專利名稱：：亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法。
背景技術：
：亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯是蓮必治注射劑的原料藥，蓮必治注射劑在臨床上廣泛用于細菌引起的痢疾、肺炎、急性扁桃體炎、腮腺炎、喉炎及上呼吸道感染等疾病。現(xiàn)有的生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的方法多是采用氯仿萃取雜質(zhì)，這種方法主要存在兩個不足，一是產(chǎn)品中雜質(zhì)含量較高，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定；二是在操作中大量使用氯仿，易造成環(huán)境污染。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術中的不足，提供一種雜質(zhì)含量低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；在操作中不使用氯仿的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法。本發(fā)明的技術方案概述如下一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，包括如下步驟(1)將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于21004890重量份的重量百分濃度為50%100%的乙醇水溶液中或21004890重量份的重量百分濃度為50%100%的甲醇水溶液中；(2)將100-200重量份的亞硫酸氫鈉溶于7001000重量份的水中；(3)將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于4095t:反應0.56小時；(4)在真空度〉0.03MPa，溫度2085。C蒸盡乙醇或甲醇；(5)冷卻至030'C，靜置112小時，加18重量份的活性炭過濾；(6)向濾液中加入相當于亞硫酸氫鈉0.71.5倍當量的酸，冷卻至-5。C40。C，析出結晶；(7)將步驟(6)析出的結晶溶于0.62.2倍于所述結晶的40'C90。C的水中，加氫氧化鈉或碳酸鈉或碳酸氫鈉，使pH為4.06.5，冷卻至-5。C:30。C，析出亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯結晶。優(yōu)選的是所述乙醇水溶液的重量份為2947，所述重量百分濃度為95%。所述亞硫酸氫鈉的重量份為114。所述步驟(3)中反應溫度為6070'C，所述反應時間為2小時。所述歩驟(4)的真空度〉0.07MPa。所述步驟(5)中所述活性炭的重量份為2。所述歩驟(6)中酸的加入量與亞硫酸氫鈉等當量。所述酸為鹽酸或硫酸或硝酸或磷酸。優(yōu)選的所述步驟(7)為將歩驟(6)析出的結晶溶于1.2倍于所述結晶的6(TC的水中，加碳酸鈉或碳酸氫鈉，使pH為4.85.2，冷卻至-5。Cl(TC，析出亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯結晶。本發(fā)明的優(yōu)點是1.本發(fā)明生產(chǎn)的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯雜質(zhì)含量低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，含量在99.8%以上。確保臨床用藥安全有效。2.本發(fā)明在制備過程中避免使用有毒的有機溶劑——氯仿，對環(huán)境不會造成污染。圖1為本發(fā)明制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的高效液相色譜圖；圖2為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯對照品的高效液相色譜圖。圖3為公知技術制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的高效液相色譜圖。圖4為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯對照品的高效液相色譜圖。具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例1一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，包括如下步驟(1)將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于2947重量份的重量百分濃度為95%的乙醇水溶液中；(2)將114重量份的亞硫酸氫鈉溶于650重量份的水中；(3)將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于607(TC反應2小時；(4)在真空度0.099MPa，溫度43。C蒸盡乙醇；(5)冷卻至1(TC,靜置10小時，加2重量份的活性炭過濾；(6)向濾液中加入與亞硫酸氫鈉等當量的鹽酸，冷卻至O'C，析出結晶；(7)將步驟(6)析出的結晶溶于1.2倍于所述結晶的6(TC的水中，加碳酸鈉，使pH為5.2，冷卻至O'C，析出亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯結晶。實施例2一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，包括如下步驟(1)將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于2100重i份的重量百分濃度為100%的乙醇；(2)將100重量份的亞硫酸氫鈉溶于700重量份的水中；(3)將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于4(TC-5(TC反應6小時；(4)在真空度〉0.03MPa，溫度85。C蒸盡乙醇；(5)冷卻至0°C，靜置1小時，加1重量份的活性炭過濾；(6)向濾液中加入相當于亞硫酸氫鈉0.7倍當量的硫酸，冷卻至-5r，析出結晶；(7)將步驟(6)析出的結晶溶于0.6倍于所述結晶的4(TC的水中，加氫氧化鈉，使pH為4.0，冷卻至-5'C，析出亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯結晶。實施例3一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，包括如下步驟(1)將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于48卯重量份的重量百分濃度為50%的乙醇水溶液；(2)將200重量份的亞硫酸氫鈉溶于1000重量份的水中；(3)將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于85'C-95T:反應0.5小時；(4)在真空度〉0.07MPa，溫度60。C蒸盡乙醇；(5)冷卻至3(TC，靜置12小時，加8重量份的活性炭過濾；(6)向濾液中加入相當于亞硫酸氫鈉1.5倍當量的硝酸，冷卻至4(TC，析出結晶；(7)將步驟(6)析出的結晶溶于2.2倍于所述結晶的9(TC的水中，加碳酸氫鈉，使pH為6.5，冷卻至3(TC，析出亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯結晶。實施例4一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，包括如下步驟(1)將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于2800重量份的重量百分濃度為100%的甲醇；(2)將130重量份的亞硫酸氫鈉溶于900重量份的水中；(3)將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于60。C70。C反應3小時；(4)在真空度〉0.08MPa，溫度20'C蒸盡甲醇；(5)冷卻至15'C，靜置8小時，加5重量份的活性炭過濾；(6)向濾液中加入相當于亞硫酸氫鈉1.4倍當量的磷酸，冷卻至1(TC，析出結晶；(7)將步驟(6)析出的結晶溶于1倍于所述結晶的8(TC的水中，加碳酸鈉，使pH為6.5,冷卻至10。C，析出亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯結晶。實施例5一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，其特征是包括如下步驟(1)將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于3000重量份的重量百分濃度為85%的甲醇水溶液中；(2)將150重量份的亞硫酸氫鈉溶于800重量份的水中；(3)將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于6070。C反應5小時；(4)在真空度〉0.03MPa，溫度50'C蒸盡甲醇；(5)冷卻至5t:，靜置10小時，加6重量份的活性炭過濾；(6)向濾液中加入與亞硫酸氫鈉等當量的硫酸，冷卻至O'C，析出結晶；(7)將步驟(6)析出的結晶溶于1.2倍于所述結晶的5(TC的水中，加碳酸氫鈉，使pH為5.5，冷卻至1(TC，析出亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯結晶。實施例6本發(fā)明制備的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯含量測定。表1為本發(fā)明的方法(實施例1)制備的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的高效液相色譜法檢測所得數(shù)據(jù)，高效液相色譜圖見圖l。表l-<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯對照品(從中國藥品生物制品檢定所購得)的高效液相色譜法檢測所得數(shù)據(jù)，對照品的高效液相色譜圖見圖2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例7公知技術制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的高效液相色譜法含量測定。表3為公知技術制備(浙江九旭藥業(yè)有限公司，批號為20060906)的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的高效液相色譜法檢測所得數(shù)據(jù)，高效液相色譜圖見圖3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表4為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯對照品(從中國藥品生物制品檢定所購得)的高效液相色譜法檢測所得數(shù)據(jù)，對照品的高效液相色譜圖見圖4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>色譜條件用十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以0.02md/L磷酸二氫鉀水溶液-乙腈-甲醇(70:20:10)為流動相；檢測波長為220nm。理論板數(shù)按亞硫酸,鈉穿心蓮內(nèi)酯峰計算應不低于2000。公知技術的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的生產(chǎn)方法有文獻報道，它是將穿心蓮內(nèi)酯溶于乙醇，將亞硫酸氫鈉溶于水中，再將亞硫酸氫鈉的水溶液與穿心蓮內(nèi)酯的乙醇溶液混合，回流反應0.5小時，蒸盡乙醇，加水溶解，用氯仿萃取3次，再將水層蒸干，加無水乙醇溶解，再冷卻析出結晶。權利要求1.一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，其特征是包括如下步驟(1)將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于2100～4890重量份的重量百分濃度為50％～100％的乙醇水溶液中或2100～4890重量份的重量百分濃度為50％～100％的甲醇水溶液中；(2)將100-200重量份的亞硫酸氫鈉溶于700～1000重量份的水中；(3)將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于40～95℃反應0.5～6小時；(4)在真空度>0.03MPa，溫度20～85℃蒸盡乙醇或甲醇；(5)冷卻至0～30℃，靜置1～12小時，加1～8重量份的活性炭過濾；(6)向濾液中加入相當于亞硫酸氫鈉0.7～1.5倍當量的酸，冷卻至-5℃～40℃，析出結晶；(7)將步驟(6)析出的結晶溶于0.6～2.2倍于所述結晶的40℃～90℃的水中，加氫氧化鈉或碳酸鈉或碳酸氫鈉，使pH為4.0～6.5，冷卻至-5℃～30℃，析出亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯結晶。2.根據(jù)權利要求l所述的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，其特征是所述乙醇水溶液的重量份為2947，所述重量百分濃度為95%。3.根據(jù)權利要求l所述的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，其特征是所述亞硫酸氫鈉的重量份為114。4.根據(jù)權利要求1所述的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，其特征是所述步驟(3)中反應溫度為6070'C，所述反應時間為2小時。5.根據(jù)權利要求l所述的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，其特征是所述步驟(4)的真空度〉0.07MPa。6.根據(jù)權利要求l所述的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，其特征是所述步驟(5)中所述活性炭的重量份為2。7.根據(jù)權利要求l所述的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，其特征是所述步驟(6)中酸的加入量與亞硫酸氫鈉等當量。8.根據(jù)權利要求1或7所述的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，其特征是所述酸為鹽酸或硫酸或硝酸或磷酸。9.根據(jù)權利要求1所述的一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，其特征是所述步驟(7)為將步驟(6)析出的結晶溶于1.2倍于所述結晶的6(TC的水中，加碳酸鈉或碳酸氫鈉，使pH為4.85.2，冷卻至-5。Cl(TC，析出亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯結晶。全文摘要本發(fā)明公開了一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的合成方法，包括如下步驟(1)將穿心蓮內(nèi)酯溶于乙醇水溶液或甲醇水溶液中；(2)將亞硫酸氫鈉溶于水中；(3)將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于40～95℃反應0.5～6小時；(4)在真空度＞0.03MPa，蒸盡乙醇或甲醇；(5)冷卻，靜置，加活性炭過濾；(6)向濾液中加入酸，冷卻，析出結晶；(7)將步驟(6)析出的結晶溶于水，加碳酸鈉，使pH為4.0～6.5，冷卻，析出亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯結晶，本發(fā)明生產(chǎn)的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯雜質(zhì)含量低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，含量在99.8％以上，確保臨床用藥安全，本發(fā)明在制備過程中避免使用氯仿，利于環(huán)保。文檔編號C07D307/00GK101362740SQ20071005862公開日2009年2月11日申請日期2007年8月8日優(yōu)先權日2007年8月8日發(fā)明者岳昌林,宏李,楊浦生申請人:李宏;浙江九旭藥業(yè)有限公司