拆分制備s-五氟苦杏仁酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性有化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種以S-1-萘乙胺為拆分劑拆分制備S-五氟苦杏仁酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]五氟苦杏仁酸作為一種手性的化合物，具有R型和S型兩種對映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對稱合成、光學(xué)拆分等多個(gè)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用。但是目前研究中，關(guān)于五氟苦杏仁酸的拆分報(bào)道則較為少見，所以如何制備S-五氟苦杏仁酸成為本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明采用S-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實(shí)現(xiàn)拆分制備S-五氟苦杏仁酸。發(fā)明操作如下:
本發(fā)明是以五氟苦杏仁酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，在醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得五氟苦杏仁酸的s-ι-萘乙胺鹽，通過降溫、結(jié)晶分離得到S-五氟苦杏仁酸的s-ι-萘乙胺鹽，鹽用酸游離得S-五氟苦杏仁酸；反應(yīng)母液蒸除溶劑醇后，冷卻后加水及堿進(jìn)行游離，再經(jīng)萃取、干燥、濃縮可回收得拆分劑S-1-萘乙胺。根據(jù)所述本發(fā)明中所用的拆分劑為S-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為五氟苦杏仁酸的1.0-2.0倍。根據(jù)所述S-五氟苦杏仁酸的拆分制備具體步驟如下:以五氟苦杏仁酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，在甲醇或乙醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，反應(yīng)所需溶劑的質(zhì)量為S-五氟苦杏仁酸的10-30倍，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)降溫、結(jié)晶、分離得到S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，所得鹽利用鹽酸或硫酸進(jìn)行游離，再經(jīng)過有機(jī)溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得S-五氟苦杏仁酸。根據(jù)所述本發(fā)明中所用的拆分劑S-1-萘乙胺回收步驟如下:將反應(yīng)母液中的甲醇或乙醇蒸出后，往濃縮后的母液加入一定量的氫氧化鈉或是氨水，調(diào)節(jié)PH值至在11~13，再經(jīng)過有機(jī)溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得S-1-萘乙胺。
[0004]使用本發(fā)明，不僅成功的實(shí)現(xiàn)了拆分五氟苦杏仁酸制備S-五氟苦杏仁酸，而且最終產(chǎn)品收率高，光學(xué)純度好。同時(shí)所用的拆分劑易于回收再利用，可以極大的降低拆分成本。
[0005]具體實(shí)施方法:
實(shí)施例1
(I)五氟苦杏仁酸的拆分
5 O L反應(yīng)釜內(nèi)，加入3 5 L甲醇作為溶劑，2.4 2 KG消旋五氟苦杏仁酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺1.90KG。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.0小時(shí)后，降至室溫，將析出白色固體過濾，得粗品S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.71KG。將所得1.7IKGS-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以15L的甲醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫后，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.50KG。
[0006](2 )酸解鹽獲得S-五氟苦杏仁酸
將上步所得S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.50KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入1.5L 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用0.7L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-五氟苦杏仁酸
0.87KG，相對于體系中所加S-五氟苦杏仁酸收率為71.9%，且檢測所得S-五氟苦杏仁酸的ee 值為 99.4%。
[0007](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分五氟苦杏仁酸的母液進(jìn)行濃縮，蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-五氟苦杏仁酸的水層集中在一起，使用40% NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺1.76KG，回收率為92.6%。
[0008]實(shí)施例2
(I)五氟苦杏仁酸的拆分
50L反應(yīng)釜內(nèi)，加入40L乙醇作為溶劑，2.42KG消旋五氟苦杏仁酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺2.00KG。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.5小時(shí)后，降至室溫，將析出白色固體過濾，得粗品S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.65KG。將所得
1.65KGS-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以15L的乙醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫后，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.42KG。
[0009](2 )酸解鹽獲得S-五氟苦杏仁酸
將上步所得S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.42KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入1.5L 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用0.7L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-五氟苦杏仁酸
0.84KG，相對于體系中所加S-五氟苦杏仁酸收率為69.4%，且檢測所得S-五氟苦杏仁酸的ee 值為 99.6%。
[0010](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分五氟苦杏仁酸的母液進(jìn)行濃縮，蒸除乙醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-五氟苦杏仁酸的水層集中在一起，使用氨水調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺1.88KG，回收率為94.0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種S-五氟苦杏仁酸的制備方法其特征在于:本發(fā)明是以五氟苦杏仁酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，在醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，反應(yīng)體系降溫、結(jié)晶、抽濾得到S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，鹽再用醇重結(jié)晶；重結(jié)晶后鹽經(jīng)酸化、萃取、干燥、濃縮得S-五氟苦杏仁酸；所有含拆分劑溶液脫醇后，用堿進(jìn)行游離，再經(jīng)萃取、干燥、濃縮可回收得拆分劑S-1-萘乙胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于:本發(fā)明中所用的拆分劑為S-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為五氟苦杏仁酸的1.0-2.0倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于:拆分及重結(jié)晶所以溶劑醇為甲醇或乙醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于:鹽酸化所用酸為鹽酸或硫酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于:鹽酸化及回收拆分劑堿化的萃取過程所用萃取劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于:拆分劑S-1-萘乙胺回收堿化過程所用的堿為氫氧化鈉溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法。具體操作如下：以消旋五氟苦杏仁酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，在醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，鹽酸化處理得S-五氟苦杏仁酸；含拆分劑的溶液脫醇、堿化后可回收拆分劑S-1-萘乙胺。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度高的特點(diǎn)，而且拆分劑可以回收循環(huán)利用，極其適合生產(chǎn)S-五氟苦杏仁酸。
【IPC分類】C07C51/487, C07C59/56
【公開號】CN105061190
【申請?zhí)枴緾N201510554344
【發(fā)明人】彭靜
【申請人】彭靜
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年9月2日