一種多取代1-萘酚及其衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體及相關(guān)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種多取代1-萘酚 及其衍生物的綠色合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-萘酚及其衍生物廣泛應(yīng)用于化學(xué)領(lǐng)域，1-萘酚的骨架結(jié)構(gòu)?？梢娪谒幬铮烊?活性產(chǎn)物，農(nóng)用化學(xué)品，顏料和光學(xué)材料等分子結(jié)構(gòu)中，可見1-萘酚的骨架具有廣闊的科研 價(jià)值及市場(chǎng)前景。
[0003] 1-萘酚的有多種生產(chǎn)方法，可以分為:α-萘磺酸堿熔法、α-萘胺水解法、四氫萘法， 但以上存在方法反應(yīng)步驟多，需要高溫高壓條件，以及底物范圍和選擇性等方面的缺陷。
[0004] 目前，在過(guò)渡金屬催化劑的作用下利用簡(jiǎn)單原料一鍋法合成合成1-萘酚類化合物 有較大的發(fā)展，使用的過(guò)渡金屬催化劑包括：銘催化劑（Journal of the American Chemical Society 2012，134，16163-16166)，銥催化劑（0找&111。1^憂618 2013，15,4884-4887)，鈀催化劑（Chemistry-A European Journal 2013,19,13322-13327)和銀催化劑 (Organic Letters2015,17,3446-3449)，但以上過(guò)渡金屬催化劑具有價(jià)格昂貴，底物范圍 不廣，存在環(huán)境污染等諸多缺陷，而且在藥物合成的最后幾步往往是要避免使用過(guò)渡金屬 以防止對(duì)產(chǎn)物活性測(cè)試產(chǎn)生影響，所以其應(yīng)用受到限制。
[0005] 因此，如何通過(guò)簡(jiǎn)單的起始原料，較少的反應(yīng)步驟，溫和的反應(yīng)條件，以及使用廉 價(jià)無(wú)污染的催化劑制備多取代1-萘酚及其衍生物的研究工作十分必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明創(chuàng)造要解決的問(wèn)題是提供一種高效的多取代1-萘酚及其衍生物的合成方 法。
[0007] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明創(chuàng)造采用的技術(shù)方案是:一種多取代1-萘酚及其衍 生物的合成方法，其特征在于：以炔和1，3-二羰基化合物為原料，在含溴催化劑和過(guò)氧化物 作用下得到多取代1-萘酚及其衍生物;其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009]其中1，3_二羰基化合物中羰基所連為芳環(huán)或芳雜環(huán)，R1為氫、鹵素、芳基、烷基、烷 氧基、氛基或硝基；
[0010] R2為烷基或芳基；
[0011] R3為氫或烷基；
[0012] EWG為氰基、乙酰基、苯甲?；?、甲氧代甲?；?、乙氧代甲?；⒈郊柞；騈-苯基 甲酰胺基。
[0013]進(jìn)一步，所述1,3-二羰基化合物和含溴催化劑的摩爾比為1:0.05~0.8。
[0014]優(yōu)選的，所述含溴催化劑為N-溴代丁二酰亞胺，N-溴酞亞胺，四丁基溴化銨，溴化 鋰，溴化鈉，溴化鉀，溴丙炔，正丁基溴化吡啶，溴乙胺氫溴酸鹽，2-溴苯甲酰乙酸乙酯，溴 苯，溴代二苯甲烷，芐溴的一種或兩種以上混合；
[0015] 更優(yōu)選的，所述含溴催化劑為N-溴代丁二酰亞胺，N-溴酞亞胺，溴化鋰，溴乙胺氫 溴酸鹽，2-溴苯甲酰乙酸乙酯的一種或兩種以上混合。
[0016] 最佳的，所述含溴催化劑為N-溴酞亞胺和溴乙胺氫溴酸鹽混合，所述N-溴酞亞胺 和溴乙胺氫溴酸鹽的摩爾比為1:2。
[0017] 進(jìn)一步，所述1，3_二羰基化合物和過(guò)氧化物的摩爾比為1:1~5。
[0018] 優(yōu)選的，所述的過(guò)氧化物為叔丁基過(guò)氧化氫，過(guò)氧化氫，二叔丁基過(guò)氧化物，過(guò)氧 化氫異丙苯，間氯過(guò)氧苯甲酸，過(guò)氧化苯甲酸叔丁酯，過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽，過(guò)硫酸鉀或醋酸 碘苯；
[0019] 更優(yōu)選的，所述的過(guò)氧化物為叔丁基過(guò)氧化氫；
[0020] 優(yōu)選的，所述的有機(jī)溶劑為乙醇，甲醇，叔丁醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，戊醇，環(huán) 己醇，乙二醇，乙二醇二甲醚，苯甲醚，1，4-二氧六環(huán)，四氫呋喃的一種或兩種以上混合；
[0021] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為乙醇，異丙醇，1，4二氧六環(huán)，四氫呋喃，乙二醇二甲醚的 一種或兩種以上混合。
[0022]最佳的，所述有機(jī)溶劑為乙醇、1，4二氧六環(huán)混合，兩者體積比為1:1。
[0023]進(jìn)一步，所述有機(jī)溶劑的加入量是1，3-二羰基化合物重量的4~100倍。
[0024] 進(jìn)一步，所述反應(yīng)溫度為0~150度，反應(yīng)時(shí)間為5~24小時(shí)，
[0025] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)溫度為80~100度;反應(yīng)時(shí)間為18~24小時(shí)。
[0026]本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是:本發(fā)明方法的合成路線短、起始原料簡(jiǎn)單、反應(yīng) 條件溫和、催化劑價(jià)廉無(wú)污染，底物范圍廣，產(chǎn)物易分離。
【附圖說(shuō)明】
[0027]圖1是實(shí)施例1-4化合物la的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0028]圖2是實(shí)施例5化合物2a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0029]圖3是實(shí)施例6化合物3a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0030] 圖4是實(shí)施例7化合物4a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0031] 圖5是實(shí)施例8化合物5a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0032]圖6是實(shí)施例9化合物6a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0033]圖7是實(shí)施例10化合物7a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0034]圖8是實(shí)施例11化合物8a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0035]圖9是實(shí)施例12化合物9a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0036] 圖10是實(shí)施例13化合物10a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0037] 圖11是實(shí)施例14化合物11a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0038]圖12是實(shí)施例15化合物12a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
[0039]圖13是實(shí)施例16化合物13a的1Η核磁、13C核磁譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面結(jié)合具體的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于實(shí)施例表示 的范圍。
[0041] 實(shí)施例 1 :Ethyl l_hydroxy-4-phenyl-2-naphthoate(la)的合成
[0042]
[0043] 在反應(yīng)器中加入苯乙炔（lmmol，102 · lmg)、苯甲酰乙酸乙酯（0· 5mmol ,91 · lmg)、N_ 溴酞亞胺（0 · lmmol，22 · 6mg)、溴乙胺氫溴酸鹽（0 · 2mmol，41 · Omg)、叔丁基過(guò)氧化氫 (1.75mmol，157.7mg)、乙醇和1,4-二氧六環(huán)的混合溶液4mL(v:v=l: 1)，封口，在90度下攪 拌反應(yīng)20小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過(guò)柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚)得到 Ethy 11 _hy droxy-4-pheny 1 -2-naphthoat e (la)114.1mg，產(chǎn)率 78%〇
[0044] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)Sl2.09(s，lH)，8.53-8.44(m，lH)，7.84-7.76(m, 1H) ,7.73(s,lH),7.56-7.50(m,2H),7.46(d,J = 6.6Hz,4H),7.41(dt,J = 6.5,2.8Hz,lH), 4.43(q，J = 7.1Hz，2H)，1.41(t，J = 7.1Hz，3H);13C NMR(100MHz，CDC13)S171.13，160.42， 140.23,135.50,131.16,130.24,129.44,128.39,127.24,125.90,125.69,125.01,124.95， 124.16,105.40,61.54,14.32；HRMS[ESI]:calculated for C19H15O3, [M-H]-:291.1027, found291.1021.
[0045] 實(shí)施例2:Ethyl l_hydroxy-4-phenyl-2-naphthoate(la)的合成
[0046]
[0047] 在反應(yīng)器中加入苯乙炔(0.75mmol ,76.6mg)、苯甲酰乙酸乙酯(0 · 5mmol ,91 · lmg)、 N-溴代丁二酰亞胺(0· lmmol, 17.8mg)、叔丁基過(guò)氧化氫（1 · 5mmol, 135.2mg)、1,4-二氧六環(huán) 2mL，封口，在80度下攪拌反應(yīng)24小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過(guò)柱層析分離純化 (洗脫劑為石油釀)得到Ethyl l-hydroxy-4-phenyl-2_naphthoate( la)76mg，產(chǎn)率52%。
[0048] 實(shí)施例3:Ethyl l_hydroxy-4-phenyl-2-naphthoate(la)的合成
[0049]
[0050] 在反應(yīng)器中加入苯乙炔（lmmol，102 · lmg)、苯甲酰乙酸乙酯（0· 5mmol ,91 · lmg)、N_ 溴酞亞胺（0 · lmmol，22 · 6mg)、溴乙胺氫溴酸鹽（0 · 2mmol，41 · Omg)、叔丁基過(guò)氧化氫 (1.75111111〇1，157.711^)、異丙醇21^，封口，在90度下攪拌反應(yīng)24小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去 溶劑后，通過(guò)柱層析分離純化（洗脫劑為石油醚）得到Ethyl l-hydroxy-d-phenyH-naphthoateGaWtSmg，產(chǎn)率 65% 。
[0051] 實(shí)施例4:Ethyl l_hydroxy-4-phenyl-2-naphthoate(la)的合成
[0052]
[0053] 在反應(yīng)器中加入苯乙炔(0.75mmol ,76.6mg)、苯甲酰乙酸乙酯(0 · 5mmol ,91 · lmg)、 溴化鋰(〇· lmmol，8.7mg)、過(guò)氧化氫異丙苯（1 · 5mmol ,228.3mg)、1,4-二氧六環(huán)2mL，封口，在 80度下攪拌反應(yīng)24小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過(guò)柱層析分離純化(洗脫劑為石 油釀）得到Ethy 11 _hydroxy-4-pheny 1 -2-naphthoate (1 a) 43mg，產(chǎn)率29 % 〇
[0054] 實(shí)施例5: l-hydroxy-4-phenyl-2-naphthonitrile(2a)的合成
[0055]
[0056] 在反應(yīng)器中加入苯乙炔（lmmol，102 · lmg)、苯甲酰乙腈(0 · 5mmol ,72.6mg)、N_溴代 丁二酰亞胺(0. lmmol，17.8mg)、叔丁基過(guò)氧化氫（1.75mmol，157.7mg)、四氫咲喃2mL，封口， 在80度下攪拌反應(yīng)24小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過(guò)柱層析分離純化(洗脫劑為 石油釀）得到Ethy 1 1 -hydroxy-4-phenyl-2-naphthoate(la)63 · 8mg，產(chǎn)率62% 〇
[0057] 咕匪R(400MHz，DMS0-d6)Sll.61(s，lH)，8.49-8.40(m，lH),7.80-7.72(m，lH)， 7.69-7.59(m，2H),7.52-7.39(m，6H) ;13C 匪R(100MHz，DMS0)S158.37,139.00,134.40， 132.73,130.33,130.01,128.99,128.03,127.46,126.91,126.24,125.35,123.78,118.14， 93.89；HRMS[ESI]:calculated for C17H11NO, [M-H]-:244.0763,found 244.0775.
[0058] 實(shí)施例 6: Ethy 1 4_( 4-bromopheny 1) -1 -hydroxy-2-naphthoate (3a)的合成
[0059]
[0060] 反應(yīng)器中加入對(duì)溴苯乙炔（lmmol，181 .Omg)、苯甲酰乙酸乙酯（0