專利名稱：生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地是涉及一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體及制備方法。
背景技術(shù)：
亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯是蓮必治注射劑的原料藥，蓮必治注射劑在臨床上廣泛用于細(xì)菌 引起的痢疾、肺炎、急性扁桃體炎、腮腺炎、喉炎及上呼吸道感染等疾病。用傳統(tǒng)的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯合成方法得到的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，多是采用氯仿 萃取雜質(zhì)，這種方法主要存在兩個(gè)不足， 一是產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，雜質(zhì)含量高，難以達(dá)到注射 級(jí)原料藥的要求；二是在操作中大量使用氯仿，易造成環(huán)境污染。因此，急需一種產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，雜質(zhì)含量微量，能達(dá)到注射級(jí)原料藥的要求；并在操作 中不使用對(duì)環(huán)境造成污染的有機(jī)溶劑的生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的生產(chǎn)方法。在研究新方法時(shí)，我們得到了一個(gè)新的中間體。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法。 本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體，具有下述結(jié)構(gòu)HO將其命名為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-l-基)-l-(2-氧-2,5-二氫呋喃 -3-基)乙基磺酸。一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體(2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5,8a-二甲基-2-甲叉基 十氫萘-l-基)-l-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸)的制備方法，包括如下歩驟(1) 將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于2100 4890重量份的重量百分濃度為50% 100%的 乙醇水溶液或甲醇水溶液中；(2) 將100-200重量份的亞硫酸氫鈉溶于700 1000重量份的水中；(3) 將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于40 95'C反應(yīng)0.5 6小時(shí)；(4) 在真空度〉0.03MPa，溫度20 85'C蒸盡乙醇或甲醇；(5) 冷卻至0 30'C，靜置1 12小時(shí)，加1 8重量份的活性炭過濾；(6) 向?yàn)V液中加入相當(dāng)于亞硫酸氫鈉0.7 1.5倍當(dāng)量的無機(jī)酸，冷卻至-5'C 20。C，析出 晶體。所述乙醇水溶液的重量份為2947，所述重量百分濃度為95%。 所述亞硫酸氫鈉的重量份為114。所述步驟(3)中反應(yīng)溫度為60 70'C，所述反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。 所述步驟(4)的真空度〉0.07MPa。 所述活性炭的重量份為2。 所述無機(jī)酸的加入量與亞硫酸氫鈉等當(dāng)量。 所述無機(jī)酸為鹽酸或硫酸或硝酸或磷酸。由本發(fā)明合成的一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體(2-(6-羥基-5-(羥甲基>5,8& 二甲基-2_甲叉基十氫萘-l-基)-1 -(2-氧-2,5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸)進(jìn)一步反應(yīng)合成亞硫酸 氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，其純度高，其含量在99.8%以上，完全達(dá)到生產(chǎn)蓮必治注射液的原料用藥 要求。本發(fā)明的一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法不對(duì)環(huán)境造成污染。


圖1為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-l-基)-l-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸'H-NMR圖譜；圖2為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5,8&-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸紫外圖譜；圖3為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8&-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2,5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸紅外圖譜；圖4為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5,8^二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸質(zhì)譜圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。 實(shí)施例1一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，包括如下步驟(1) 將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于2947重量份的重量百分濃度為95%的乙醇水溶液中；(2) 將114重量份的亞硫酸氫鈉溶于800重量份的水中；(3) 將歩驟(2)制成的溶液加入到歩驟(1)制成的溶液中，于60 70'C反應(yīng)2小時(shí)；(4) 在真空度〉0.07MPa，溫度5(TC蒸盡乙醇；(5) 冷卻至25。C，靜置2小時(shí)，加2重量份的活性炭過濾；(6) 向?yàn)V液中加入與亞硫酸氫鈉等當(dāng)量的鹽酸，冷卻至5'C，析出晶體，經(jīng)分析，該化合 物為一新的化合物，命名為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，83-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2,5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸的化合物。(上述重量可以選取克，也可以選取千克。)2-(6-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5,8a-dimethyl-2-methylenedecahydronaphthalen-l-yl)-l-(2-oxo-2,5-dihydroftiran-3 -yl)ethanesulfonic acidHO本發(fā)明化合物的^-NMR圖譜見圖1。 'H-畫R(D2。， 500MHz, 25 。C, TMS) S: 7.75(s, 1H, 4-H (foran)), 4.96 (q， 2H, 5-H (furan))， 4.88(s, 1H， 2-CH2 (decahydronaphthalen))， 4.65(s, 2H, 4-CH20H (decahydronaphthalen)), 3.95(d: 1H, 2- CH2 (decahydronaphthalen), 3.87(d, 1H, 2-H), 3.31-3.37(m, 2H, 6-H, 1-H (decahydronaphthalen))， 2.30(d, 1H, 3-H (decahydronaphthalen)), 2.20 (t， 1H, 7-H(decahydronaphthalen)), 2.03(t， 1H, 8-H (decahydronaphthalen)), 1.66-1.79(m, 5a-H, 7-H， 4-H, 3-H (decahydronaphthalen), l-H)， 1.37 (d, 1H, 4-H (decahydronaphthalen)), l.ll-1.35(m， 1H, 8-H (decahydronaphthalen)), l.lO(m， 1H, 5a-H), 1.08(s, 3H, 4-CH3 (decahydronaphthalen)), 0.6(s, 3H, 8a-CH3 (decahydronaphthalen)).本發(fā)明化合物的紫外圖譜見圖2。結(jié)構(gòu)中羰基(C = 0)與碳碳雙鍵(C=C)共軛在225左右產(chǎn)生一峰。 本發(fā)明化合物的紅外圖譜見圖3。IR(KBr) v: 3379 (-OH)， 2955(-CH3), 2859(-CH2)， 1735(-O0), 1639(-C=C), 1047(-S=O).本發(fā)明化合物的質(zhì)譜圖見圖4。 MS(ESI， m/z): 413(C20H29O7S+) 實(shí)施例2一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，包括如下歩驟(1) 將350克的穿心蓮內(nèi)酯溶于2100克的重量百分濃度為100%的甲醇中；(2) 將100克的亞硫酸氫鈉溶于700克的水中；(3) 將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于40 50'C反應(yīng)6小時(shí)；(4) 在真空度〉0.03MPa，溫度85"C蒸盡甲醇；(5) 冷卻至O'C,靜置1小時(shí)，加1克的活性炭過濾；(6) 向?yàn)V液中加入相當(dāng)于亞硫酸氫鈉0.7倍當(dāng)量的硫酸，冷卻至-5。C，析出晶體。 實(shí)施例3一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，包括如下步驟(1) 將350克的穿心蓮內(nèi)酯溶于4890克的重量百分濃度為50%甲醇水溶液中；(2) 將200克的亞硫酸氫鈉溶于1000克的水中；(3) 將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于85 95'C反應(yīng)0.5小時(shí);(4) 在真空度〉0.07MPa，溫度2(TC蒸盡甲醇；(5) 冷卻至3(TC，靜置12小時(shí)，加8克的活性炭過濾；(6) 向?yàn)V液中加入相當(dāng)于亞硫酸氫鈉1.5倍當(dāng)量的硝酸，冷卻至20。C，析出晶體。 實(shí)施例4一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，包括如下步驟(1) 將350克的穿心蓮內(nèi)酯溶于3000克的重量百分濃度為85%的乙醇水溶液中；(2) 將150克的亞硫酸氫鈉溶于800克的水中；(3) 將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于70 8(TC反應(yīng)3小時(shí)；(4) 在真空度〉0.04MPa，溫度6(TC蒸盡乙醇；(5) 冷卻至1(TC，靜置6小時(shí)，加5克的活性炭過濾；(6) 向?yàn)V液中加入相當(dāng)于亞硫酸氫鈉1.2倍當(dāng)量的磷酸，冷卻至1(TC，析出晶體。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體，其特征是具有下述結(jié)構(gòu)命名為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸。
2. —種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，其特征是包括如下步驟(1) 將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于2100 4890重量份的重量百分濃度為50% 100%的 乙醇水溶液或甲醇水溶液中；(2) 將100-200重量份的亞硫酸氫鈉溶于700 1000重量份的水中；■(3) 將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于40 95'C反應(yīng)0.5 6小時(shí)；(4) 在真空度〉0.03MPa，溫度20 85。C蒸盡乙醇或甲醇；(5) 冷卻至0 3(TC，靜置1 12小時(shí)，加1 8重量份的活性炭過濾；(6) 向?yàn)V液中加入相當(dāng)于亞硫酸氫鈉0.7 1.5倍當(dāng)量的無機(jī)酸，冷卻至-5'C 2(TC，析出 晶體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，其特征是所 述乙醇水溶液的重量份為2947，所述重量百分濃度為95%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，其特征是所 述亞硫酸氫鈉的重量份為114。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，其特征是所 述步驟(3)中反應(yīng)溫度為60 70'C，所述反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，其特征是所 述步驟(4)的真空度〉0.07MPa。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，其特征是所 述活性炭的重量份為2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，其特征是所 述無機(jī)酸的加入量與亞硫酸氫鈉等當(dāng)量。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2或8所述的一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，其特 征是所述無機(jī)酸為鹽酸或硫酸或硝酸或磷酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體及制備方法，生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體命名為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸，由本發(fā)明方法進(jìn)一步反應(yīng)合成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，其純度高，其含量在99.8％以上，完全達(dá)到生產(chǎn)蓮必治注射液的原料用藥要求，本發(fā)明的方法不對(duì)環(huán)境造成污染。
文檔編號(hào)C07D307/00GK101220011SQ200810052120
公開日2008年7月16日 申請(qǐng)日期2008年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日
發(fā)明者岳昌林, 宏 李, 楊浦生 申請(qǐng)人:李 宏;浙江九旭藥業(yè)有限公司