制備氟代內(nèi)酯衍生物的方法
【專利說明】制備氟代內(nèi)酯衍生物的方法
[0001] 本發(fā)明涉及制備下式的氟代內(nèi)酯衍生物
[0002]
[0003] 以及下式的其?；苌锏男路椒ǎ?br>[0004]
[0005] 其中R1是羥基保護(hù)基。
[0006] 式V的酰化的氟代內(nèi)酯，特別是具有R1 =芐基的苯甲?；苌锸侵匾那绑w， 用于合成具有作為丙肝病毒（HCV)NS5B聚合酶的有效抑制劑的潛力的前藥化合物（PCT國(guó) 際公開文本W(wǎng)O2007/065829)。
[0007] 本發(fā)明的目的是找到用于制備式I的氟代內(nèi)酯以及式V的其?；苌锏倪x擇性 的和可控規(guī)模的合成方法。
[0008] 該目的能夠通過下述的本發(fā)明的合成方法實(shí)現(xiàn)。
[0009] 本發(fā)明的方法包括制備下式的氟代內(nèi)酯衍生物
[0016] 其中A是選自以下的手性部分
[0017]
[0020] 其中A是如上所述；和
[0021] b)將式IV的羥醛加合物水解，得到式I的氟代內(nèi)酯衍生物。
[0022] 用于取代基R1的術(shù)語"羥基保護(hù)基"是指任何常規(guī)用于隱藏羥基基團(tuán)的反應(yīng)性的 取代基。適合的羥基保護(hù)基如GreenT.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"， 第I章，JohnWileyandSons,Inc. ,1991，10-142中所述，且可以例如選自芐基、乙?；?二甲基娃烷基、叔丁基、叔丁基二甲基娃烷基或二氣P比喃基，但特別是芐基。
[0024]步驟a)
[0025] 步驟a)需要式II的醛與式III的氟代丙酸酯衍生物反應(yīng)，以形成式IV的羥醛加 合物。
[0026] D-甘油醛丙酮化合物是式II的醛，且是市場(chǎng)可獲得的。
[0027] 式III的氟代丙酸酯衍生物可以按照如下流程通過用例如丁基鋰在四氫呋喃中 在-50°C至-KTC的溫度下將2-氟丙酰氯轉(zhuǎn)化來制備：
[0031] 是市場(chǎng)可獲得的或者可以按照以下流程制備：
[0032] 流程la(A-H，A=Al)
[0033]
[0038] 在特別的實(shí)施方案中，使用式III的氟代丙酸酯衍生物，其中A是A3。
[0039] 在更加特別的實(shí)施方案中，在式III的氟代丙酸酯衍生物中的取代基A是選自手 性部分
[0044] 其中A是選自手性部分
[0045]
[0046] 其中Ph代表苯基，到目前為止還未在本領(lǐng)域內(nèi)有描述，并因此代表了本發(fā)明的特 別的實(shí)施方案。
[0047] 在更加特別的式III的氟代丙酸酯衍生物中，A是選自
[0049] 甚至更加特別地選自A3a。
[0050] 該反應(yīng)是在催化劑的存在下進(jìn)行，所述催化劑選自二丁基硼三氟甲磺酸酯、氯化 鈦、三氯化鈦（IV)異丙氧化物、異丙氧化鈦、氯化鎂、三氟甲磺酸鎂、或氯化鋅。
[0051] 特別是使用二丁基硼三氟甲磺酸酯。
[0052] 通常情況下存在堿，例如叔胺，選自2, 6-二甲基吡啶、2, 3-二甲基吡啶、2, 4-二甲 基吡啶、2, 5-二甲基吡啶、3, 4-二甲基吡啶、3, 5-二甲基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、二乙 胺、吡啶或1，6-二甲基吡啶，以及存在適合的有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯 仿、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲基異丁基醚、或其混合物。
[0053] 特別適合的叔胺是2, 6-二甲基吡啶且特別適合的有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
[0054] 反應(yīng)溫度通常保持在-78°C至50°C之間。
[0055] 采用本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員已知的方法，可以從反應(yīng)混合物中獲得所得到的式IV的 羥醛加合物，特別是通過將水加入反應(yīng)混合物中、分離有機(jī)相并除去溶劑來進(jìn)行?？梢酝ㄟ^ 從二氯甲烷溶液中用己烷結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步純化。
[0056] 式IV的羥醛加合物不是本領(lǐng)域已知的，因此代表了本發(fā)明的特別的實(shí)施方案。
[0057] 更加特別的，所述羥醛加合物具有下式
[0058]
[0059] 其中手性部分A如上文所述，并選自A1、A2或A3,更加特別的選自Ala、A2a或A3a， 甚至更加特別的選自A3a。
[0060]步驟b)
[0061]步驟b)需要將式IV的羥醛加合物水解以獲得式I的氟代內(nèi)酯衍生物。
[0062] 在特別的實(shí)施方案中，使用如上文所概述提到的式IVa的羥醛加合物，得到下式 的氟代內(nèi)酯衍生物
[0063]
[0064] 通常情況下，水解是使用選自以下的氧化劑進(jìn)行：過氧化氫、間-氯過氧苯甲酸、 次氯酸鈉、高氯酸鈉或環(huán)氧乙烷，在作為堿的選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿金屬 氫氧化物存在下進(jìn)行。
[0065] 過氧化氫通常選擇作為合適的氧化劑，且氫氧化鋰的水溶液特別是用作堿。
[0066] 水解通常是在-30°C至50°C的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
[0067] 在本發(fā)明的特別的實(shí)施方案中，手性部分A在水解作用下裂解，并且可以以各自 的下式的手性胺A-H的形式回收：
[0071] 手性胺A-H可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從反應(yīng)混合物中分離并回收，例 如在手性胺A13a的情況下，可以將其簡(jiǎn)單地從反應(yīng)混合物中濾出。
[0072] 在本發(fā)明其它特別的實(shí)施方案中，將式I的氟代內(nèi)酯衍生物?；?，形成下式的酰 化的氟代內(nèi)酯
[0073]
[0074] 其中R1代表羥基保護(hù)基。
[0075] ?；磻?yīng)是用適合的酰化試劑在叔胺的存在下進(jìn)行，所述酰化試劑選自苯甲酰 氯、乙酰氯、新戊酰氯、三甲基硅烷基氯、叔丁基二甲基硅烷基氯或3, 4-二氫-2H-吡喃、特 別是苯甲酰氯，所述叔胺是例如三乙胺、二異丙基乙胺、2, 3-二甲基吡啶、2, 4-二甲基吡 啶、2, 5-二甲基吡啶、3, 4-二甲基吡啶、3, 5-二甲基吡啶、吡啶、1，6-二甲基吡啶或1，8-二 氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或其混合物，特別是三乙胺。
[0076] 通常加入4_(二甲基氨基）_吡啶作為催化劑。
[0077] 存在適合的有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙 烷、乙腈、甲苯、二甲苯、甲基異丁基酮、甲基叔丁基醚或丙酮，但特別是四氫呋喃，且反應(yīng)溫 度通常保持在-20°C至80°C之間。
[0078] 在特別的實(shí)施方案中，所述酰化的氟代內(nèi)酯具有下式
[0079]
[0080] 其中R1代表羥基保護(hù)基。
[0081] 適合的羥基保護(hù)基R1是芐基、乙酰基、三甲基硅烷基、叔丁基、叔丁基二甲基硅烷 基或二氫吡喃基，但特別是芐基。
[0082] 該酰化的氟代內(nèi)酯可以按照本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員已知的方法從反應(yīng)混合物中分離， 例如用適合的有機(jī)溶劑例如甲基叔丁基醚從反應(yīng)混合物中萃取并除去溶劑而分離。 實(shí)施例：
[0083]縮寫：
[0084]EA:乙酸乙酯
[0085]HE:己烷
[0086]MeOH:甲醇
[0087] THF:四氫呋喃
[0088]TLC:薄層色譜
[0089] 原料：
[0090] A.制各（R)-2, 2-二甲基-1,3-二氣雜環(huán)戊烷-4-甲酸
[0091]
[0092]將二氯甲烷（400g)、飽和NaHCO3溶液（21g)和（IS, 2S)_1, 2-二（2, 2-二 甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基）乙烷-1，2-二醇（55g，0. 21mol)加入容器中。將 NaI04(64g，0. 30mol)分6批在60分鐘內(nèi)加入，期間保持反應(yīng)溫度在20-25°C。隨后將反應(yīng) 混合物在20-25°C攪拌5小時(shí)，TLC檢查顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物過濾除去固體，并將分 離的水層用二氯甲烷（140g)萃取。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂（40g)在0~5°C下干燥 3小時(shí)，隨后過濾除去Na2SO4，并用二氯甲烷（50g)沖洗。將濾液減壓濃縮至干。將殘余物 減壓蒸餾，并在40°C/lKpa下收集餾分。得到（R)-2,2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲 醛（23g，0. 18mol，42%產(chǎn)率）。
[0093] B.制備手性胺
[0094]B1.制備（S)-4-芐基噁唑烷-2-酮
[0095]
[0096] 將（S)-苯基丙氨醇（25g, 0? 17mol)、無水碳酸鉀（2. 3g, 0? 017mol)和碳酸二甲醋 (30g，0.33mol)加入容器中。將該混合物加熱至80°C。將蒸餾回收器在冰浴中冷卻，并歷 經(jīng)4. 5小時(shí)從反應(yīng)混合物中收集甲醇（約13. 5ml)。當(dāng)甲醇蒸餾停止時(shí)移去油浴。將淺黃 色殘余物冷卻至環(huán)境溫度，并用125ml乙酸乙酯稀釋。將該溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并用水 (125ml)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到白色結(jié)晶狀固 體。將該粗的固體加入熱的2:1乙酸乙酯/己烷（100mL)溶液中，并熱過濾。將濾液冷卻 至室溫，并將該固體從溶液中結(jié)晶，得到（S)-4-芐基噁唑烷-2-酮（Alla) (23g，78.5%產(chǎn) 率
[0097]B2?制備（S)-4-異丙基噁唑烷-2-酮
[0098]