專利名稱：新的哌嗪衍生物和它們作為合成中間體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的哌嗪衍生物和它們作為合成中間體，特別是用于制備藥學(xué)活性化合物的合成中間體的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
左旋[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，還已知類名為左旋西替利嗪，已證明用作治療變應(yīng)性病的治療劑。該化合物可以由它的外消旋混合物通過拆分西替利嗪([2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸)的對映異構(gòu)體得到。
GB 2,225,321描述一種用于制備左旋型、右旋型西替利嗪或它們的混合物的方法，所述方法包括水解對映異構(gòu)體純或外消旋[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種用于制備對映異構(gòu)體純化合物，例如左旋西替利嗪的可替代的、更簡單的方法，其中使用新的對映異構(gòu)體純中間體。
在第一個方面，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式(I)的對映異構(gòu)體純化合物， 其中Y代表羥基或離去基團，而n為1、2、3、4或5。
式(I)的化合物包括一個由星號表示的不對稱中心。
本文所用的術(shù)語“對映異構(gòu)體純化合物”指含有占兩種對映異構(gòu)體總量的至少90％，優(yōu)選至少98％的一種對映異構(gòu)體((R)或(S))的化合物。
本文所用的術(shù)語“離去基團”具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相同含義(Advanced Organic Chemistryreactions，mechanisms andstructure-Third Edition by Jerry March，John Wiley and SonsEd.；1985 page 179)，并代表作為基質(zhì)分子的部分或與基質(zhì)分子連接的基團；在基質(zhì)分子發(fā)生置換反應(yīng)(例如與親核試劑反應(yīng))的反應(yīng)中，該離去基團被置換。
優(yōu)選的離去基團為鹵素、磺酸酯如OSO2-C6H4-CH3(對甲苯磺酸酯)、OSO2-C6H4-Br(對溴苯磺酸酯)、OSO2-C6H4-NO2(對硝基苯磺酸酯)、OSO2-CH3(甲磺酸酯)、OSO2-CF3(三氟甲磺酸酯)、OSO2-C4F9(九氟丁磺酸酯)、OSO2-CH2-CF3(2，2，2-三氟乙磺酸酯)、OSO2-(CH2)n-NMe3+(銨烷烴磺酸酯)、OSO2-F(氟代磺酸酯)和OClO3(高氯酸酯)。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，n為2。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，式(I)的化合物的形式為(R)-對映異構(gòu)體。
如果在式(I)中Y代表離去基團，則它優(yōu)選為鹵素，更優(yōu)選為氯。
優(yōu)選Y為羥基或氯的式(I)的化合物式(I)的化合物可以是游離形式或鹽形式。在該情況下，優(yōu)選二鹽酸鹽和二氫溴酸鹽。最優(yōu)選二鹽酸鹽。
式(I)的化合物可以是溶劑化物的形式，它包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些溶劑化物例如包括水合物、醇鹽等。
式(I)的化合物是非常穩(wěn)定的，并可以用作合成中間體。
式(I)的化合物可以通過拆分對應(yīng)的如在GB 2,225,320中所述制備的外消旋混合物來得到。
可以用工業(yè)手性色譜分離，通過可商購得到的手性固定相生產(chǎn)式(I)的對映異構(gòu)體純化合物。這種分離可以使用DAICEL公司銷售的商標(biāo)為CHIRALPAK AD、CHIRALPAK AS和CHIRALPAK OD的色譜柱完成。優(yōu)選CHIRALPAK AD柱。這種方法可以使用批量、MCC(多柱色譜法)或SMB(模擬移動床)技術(shù)來完成。
該方法在使用流動相(洗脫劑)如醇即甲醇或者醇與烷烴的混合物時特別有效。優(yōu)選的烷烴為己烷、異己烷和庚烷。更優(yōu)選庚烷。優(yōu)選的醇為丙醇、異丙醇、乙醇和甲醇。更優(yōu)選的醇為乙醇和甲醇。優(yōu)選的混合物為5％-50％的在己烷或庚烷中的異丙醇，5％-95％的在己烷或庚烷中的乙醇，1％-10％的在異己烷中的甲醇，和0％-10％的在乙腈中的甲醇、乙醇或異丙醇。
式(I)的化合物還可以通過由在GB 2,225,321中所述的方法得到的對映異構(gòu)體純1-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪與鹵代烷烴反應(yīng)來得到。
在第二方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物作為合成中間體，特別是用于制備藥學(xué)活性化合物的合成中間體的應(yīng)用。
根據(jù)第一實施方案，式(I)的化合物用于合成對映異構(gòu)體純西替利嗪衍生物。
因此，本發(fā)明的另一方面是一種用于制備通式(II)的化合物及其可藥用鹽的方法。
其中Z1代表式-OR1或-NR2R3的基團，其中R1代表氫、烴基或堿金屬，R2和R3各自獨立地代表氫、烴基，或者-NR2R3代表含有至多7個環(huán)成員的雜環(huán)，所述方法包括使形式為(R)-對映異構(gòu)體且其中的Y為羥基的式(I)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)
其中W1為鹵素，而Z2如關(guān)于Z1定義。
本文所用的術(shù)語“烴基”定義為包括含氫和碳原子的一價基團，例如直鏈、支鏈和環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基芳基和芳基烷基以及它們的組合，其中非環(huán)烷基包含1-20個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子，芳基包含6-10個碳原子，而環(huán)烷基包含3-8個碳原子。
本文所用的術(shù)語“可藥用鹽”指由包括無機酸和堿以及有機酸和堿的可藥用無毒酸或堿制備的鹽。由于本發(fā)明的化合物是堿性的，可以由可藥用無毒酸制備鹽，包括無機和有機鹽。本發(fā)明化合物的適宜的可藥用酸加成鹽包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等的鹽。
根據(jù)上述方法的一個優(yōu)選的實施方案，Z1代表式-OR1的基團，其中R1為氫或C1-C4-烷基，更優(yōu)選R1為氫或甲基，最優(yōu)選R1為氫。
根據(jù)上述方法另一個優(yōu)選的實施方案，W1為氯。
根據(jù)上述方法的另一個優(yōu)選的實施方案，Z2代表式-OR1的基團，其中R1為堿金屬，更優(yōu)選R1為鈉。
式(I)的化合物與式(III)的化合物的反應(yīng)一般在化學(xué)惰性溶劑和質(zhì)子受體如堿金屬氫化物、堿金屬氫氧化物、堿金屬烷氧化物或堿金屬存在下完成。
可以使用任何低反應(yīng)性的溶劑，例如脂肪族和芳香族烴、醚、酰胺和醇。優(yōu)選的溶劑為THF。
反應(yīng)一般在0℃至反應(yīng)混合物的回流溫度下完成。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)期間無外消旋作用發(fā)生。
根據(jù)第二個實施方案，式(I)的化合物用于合成通式(IV)對映異構(gòu)體純化合物。因此，本發(fā)明還涉及用于制備通式(IV)的化合物及其可藥用鹽的方法，
其中R4為氫或式-C(＝O)Z3的基團；Z3代表式-OR1′或-NR2′R3′的基團，其中R1′代表氫、烴基或堿金屬，R2′和R3′各自獨立地代表氫、烴基，或者-NR2′R3′代表含有至多7個環(huán)成員的雜環(huán)，所述方法包括使用(R)-對映異構(gòu)體形式的通式(I)的化合物作為合成中間體。
在上述方法中，n優(yōu)選為2。
在上述方法中，R4優(yōu)選為氫或-C(＝O)Z3，其中Z3為-NH2或-OR1′，其中R1′為C1-C4烷基，更優(yōu)選甲基。最優(yōu)選R4為氫或-CONH2。
根據(jù)此方法的第一變型，式(IV)的化合物是通過以下方法制備(a)使式(V)的化合物與Y代表離去基團，特別是Y為鹵素，最優(yōu)選為Cl的式(I)的化合物反應(yīng) 其中P1代表羥基保護基而P2代表氫或胺保護基，條件是當(dāng)P2不為氫時P1和P2可以連接形成單一保護基，和(b)去保護步驟。
本文所用的術(shù)語“保護基”指常用于阻斷或保護一個或多個官能團并完成與該化合物上的其它官能團的反應(yīng)的取代基。例如，“胺保護基”是阻斷或保護化合物中氨基官能團的連接在氨基上的取代基。適宜的胺保護基包括，例如任選取代的式-C(＝O)OR或-R的基團，其中R代表烷基、芳基或其組合。類似地，“羥基保護基”指阻斷或保護羥基官能團的羥基的取代基。適宜的羥基保護基包括，例如任選取代的式-C(＝O)OR′、-R′、-C(＝O)R′，、-C(＝O)NR′R″或-CR′OR″的基團，其中R′和R″各自獨立地代表烷基、芳基或其組合。
在P1和P2連接的情況下，保護基優(yōu)選為二烷基亞甲基，更優(yōu)選異亞丙基(二甲基亞甲基)。
優(yōu)選式(V)的化合物為 式(V)的化合物可以通過R5如關(guān)于R4的定義而W2為鹵素的式(VI)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng)，例如在Sonogashira或相關(guān)的條件(參考Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，4176-4211)下反應(yīng)來制備。
該反應(yīng)一般在有機或無機質(zhì)子受體如三乙基胺或二異丙基胺和溶劑如乙酸乙酯、DMF、MTBE(甲基叔丁基醚)、乙酸異丙酯、甲苯、水或其混合物存在下完成。
式(VII)的化合物例如可以通過式(VIII)的化合物與適宜的試劑反應(yīng)以引入所需的保護基P1和P2來獲得。
式(VIIa)的化合物優(yōu)選通過在酸，優(yōu)選硫酸存在下使式(VIII)的化合物與丙酮、2，2-二甲氧基丙烷或甲氧基丙烷反應(yīng)來得到。
由式(V)的化合物與化合物(I)反應(yīng)得到的化合物的去保護可以根據(jù)保護基的性質(zhì)在酸性或堿性條件下完成。
根據(jù)制備通式(IV)的化合物的方法第二種變型，這種方法包括步驟(a)使Y為離去基團，優(yōu)選鹵素，更優(yōu)選Cl的式(I)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng)，和(b)使如此得到的化合物與式(VII)的化合物，優(yōu)選式(VIIa)或(VIII)的化合物反應(yīng)。
如果在此方法中使用式(VII)或(VIIa)的化合物，則此方法通常包含去保護步驟，如上述。
式(I)的化合物與式(VI)的化合物的反應(yīng)步驟(a)一般產(chǎn)生式(IX)的中間體。
在此方法的變型中，R5優(yōu)選為H。
國際專利申請WO 00/58295描述式(VIII)的化合物的合成。此專利申請還描述1，4-取代的哌嗪，例如式(IV)的化合物，具有脂肪氧化酶抑制性能和抗組胺性能。但是，它沒有包括也沒有建議使用式(I)的對映異構(gòu)體純化合物或使用式(Va)、(VIIa)或(IX)的化合物作為制備式(IV)的化合物的合成中間體。
因此本發(fā)明還涉及式(Va)、(VIIa)和(IX)的合成中間體。
將通式(I)的化合物用作合成中間體允許使用短暫和簡便的路線產(chǎn)生高產(chǎn)率和純度的式(II)和(IV)的哌嗪衍生物。令人驚奇的是，在這些強堿性條件下未發(fā)生中間體化合物的外消旋化。
根據(jù)以下實施例將更好地理解本發(fā)明，所述實施例僅用于例示本發(fā)明，因此不應(yīng)被理解為限定本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識到可以在不超越本發(fā)明的精神或范圍的情況下完成以下實施例的常規(guī)變型和改型。
具體實施例方式
實施例實施例1制備左旋西替利嗪(化合物2a，式II的化合物的(R)-對映異構(gòu)體，其中n＝2，Z1＝-OH)1.1制備[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙醇二鹽酸鹽(外消旋混合物，化合物1a二鹽酸鹽)將50.1g碳酸鈉、95.6g 1-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪、600ml異丙醇、45g 2-氯乙醇和55g碘化鉀回流24小時。冷卻至20-25℃后，將鹽過濾，并用異丙醇沖洗。將異丙醇-HCl溶液滴加到機械攪拌的濾液，導(dǎo)致化合物1a二鹽酸鹽沉淀。將懸浮液過濾，并將濾餅在真空和50℃下干燥。如此得到108g化合物1a二鹽酸鹽(產(chǎn)率80％；純度＞99，0％，m.p.158℃)。
1.2制備化合物1a(游離形式)將265g碳酸鈉加到甲苯(2，51)和水(2，51)的攪拌的混合物中，然后加入500g化合物1a二鹽酸鹽。將反應(yīng)混合物加熱回流。冷卻至25℃后，分離甲苯層，并在減壓下濃縮至干，余下化合物1a游離堿，為一種液體(385g；產(chǎn)率95％)。
1.3制備化合物1b(游離形式的式I的化合物，其中n＝2，Y＝OH，(R)-對映異構(gòu)體)
對于1kg手性固定相CHIRALPAK AD(DAICEL)使用8個4.8×11.3cm的柱并用甲醇作為洗脫劑對諸如在1.2中得到的化合物1a的對映異構(gòu)體進(jìn)行色譜分離。
色譜參數(shù)為k′1(R-對映異構(gòu)體的負(fù)載因數(shù))＝0.525k′2(S-對映異構(gòu)體的負(fù)載因數(shù))＝1.111Alpha(選擇性因數(shù))＝2.118分辨度＝2.164溫度＝23℃(R)-對映異構(gòu)體的純度為99.5％；ee＝99％1.4制備化合物1b二鹽酸鹽通過攪拌將100g游離形式的化合物1b溶于500ml異丙醇。在另一個容器中，使過量的HCl氣體冒泡通過異丙醇溶液(500ml)。
將兩種溶液在20-25℃下用機械攪拌器混合，導(dǎo)致化合物1b二鹽酸鹽沉淀。將懸浮液過濾，并將濾餅在真空和50℃下干燥得到98g(80％產(chǎn)率；＞99.0％純度)的化合物1b二鹽酸鹽。
1.5制備化合物2a二鹽酸鹽室溫下向在THF(800ml)中的化合物lb二鹽酸鹽(80g)的攪拌的溶液滴加在THF(300ml)中的叔丁醇鉀(77，8g)的混合物，然后一次性加入氯乙酸鈉(34，6g)。
將反應(yīng)物加熱回流過夜，然后冷卻至室溫，最終濃縮至干。將固體殘留物溶于水(500ml)；用濃HCl酸化溶液至pH＝4，8，然后用二氯甲烷(250ml)萃取兩次。蒸發(fā)二氯甲烷后，將殘留物回收于丙酮(400ml)。往此在55℃下加熱的溶液中加入在丙酮(100ml)中的HCl(10g)的溶液。30分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至0℃，并在0℃下保持過夜。將沉淀過濾，用丙酮洗滌，并在真空和50℃下干燥，得到37g化合物2a二鹽酸鹽。
純度＞96％ee實施例2制備化合物4a(通式IV的化合物，其中n＝2，R4＝-CONH2)2.1制備化合物VIII商購得到的3-丁炔-1-醇和甲磺酰氯之間的反應(yīng)在三乙基胺存在下，在0-10℃下，在劇烈攪拌下進(jìn)行。反應(yīng)一旦完成，濾出三乙基胺的鹽酸鹽，并用甲苯洗滌。連續(xù)地用NaHCO3水溶液、HCl水溶液，最后用去離子水洗滌收集的有機相。然后將有機相在真空下蒸發(fā)得到粗品3-丁炔-1-基甲磺酸酯，為一種油(大約90％產(chǎn)率)。
3-丁炔-1-基甲磺酸酯和過量的羥基胺之間的反應(yīng)在水溶液中，在甲醇存在下完成。當(dāng)反應(yīng)完成時，在真空下蒸發(fā)甲醇。用甲苯洗滌溶液。然后用乙酸乙酯洗滌水相以萃取N-(3-丁炔-1-基)羥基胺。收集包含N-(3-丁炔-1-基)羥基胺的有機相以進(jìn)行濃縮，然后直接用于下一步驟。
將由前述步驟得到的N-(3-丁炔-1-基)羥基胺的EtOAc溶液直接用于下一步驟。往溶液中加入先前溶于去離子水的氰酸鉀。將該混合物冷卻至0℃，并在劇烈攪拌下緩慢加入HCl(37％水溶液)。然后將反應(yīng)介質(zhì)加熱至20℃，并在傾析之后分離兩相。攪拌下將氯化鈉加到水相至飽和，并用EtOAc洗滌水相。收集所有的EtOAc相，并在真空下蒸發(fā)至干得到粗品N-(3-丁炔-1-基)N-羥基脲(化合物VIII)。
2.2制備化合物VIIa將粗品化合物VIII溶于丙酮和2，2-二甲氧基丙烷的混合物。緩慢加入硫酸并將反應(yīng)混合物加熱回流。一旦反應(yīng)完成，將混合物冷卻，加入碳酸鉀，將混合物攪拌過夜，然后過濾。用丙酮洗滌濾餅。在真空下蒸發(fā)合并的有機相。當(dāng)不再觀察到濃縮時停止蒸發(fā)。加入水和丙酮，并將介質(zhì)在40℃下保持一會兒。然后將混合物冷卻至0℃，并在此溫度下攪拌?；衔颲IIa結(jié)晶為一種白色固體，并將其過濾。過濾后，用水和甲苯洗滌濾餅。然后將該固體在真空下干燥得到化合物VIIa(58％產(chǎn)率，＞98面積％純度，采用HPLC)。
2.3制備化合物Vb(式V的化合物，其中R4＝-COOCH3，而P1P2＝異丙烯)用N2沖洗反應(yīng)器，然后裝入物質(zhì)。將5-碘代水楊酸甲酯、化合物VIIa、Pd(PPH3)2Cl2、CuI、EtOAc、水、三乙基胺和四丁基溴化銨劇烈攪拌。將固體化合物Vb過濾，用水洗滌，然后干燥得到一種白色至米色粉末(77％產(chǎn)率，＞98％純度)。
2.4制備化合物Va在壓力下，在甲醇、異丙醇、叔戊醇或其它戊醇中，在25℃-40℃的溫度下氨解化合物Vb得到化合物Va。一旦反應(yīng)完成，除去過量的氨，并將反應(yīng)混合物輕微濃縮以引發(fā)產(chǎn)物沉淀。然后將懸浮液冷卻至0℃以完成化合物Va的沉淀。將粗產(chǎn)物過濾之后，用冷醇洗滌濾餅。
為了得到高純度物質(zhì)(＞99.0％)，隨后在異丙醇中重結(jié)晶化合物Va。
2.5制備化合物1c(式I的化合物二鹽酸鹽或游離堿，其中n＝2而Y＝Cl，(R)-對映異構(gòu)體)將82g如實施例1所述制備的化合物1b、11甲苯、45g的亞硫酰氯和5g二甲基甲酰胺連接加到容器中。將混合物回流攪拌48小時，然后冷卻至室溫。然后將它過濾，用甲苯洗滌，然后在真空和50℃下干燥得到化合物1c二鹽酸鹽(產(chǎn)率＞90％)。在甲苯和水的混合物中攪拌50g過濾的固體，并加入碳酸鈉(25g)。分離甲苯層，并蒸發(fā)至干，余下化合物1c游離堿，為一種稠厚的液體(純度＞99％)。
2.6制備化合物4a在異丙醇或戊醇中，在30℃-40℃的溫度下攪拌化合物Va、化合物1c游離堿和K2CO3的混合物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。用異丙醇或戊醇洗滌濾餅。在室溫下，在HOAc、H2SO4和水的混合物中完成去保護步驟。一旦反應(yīng)完成，蒸發(fā)溶劑。將殘留的油溶于EtOAc，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌該溶液。然后用飽和NaCl水溶液洗滌EtOAc層兩次。用熱水浴濃縮溶液(半數(shù)EtOAc蒸發(fā))。攪拌溶液，并冷卻至室溫，然后冷卻至0℃。將固體過濾，用EtOAc洗滌，并干燥得到化合物4a，為一種白色至米色固體(70％產(chǎn)率，＞99％純度)。純度＞96％ee。
2.7制備化合物4a富馬酸鹽回流下將100g化合物4a和21g富馬酸溶于乙酸乙酯和乙醇的混合物中。將溶液冷卻至5℃，并攪拌12小時。將沉淀過濾，并真空干燥得到102g化合物4a富馬酸鹽(產(chǎn)率84％)。還在溶劑如乙醇、THF、混合物乙酸乙酯/乙醇、THF/甲醇或THF/乙醇中有效地形成鹽。
實施例3制備化合物4b(式IV的化合物，其中n＝2，而R4＝H)3.1制備化合物9a草酸鹽(式IX的化合物，其中n＝2，R5＝H，而W2＝I)往在甲苯(820ml)和水(360ml)中的如實施例2所述制備的化合物1c二鹽酸鹽(102.9g)的懸浮液中加入碘酚(59.01g)、碳酸鉀(118.0g)和碘化鉀(4.05g)，然后將混合物在95℃下加熱24小時，然后冷卻并轉(zhuǎn)移至分離漏斗。除去水層，并將有機層轉(zhuǎn)移至2L圓底燒瓶。加入在乙酸乙酯(340ml)中的草酸(24.15g)的溶液得到一種白色沉淀。通過抽濾收集沉淀，并用乙酸乙酯洗滌得到化合物9a草酸鹽，為一種米色粉末(149.56g，定量產(chǎn)率)。
3.2制備游離形式的化合物4b往在甲苯-THF(1∶1，1000ml)和水(300ml)中的化合物9a草酸鹽(100g)的混合物中加入二異丙基胺(79ml)、PdCl2(PPh3)2(1128mg)和CuI(459mg)，然后加入如在實施例2中制備的化合物VIII(26.8g)。室溫下24小時后，分離兩層，往有機層加入活性碳(50g)，并將混合物攪拌過夜。使內(nèi)容物過濾通過短C鹽濾墊，然后用THF洗滌濾墊。然后在真空和45℃下濃縮合并的有機濾液得到一種無定形固體(定量產(chǎn)率)。
3.3制備化合物4b蘋果酸鹽將游離形式的化合物4b和L-馬來酸(23.7g)溶于熱乙酸乙酯(1L)。將溶液冷卻至10℃，并攪拌過夜。將沉淀過濾，然后用EtOAc洗滌，最后在真空下干燥得到87g(81％產(chǎn)率)的米色粉末，由TLC、HPLC和1H NMR確定它是純的。還可以在常規(guī)溶劑如乙醇、THF和混合物乙酸乙酯/乙醇或THF/甲醇或THF/乙醇中有效地形成鹽。
權(quán)利要求
1.游離形式或鹽形式的通式(I)的對映異構(gòu)體純化合物 其中Y代表羥基或離去基團，而n為1、2、3、4或5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，該化合物為(R)-對映異構(gòu)體形式，且其中Y為羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，該化合物為(R)-對映異構(gòu)體形式，且其中Y為離去基團。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Y為Cl。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物用作合成中間體的應(yīng)用。
7.用于制備通式(II)的化合物或其可藥用鹽的方法， 其中Z1代表-OR1或-NR2R3，其中R1代表氫、烴基或堿金屬，R2和R3各自獨立地代表氫、烴基，或者-NR2R3代表含有至多7個環(huán)成員的雜環(huán)，而n如在權(quán)利要求1所定義，所述方法包括使根據(jù)權(quán)利要求3的化合物與式(III)的化合物反應(yīng) 其中W1為鹵素，而Z2如關(guān)于Z1的定義。
8.用于制備通式(IV)的化合物或其可藥用鹽的方法， 其中R4代表氫或式-C(＝O)Z3的基團；Z3代表式-OR1′或-NR2′R3′的基團，其中R1′代表氫、烴基或堿金屬，R2′和R3′各自獨立地代表氫、烴基，或者-NR2′R3′代表含有至多7個環(huán)成員的雜環(huán)，而n如在權(quán)利要求1中所定義，其中將根據(jù)權(quán)利要求3-5之任一項的化合物用作合成中間體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中n為2。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，所述方法包括a)使根據(jù)權(quán)利要求4或5的化合物與式(V)的化合物反應(yīng) 其中P1代表羥基保護基，而P2代表氫或胺保護基，條件是P1和P2可以連接形成單一保護基，而R4如在權(quán)利要求8中所定義，和b)去保護步驟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中式(V)的化合物為
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中式(V)的化合物是通過P1和P2如權(quán)利要求10所定義的式(VII)的化合物與R5如關(guān)于R4的定義而W2為鹵素的式(VI)的化合物反應(yīng)來制備的
13.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，所述方法包括a)使根據(jù)權(quán)利要求4的化合物與如在權(quán)利要求12中定義的式(VI)的化合物反應(yīng)，和b)使如此得到的化合物與如在權(quán)利要求12中定義的式(VII)的化合物、式(VIIa)或(VIII)的化合物反應(yīng)
14.式(Va)、(VIIa)和(IX)的合成中間體 其中n如在權(quán)利要求1中所定義，R5和W2如在權(quán)利要求12中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的對映異構(gòu)體純哌嗪衍生物，其中Y代表羥基或離去基團，而n為1、2、3、4或5；本發(fā)明還涉及它們作為合成中間體，特別是用于制備藥學(xué)活性化合物的合成中間體的應(yīng)用。
文檔編號C07D271/06GK1742002SQ200480002656
公開日2006年3月1日 申請日期2004年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者C·艾茨, E·卡瓦, D·布維 申請人:Ucb法奇姆股份有限公司