杉醇、喜樹堿、依托泊苷以及它們的衍生物組成的組。
10.如權(quán)利要求6所述的鍵合物，其中，所述的鍵合物是甲氧基聚乙二醇?；嚢彼酦-環(huán)內(nèi)酸酐(5)與α-干擾素的鍵合物。
11.一種凝膠，所述的凝膠是通過聚合如權(quán)利要求1-5之一的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物本身所得到的。
12.一種凝膠，所述的凝膠是通過將如權(quán)利要求1-5之一的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物與其他聚合物前體共聚所得到的。
13.如權(quán)利要求12所述的凝膠，其中，所述的其他聚合物前體是聚乙二醇胺。
14.一種凝膠，所述的凝膠是通過將如權(quán)利要求1-5之一的聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物與其他小分子氨基化合物共聚所得到的。
15.如權(quán)利要求14所述的凝膠，其中，所述的其他小分子氨基化合物為賴氨酸。
16.一種包含權(quán)利要求11-15之一的凝膠的藥物載體。
17.一種包含權(quán)利要求11-15之一的凝膠的手術(shù)后縫合凝膠。
18.一種包含權(quán)利要求11-15之一的凝膠的預(yù)防手術(shù)后粘連的制劑。
19.一種制備如權(quán)利要求1-5之一聚乙二醇氨基酸N-內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物的方法，包括將PEG和氨基酸反應(yīng)，然后通過光氣或者光氣類似物進(jìn)行結(jié)構(gòu)環(huán)化。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述的光氣類似物為三光氣或雙光氣。
全文摘要
通式I的聚乙二醇氨基酸N－內(nèi)環(huán)羰酐活性衍生物，其中，n和m是1－6的整數(shù)；j是1－20的整數(shù)；X為連接基團(tuán)，Y為PEG本身的一個(gè)羥基或者被C
文檔編號C08G65/329GK1611524SQ200310101688
公開日2005年5月4日 申請日期2003年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日
發(fā)明者嵇世山, 朱德權(quán) 申請人:北京鍵凱科技有限公司