多取代芴衍生物的氟化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001 ]本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種氣化方法，可將巧酬衍生物方便地轉(zhuǎn)化 為2-漠-7-艦-9，9-二氣-9H-巧（1)或2，7-二漠-9，9-二氣-9H-巧（3)等氣化巧衍生物。化合 物(1)和(3)是一些生物活性化合物，例如雷迪帕維的合成中間體。 技術(shù)背景：
[0002] 文獻(xiàn)報(bào)道了從巧或巧酬衍生物經(jīng)氣化反應(yīng)合成化合物1和3。
[0003] -些文獻(xiàn)（Scott,R.W. ;Vitale，J.P. ;Matthews，K.S. ;Teresk，M.G. !F'ormella， A.;Evans，J.W.W02013184702Al;Link，J.0.;Taylor，J.G.;Xu，L.;Mitchell，M.;Guo，H.; Liu，H.;Kato，D.;Kirschberg，T.;Sun，J.;Squires，N.;Parrish，J.;Keller，T.;Yang，Z.-Y.;Yang，C.;Matles，M.;Wang，Y.;Wang，K.;Cheng，G.;Tian，Y.;Mogalian，E.;Mondou，E.; Cornpropst，M.;Perry，J.;Desai，M.C.,Journal of Medicinal Chemistry 2013,57， 2033-2046.)報(bào)道了化合物I及I的主要中間體的合成路線。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，化合物I及其主 要中間體通常由化合物2直接氣化獲得(式1):
[0004]
[0005] 上述反應(yīng)條件較為苛刻，首先使用KHMDS或LiHMDS等高活性的強(qiáng)堿將化合物2脫質(zhì) 子，操作要求較高;氣化反應(yīng)需低溫進(jìn)行，且必須使用價(jià)格昂貴的NFSI作為氣化劑型。HMDS 鹽和NFSI的分子量均較大，后處理時(shí)產(chǎn)生大量廢試劑，更導(dǎo)致該步反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性較差。
[0006] 另外一些文獻(xiàn)報(bào)道了合成中間體3的氣化方法：中間體3可由化合物5(由化合物4 氧化而得）出發(fā)，采用與化合物1不同的氣化方法制得（式2)。第一種方法(Baskaran，S.; Grimes'R.M.;Kazmierski，W.M.;Leivers,M.R.W020130228IOAl;DeIaney，W.E.;Link, J.O.;Mo，H.;01dach，D.W.;Ray，A.S.;Watkins，W.J.;Yang，C.Y.;Zhong， W.W02012087596A1;DeIaney，W.E.I.V. ;Lee，W.A. ; Oldach，D.W. ;Rousseau, F.W0201I156757A1;Ray,A.S.;Watkins，W.J.;Link,J.O.;Oldach，D.W.;Delaney， W.E.I.V.W02013040492A2)利用BAST對(duì)化合物5進(jìn)行直接氣化，其成本較高，收率較低，且大 量使用BAST試劑仍有一定的安全風(fēng)險(xiǎn)；第二種方法（Vandyck，K. ;Verschueren，W. G.; Raboisson，P.J.-M.B.W02013098313Al)利用乙二硫醇將化合物5轉(zhuǎn)化為硫代縮酬6后，再利 用氧化劑(NIS) W及氣化試劑化F-Py絡(luò)合物)在超低溫下進(jìn)行氧化氣化反應(yīng)，獲得化合物3; 該方法采用的NIS價(jià)格昂貴，且需要超低溫反應(yīng)條件，生產(chǎn)成本仍然較高。 「00071


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0008] 本發(fā)明的主要目的在于提供一種新的氣化方法，可用于化合物1和3的合成。
[0009] 本發(fā)明的目的通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0010] 將化合物2氧化為巧酬(8)，或?qū)⒒衔?艦化為巧酬(8)，再將巧酬(8)保護(hù)為縮酬 (9)。新的氣化方法W縮酬(9)為原料，用適合的氧化劑和氣化劑的組合，得到氣代巧衍生物 1。采用同樣方法，可將已知的縮酬(6)氧化氣化為產(chǎn)物(3)(式3)。
[0011]
[0012] 1)化合物2到化合物8的轉(zhuǎn)化:將化合物2懸浮于醋酸和醋酢的混合液中，于-30攝 氏度到50攝氏度下用重銘酸鐘、重銘酸鋼或=氧化銘氧化為巧酬(8)。當(dāng)采用=氧化銘為氧 化劑，常溫反應(yīng)16h時(shí)，該步收率可達(dá)85 %。
[0013] 2)化合物7到化合物8的轉(zhuǎn)化:將化合物2溶于水，醋酸和濃硫酸的混合液中，加入 艦元素，并W高儘酸鐘、高艦酸鋼、高艦酸、艦酸鋼、艦酸鐘或氯化艦為氧化劑，在20攝氏度 到lOO攝氏度范圍內(nèi)進(jìn)行艦化反應(yīng)，獲得巧酬(8)。當(dāng)采用艦元素和高艦酸的組合，于80攝氏 度反應(yīng)16h后，可獲得90 %收率的化合物8。
[0014] 3)化合物8到化合物9的轉(zhuǎn)化:將化合物8溶于或懸浮于二氯甲燒、=氯甲燒、乙臘、 THF、甲苯、二甲苯或氯苯中，WS氣化棚乙酸、TMSOTf或S氣甲橫酸為催化劑，W乙二硫醇 為縮酬保護(hù)試劑，在20攝氏度到150攝氏度范圍內(nèi)，可獲得化合物9。該反應(yīng)對(duì)溫度較為敏 感，高溫有助于迅速反應(yīng)W及減少副產(chǎn)物生成，酸催化劑的種類對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響較大，=氣 化棚乙酸是較好的催化劑。當(dāng)采用甲苯為溶劑，=氣化棚乙酸為催化劑，在100攝氏度反應(yīng) 化后，可獲得91 %收率的化合物9。
[0015] 4)適用于巧酬衍生物的氣化方法：
[0016] 在化合物6到化合物3的轉(zhuǎn)化中，要求W昂貴的NIS為氧化劑，并在-78攝氏度的超 低溫下進(jìn)行氣化反應(yīng)，且采用對(duì)玻璃設(shè)備有腐蝕的HF化晚溶液為氣化試劑。根據(jù) J. A. Katzene Ilenbogen和G.化Ufe等對(duì)硫保護(hù)幾基化合物的氣化反應(yīng)所做的詳細(xì)研究 (Sondej，S.C.;Katzenellenbogen，J.A.,The Journal of Organic Chemistry 1986,51， 3508-3513;Hugenberg，V.;Frohlich，R.;Haufe，G.,Organic&Biomolecular Chemistry 2010,8,5682-5691;Hugenberg，V.;Haufe，G.,Journal of Fluorine ChemistiT 2012， 143,238-262.)，我們發(fā)現(xiàn)可W用廉價(jià)的二漠海因或NBS為氧化劑，在-78攝氏度到50攝氏度 下，W二氯甲燒、1,2-二氯乙燒、1,1-二氯乙燒、氯仿或氯苯為溶劑，W對(duì)玻璃無(wú)腐蝕的HF-S乙胺溶液為氣化劑，將硫保護(hù)幾基化合物轉(zhuǎn)化為氣化物。其中二漠海因和HF-S乙胺溶液 的組合特別適合于巧酬衍生物的轉(zhuǎn)化。
[0017] 5)利用新型氣化方法，將化合物9轉(zhuǎn)化為化合物1。采用二漠海英為氧化劑，W二氯 甲燒為溶劑，WHF-S乙胺溶液為氣化劑，在常溫反應(yīng)30min后，可將化合物9 W75 %的收率 轉(zhuǎn)化為化合物1。當(dāng)反應(yīng)溫度為常溫時(shí)，該反應(yīng)速度很快，通常可在30min至化Omin之內(nèi)完成， 更長(zhǎng)時(shí)間會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成。
[001引6 )利用新型氣化方法，將化合物6轉(zhuǎn)化為化合物3。除專利（V a n d y C k，K .; Verschueren，W.G. ;3日60133011，？.1.-]\1.8.胖0201309831341)的超低溫反應(yīng)方法^外，也可 采用本發(fā)明的新型氣化方法。當(dāng)采用二漠海英為氧化劑，W二氯甲燒為溶劑，WHF-化晚溶 液為氣化劑，在常溫反應(yīng)30min后，可將化合物10 W80 %的收率轉(zhuǎn)化為化合物3。
[0019] 本發(fā)明的有益效果：
[0020] 通過(guò)氣化方法的改進(jìn)，顯著降低了二氣取代巧（1)和（3)的成本，并使其放大生產(chǎn) 更為容易。
【具體實(shí)施方式】：
[0021] 實(shí)施例1.
[0022] 化合物8的制備：
[0023]
[0024] 方法 I:
[0025] 將化合物2(6g)懸浮于醋酸（30mL)和醋酢（30mL)的混合液中，于常溫下慢慢加入 化〇3(6g)。將此混合物常溫?cái)埌?6h，倒入水中，用化肥化調(diào)節(jié)抑值至中性后，過(guò)濾得到黃色 固體，再將此固體于乙醇中重結(jié)晶獲得黃色固體產(chǎn)物(8)(5.3g，85%)。
[0026] 方法 2:
[0027] 將化合物7(1 Og)懸浮于水(20mL)，醋酸（IOOmL)和濃硫酸(4mL)中，60°C加熱化，再 加入艦(9.9g)，高艦酸(4.3g)，然后將此混合物于85°C加熱16h，冷卻后倒入水中析出粗產(chǎn) 品，再將粗產(chǎn)物過(guò)濾，水洗，乙醇重結(jié)晶得黃色固體產(chǎn)物(8)(13.4g，90 % )。
[002引 產(chǎn)物（8)的Ih-匪R與文獻(xiàn)（Valasek，M. ;Edelmann，K. ;Gerhard，L. ;Fuhr，0.; Uikas，M. ;Mayo;r，M.，J.0;rg.Qiem.2014,79,7：M2-7357) -致。
[0029] 實(shí)施例2.
[0030] 化合物9的制備：
[0031]
[0032] 將化合物(8) (15.Sg)懸浮于甲苯(200血）中，加入乙二硫醇(6.7血)和S氣化棚乙 酸(6.7mL)，并將此混合物于100°C加熱化，再將析出大量白色固體過(guò)濾，甲醇洗涂得到淡黃 色粉末狀產(chǎn)物（9)a7.2g，91%)。lH醒R(400MHz，DMS0-d6)S8.00(d，J=1.5Hz，lH)，7.84 (dJ=l.細(xì)z，lH)，7.76-7.74(m，l.甜），7.73(dJ=l.細(xì)z，0.甜），7.61(dJ = 8.0Hz，lH)， 7.56(dd，J = 8.1，1.9Hz，lH)3.84(s，4H)。
[0033] 實(shí)施例3.
[0034] 化合物1的制備：
[003J
[0036] 將二漠海因（5. Ig)懸浮于DCM(IOOmL)中，于常溫下加入H即比晚溶液(70%，ImL)， 并將此混合物常溫?cái)埌鐸Omin后，冷卻至(TC,并分批加入化合物(9)(4.5g)，再將此混合物 在(TC攬拌30min，加入飽和化肥化和飽和化2S2O3水溶液澤滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用DCM 洗涂后，合并及旋干有機(jī)相，再用DCM和60°C-9(rC石油酸重結(jié)晶殘?jiān)玫S色粉末產(chǎn)品（I) (3.0g，75%)。產(chǎn)物（l)的lH-NMR與文獻(xiàn)化irsc^lberg，T.;Sun，J.;Squires，N.;Parrish，J.; Keller，！.；Yang，Z.-Y.;Yang，C.;Matles，M.;Wang，Y.;Wang，K.;Cheng，G.;Tian，Y.;Mogal ian，E.;Mondou，E.;Cornpropst，M.;Perry，J.;Desai，M.C.,Journal of Medicinal Chemistry 2013,57,2033-2046)-致。
[0037] 實(shí)施例4.
[0038] 化合物3的制備：
[0039]
[0040] 將二漠海因（5. lg)懸浮于DCM(IOOmL)中，于常溫下加入H即比晚溶液(70%，lmL)， 并將此混合物常溫?cái)埌鐸Omin后，冷卻至0°C，并分批加入化合物(6)(5.Og)，再將此混合物 在0 °C攬拌30min，加入飽和化肥化和飽和化2S2O3水溶液澤滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用DCM 洗涂后，合并及旋干有機(jī)相，再用DCM和60°C-9(rC石油酸重結(jié)晶殘?jiān)玫S色粉末產(chǎn)品（1) (3.5g，80%)。產(chǎn)物（3)的lH-匪R與文獻(xiàn)（Baskaran，S.;Grimes，R.M.;Kazmierski，W.M.; Leivers ,M.R.W02013022810A1)-致。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氟化方法，可以將縮酮(9)轉(zhuǎn)化為化合物1;或?qū)⒖s酮(6)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物(3)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1，一種氟化方法以使用氧化劑和氟化試劑的組合為特征。3. 根據(jù)權(quán)利要求2,以二溴海因或NBS為氧化劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2，以HF-三乙胺溶液為氟化試劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求2,氟化方法的反應(yīng)溫度在-78攝氏度至+50攝氏度。6. 根據(jù)權(quán)利要求5,氟化方法的反應(yīng)溫度在-10攝氏度至+10攝氏度。7. 根據(jù)權(quán)利要求2，氟化方法的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、氯 仿或氯苯為溶劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求2，氟化方法的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種氟化方法，可將芴酮衍生物(9)或(6)方便地轉(zhuǎn)化為2-溴-7-碘-9，9-二氟-9H-芴(1)或2，7-二溴-9，9-二氟-9H-芴(3)等氟化芴衍生物。
【IPC分類】C07C17/093, C07C45/28, C07D339/06, C07C49/697, C07C45/63, C07C23/40
【公開(kāi)號(hào)】CN105669358
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610159827
【發(fā)明人】陳國(guó)華, 謝吳辰
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年3月17日