丙酰胺類化合物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及一類丙酰胺類化合物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 胰島素抵抗（Insulin Resistant, IR)是指單位濃度的胰島素的生物作用低于正 常水平的一種狀態(tài)，即組織或器官，如肝臟、脂肪和骨骼肌等對胰島素的敏感性及反應(yīng)性降 低。胰島素抵抗導(dǎo)致機體對一定量（一定濃度）胰島素的生物效應(yīng)減低，主要指機體胰島 素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減弱。胰島素抵抗的本質(zhì)為胰島素介導(dǎo)的細胞糖脂代謝能 力下降。研究表明胰島素抵抗會引起空腹血糖及糖耐量受損，血脂紊亂（表現(xiàn)為TG，TC及 LDL-C顯著升高及HDL-C降低），及炎性反應(yīng)。與胰島素抵抗相關(guān)的疾病包括糖尿病，肥胖 癥，血脂紊亂，炎癥及高血壓等（祝之明，胰島素抵抗綜合征與代謝綜合征的異同及臨床意 義.J Diagn Concepts PractPract, 2009,8 (3) :244-247.蘇嘉，修玲玲等，炎性反應(yīng)-肥胖 和胰島素抵抗的重要特征[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2008,6:410-412.)。II型糖尿病患 者胰島素抵抗發(fā)病率超過80%，胰島素抵抗被認為是引發(fā)II型糖尿病的始動因素。因此改 善IR對于改善糖尿病患者的的血糖，糖耐量受損及血脂紊亂有著重要的作用；同時改善機 體的胰島素抵抗對于改善肥胖癥，血脂紊亂，炎癥及高血壓等疾病也有積極的作用。
[0003] 目前，胰島素增敏劑藥物開發(fā)的一個重要的靶點就是過氧物酶體增殖子激活受體 (PPAR)。PPAR屬核激素受體超家族成員，是調(diào)節(jié)脂肪細胞分化和能量代謝的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因 子。PPARy是人類PPARs三種異構(gòu)形式中的一種。目前PPARy已經(jīng)作為一個重要的藥物 篩選靶標用于治療糖尿病、肥胖癥、炎癥、壞脂血、高血壓和癌癥等（馬晶晶，章濤.PPARy 功能與疾病關(guān)系研究進展[J].中國藥理學(xué)通報.2012, 05.)。PPARy蛋白被激活后可以調(diào) 節(jié)多種與能量代謝、細胞分化、炎癥相關(guān)的基因表達，包括：瘦素、胰島素受體、葡萄糖轉(zhuǎn)運 蛋白（GLUT4)。增加機體靶器官如肝、脂肪和肌肉對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，增加 脂肪合成，刺激脂肪細胞分化。
[0004] 針對胰島素抵抗，人們已經(jīng)開發(fā)出數(shù)種胰島素化學(xué)增敏劑，以增加組織細胞對胰 島素的敏感性，使血中葡萄糖進入細胞內(nèi)，從而減少胰島素的需要量。，使現(xiàn)有的胰島素 (包括自己分泌的和注射的）發(fā)揮更大的作用，并減少高胰島素血癥的副作用。噻唑烷二酮 類（thiazolidinediones，TZDs)是上世紀末上市的胰島素增敏劑類治療糖尿病的藥物，為 PPARy的激活劑。這類藥物包括吡格列酮（pioglitazone)、羅格列酮（Rosiglitazone)、環(huán) 格列酮（ciglitazone)、恩格列酮（englitazone)和曲格列酮（troglitazone)等一系列化 合物。TZDs的不良反應(yīng)有增加體重，水腫和水潴留，誘發(fā)和加重心功能不全及肺水腫，其中 曲格列酮因嚴重肝毒性已經(jīng)退出市場。因此胰島素增敏劑藥物在市場上已經(jīng)留下了空白， 迫切需要開發(fā)新型的有效治療胰島素抵抗的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了丙酰胺類化合物在制備治療與胰 島素抵抗相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述丙酰胺類化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式：
[0007] ，其中，Rl選自氫、乙?；?、甲基、乙基、苯基、芐基、苯乙基、苯甲酰基；R2選自氫、 C1-C4烷基、芐基、苯乙基、4-羥基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-乙氧基苯乙基、3, 4-甲氧基 苯乙基、4-乙酯基苯乙基、呋喃-2-甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基或2-(噻吩-2)-乙基；R3選 自氫、C1-C4烷基、芐基、苯乙基、4-羥基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-乙氧基苯乙基、3, 4-甲 氧基苯乙基、4-乙酯基苯乙基、呋喃-2-甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基或2-(噻吩-2)-乙基。
[0008] 在上述應(yīng)用中，所述丙烯酰胺類化合物包括以下化合物：
[0009]

[0011] 在上述應(yīng)用中，所述丙酰胺類化合物通過改善細胞的胰島素抵抗，提高細胞對葡 萄糖的吸收能力。
[0012] 在上述應(yīng)用中，所述丙酰胺類化合物通過改善機體的胰島素抵抗來降低II型糖 尿病患者的血糖，改善患者的糖耐量。
[0013] 在上述應(yīng)用中，所述丙酰胺類化合物可以通過改善機體的胰島素抵抗來改善II 型糖尿病患者的血脂紊亂，包括降低甘油三酯（TG)、總膽固醇（TC)和低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)水平，并且提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)水平。
[0014] 在上述應(yīng)用中，所述治療與胰島素抵抗相關(guān)的疾病的藥物包含具有上述結(jié)構(gòu)通式 的所述丙酰胺類化合物、所述丙酰胺類化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或它們的組 合以及輔料。
[0015] 在上述應(yīng)用中，所述治療與胰島素抵抗相關(guān)的疾病的藥物的劑型選自片劑、膠囊 劑、丸劑、栓劑、氣霧劑、口服液體制劑、顆粒劑、散劑、注射劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、露劑、膜 劑或它們的組合。
[0016] 在上述應(yīng)用中，所述治療與胰島素抵抗相關(guān)的疾病的藥物的給藥方式包括口服、 注射、植入、外用、噴霧、吸入或它們的組合。
[0017] 在上述應(yīng)用中，所述與胰島素抵抗相關(guān)的疾病包括II型糖尿病、脂代謝異常、高 血壓、血脂紊亂，肥胖癥、炎癥中的一種或多種。
[0018] 通過實驗發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所篩選出的丙酰胺類化合物1401、1402、1403、1404、 1413、1609、1609-1、1609-2、1635、1635-1、1635-2、1635-3、1636、1636-1、1636-2、1636-3、 1636-4、1636-5、1636-6、1636-7、1636-8、1636-9、1636-10、1636-11、1636-12、1636-13、 1636-14、1636-15、1636-16、1636-17、1636-18、1636-19、1636-20、1636-21、1636-22、1640、 1701可以不同程度的增加胰島素抵抗細胞的葡萄糖消耗量，改善細胞的胰島素抵抗狀態(tài)。
[0019] 此外，本發(fā)明提供的丙酰胺類化合物可以有效降低II型糖尿病大鼠空腹血糖，改 善II型糖尿病大鼠的糖耐量、降低II型糖尿病大鼠中糖化血紅蛋白百分比、降低II型 糖尿病大鼠血清中甘油三酯（TG)、總膽固醇（CHOL)和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)水平 (P〈0. 05)，以及顯著升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)的水平的作用。
【附圖說明】
[0020] 圖1示出了胰島素抵抗細胞模型建立的最適條件。
[0021] 圖2示出了陽性藥物匹格列酮驗證胰島素抵抗細胞模型的實驗結(jié)果。
[0022] 圖3示出化合物1636和匹格列酮對大鼠糖耐量的影響。
[0023] 圖4示出化合物1636和匹格列酮對大鼠糖化血紅蛋白的影響，# :與正常對照 組比較P〈〇. 05 :與模型組比較p〈0. 05，** :與模型組比較p〈0. 01，*** :與模型組比較 p〈0.0 Ol0
[0024] 圖5示出化合物1636和匹格列酮對大鼠血脂參數(shù)的影響，# :與正常對照組比較 ρ〈0. 05, :與正常對照組比較ρ〈0. 01，### :與正常對照組比較p〈0. 001 :與模型組比較 ρ〈0. 05, # :與模型組比較ρ〈0. 01，:與模型組比較ρ〈0. 001。
【具體實施方式】
[0025] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完 整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于 本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的 范圍。
[0026] 本發(fā)明使用的試驗材料及其來源包括：
[0027] !fepG2細胞，購自北京金紫晶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司；
[0028] 匹格列酮 piogitazone (ACTOS)，為 sigma 公司產(chǎn)品；
[0029] 高糖DMEM培養(yǎng)基和胎牛血清（G