一種合成紫檀芪及其衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化合物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種紫檀巧及其衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫檀巧，即3,5-二甲氧基-4'-徑基二苯乙締，首次于1941年從紫檀中提取分離 得到，后來發(fā)現(xiàn)其廣泛存在于葡萄，漿果等一系列的天然產(chǎn)物，包括常見的傳統(tǒng)名族藥。
[0003]W紫檀巧和白襲蘆醇為代表的巧類化合物是重要的生物活性物質(zhì)，運類巧中的部 分結(jié)構(gòu)單元構(gòu)建的二聚體，具有不同的生物活性，其中紫檀巧和白襲蘆醇具有抗癌、誘導(dǎo) PPAR-a、抗氧化、抗炎、抑菌、抗血小板聚集、擴展血管等其他有益健康的活性。
[0004] 目前，紫檀巧的合成多W3,5-二甲氧基節(jié)漠和對硝基苯甲醒為原料，經(jīng) Witting-Hornor反應(yīng)、還原、重氮化、水解得到，產(chǎn)率約53~55%。然而，現(xiàn)有的合成方法 步驟較為復(fù)雜，且產(chǎn)率較低，不適于紫檀巧及其衍生物的大規(guī)模生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種簡便的紫檀巧及其衍生物的合成 方法。
[0006] 本發(fā)明所述的方法的反應(yīng)歷程為：
[0007]
[0008] 包括W下步驟肉桂酸衍生物I為原料，在Cs催化條件下與化+反應(yīng)生成中間體 苯乙締基銅，所述中間體在Pd催化條件下與3, 5-二甲氧基漠苯進行化ck脫簇偶聯(lián)反應(yīng)， 生成紫檀巧及其衍生物II。
[0009] 所述Cs催化條件可選用CS2CO3作為催化劑，化+可選用化C1，Pd催化條件可選用 Pd(acac)2作為催化劑。所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為N-甲基-2-化咯燒酬。
[0010] 為了提高反應(yīng)效率，所述反應(yīng)底物中加入適量1，10-菲喫嘟和Ξ苯基麟。
[0011] 本發(fā)明所述肉桂酸衍生物W及相應(yīng)產(chǎn)物紫檀巧及其衍生物中，所述Ri、R2、R3、R4各 自獨立地選自H、0H、0邸3、C1、N02或CF3。
[0012] 優(yōu)選地，所述Ri、R3各自獨立地選自H、0H或0邸3;所述R2選自H、0H、0CH3、C1、N02 或CF3;所述R4選自Η或OH。
[0013] 本發(fā)明所述方法利用化和Pd的雙金屬催化體系，在反應(yīng)過程中，發(fā)生鈕取代銅的 金屬交換。在實際反應(yīng)過程中，鈕取代銅可能有W下兩種方式：其一，鈕化合物與苯乙締基 片段的α-C成鍵為過渡態(tài)，然后過渡態(tài)發(fā)生β-Η消除，生成endo構(gòu)型巧的衍生物；其二， 鈕化合物與苯乙締基片段的β-C成鍵為過渡態(tài)，然后過渡態(tài)發(fā)生α-Η消除，生成exo構(gòu)型 苯基甲叉基衍生物。所述反應(yīng)原理具體如圖1所示。
[0014] 在實際操作中，僅需將各原料按照比例混合后加熱回流反應(yīng)，即可得反應(yīng)物。
[0015] 本發(fā)明所述方法需要在120~150°C的恒溫條件下進行。為了實現(xiàn)所述條件，可W 采用油浴加熱或微波加熱方式。
[0016] 所述反應(yīng)應(yīng)在無水條件下進行。各底物在使用前優(yōu)選采用3AD分子篩進行處理， W確保反應(yīng)環(huán)境無水。
[0017] 為了實現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物的分離與純化，所述方法還包括W下步驟：對所得反應(yīng)產(chǎn)物進 行萃取，干燥，濃縮后，采用快速柱層析法純化，即得。
[0018] 所述萃取具體為：使用體積比1:1. 5~2. 5的水-二氯乙燒進行萃取，取有機層。 為了提高產(chǎn)物收率，所述萃取優(yōu)選W下步驟進行：使用體積比1 :1. 5~2. 5的水-二氯乙燒 進行萃取，分離有機層和水層；所得水層中再次加入二氯甲燒萃取，分離，將兩次萃取所得 的有機層合并，即可。
[0019] 所述干燥優(yōu)選采用固體Μ拆〇4進行干燥。
[0020] 在本發(fā)明所述反應(yīng)條件下，由于底物對反應(yīng)條件的適應(yīng)性有所差異，可能會同時 得到不同比例的endo和exo兩種構(gòu)型的產(chǎn)物。對于本發(fā)明而言，目標(biāo)產(chǎn)物紫檀巧及其衍生 物為endo構(gòu)型，exo構(gòu)型為非目標(biāo)產(chǎn)物，為了將兩者進行分離，本發(fā)明利用endo構(gòu)型和exo 構(gòu)型的極性差異，通過快速柱層析法將二者分離。
[0021] 所述快速柱層析法的固定相為230~400目硅膠，流動相為10~20 %的乙酸正 己燒溶液。當(dāng)同時獲得exo和endo構(gòu)型產(chǎn)物時，在上述分離條件下會先后得到兩條明顯條 帶，先收集的第一條帶為exo構(gòu)型，后收集的第二條帶為endo構(gòu)型，從而實現(xiàn)對兩種構(gòu)型產(chǎn) 物的分離和純化。
[0022] 本發(fā)明提供的方法步驟簡單，產(chǎn)率高，適于紫檀巧及其衍生物的大規(guī)模合成。
【附圖說明】
[0023] 圖1為本發(fā)明所述雙金屬催化的化ck脫簇偶聯(lián)反應(yīng)原理示意圖。
【具體實施方式】
[0024]W下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[00幼實施例
[0026] 在反應(yīng)瓶中加入3, 5-二甲氧基漠苯7. 61mmol，3, 5-二甲氧基肉桂酸7.eimmol， CS2CO39. 14mmo1.1, 10-菲喫嘟 0. 457mmol，Ξ苯基麟 0. 457mmol，CuCl1. 142mmol， Pd(acac)2〇. 228mmol，再加入反應(yīng)溶劑N-甲基-1，2-化咯燒酬7. 6ml，在140°C左右的硅油 油浴條件下回流反應(yīng)化，得反應(yīng)物；
[0027] 將所得反應(yīng)物降至室溫，使用體積比1 :2的水-二氯乙燒進行萃取，分離，有機層 備用，所得水層中再次加入二氯甲燒萃取，分離，將兩次萃取所得有機層合并，無水Μ拆〇4干 燥，濃縮，采用快速柱層析法（固定相為230~400目硅膠，流動相為10~20 %的乙酸正己 燒溶液）進行純化，收集第一條帶，即exo構(gòu)型產(chǎn)物，收集第二條帶，即得endo構(gòu)型目標(biāo)產(chǎn) 物3, 5-二甲氧基-4' -徑基二苯乙締3.Slmmol，蒸出溶劑，即可。
[0028] 在上述反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，僅替換相應(yīng)的肉桂酸衍生物原料，合成紫檀巧衍生物。 反應(yīng)所得各產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)W及收率如表1所示。
[0029] 表1 :合成產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及產(chǎn)率
[0030]
[0031]
[0032]
[0033] 在合成過程中，用硅膠板TLC方法監(jiān)控反應(yīng)是否進行完全，在254nm紫外燈下觀察 產(chǎn)物斑點，或者將薄層板浸入染色液（2mL茵香醒+10mL醋酸巧mL硫酸+340mL甲醇）后用 加熱槍加熱顯色觀察產(chǎn)物斑點。
[0034] 所得化合物的核磁氨譜和碳譜都使用CDCI3為溶劑在核磁儀進行表征，W四甲基 硅烷為內(nèi)標(biāo)記錄化學(xué)位移（δ)和禪合常數(shù)，單位分別為卵m和化，并采用相關(guān)譜進行了確 認。紅外光譜的表征使用AgilentCary630FT-IR。
[0035] 表1所述各化合物的波譜數(shù)據(jù)如下所示：
[0036] 化合物1-endo(白色固體）：
[0037] IR(cm1):：3406,2982,2948,1585,1511，1454,1200,1141，1056,960,825;
[0038] 古NMR(400MHz，CDC!3):δ7. 43(d,J=8.6Hz, 2H) ,7. 06(d,J=16. 2Hz, 1H); 6. 93(d，J= 16. 2Hz，lH)，6. 87(d，J=8. 5Hz，2H)，6. 71(d，J= 2. 3Hz，2H)，6. 45(t，J= 2. 2Hz, IH)，5. 83 (bs, IH)，3. 87 (s, 6H);
[0039] 口C醒RdOlMHz，CDCI3): δ 160. 74,155. 34,139. 65,129. 91，128. 69, 127. 97， 126. 39,115. 60,104. 40,99. 57,55. 33 ;
[0040] GC-MS or) :256. 1。
[0041] 化合物1-exo(粘稠液體）：
[0042] IR(cm1):3373, 2999,2937,1583,1509,1451，1421，1:340,1201，1148,1044,8：M;
[0043] iH醒R(400MHz，CDCI3):δ 7. 27(d, J = 7. 9Hz, 2H)，6. 83(d, J = 8. 7Hz, 2H)， 6. 51 (d, J = 2.甜z, 2H)，6. 51 (t, J = 2. 3Hz, IH)，5. 41 (d, J = 13. 2Hz, 2H)，3. 82 (s, 6H);
[0044]口C醒RdOlMHz，CDCI3): δ 160. 25,155. 39,149. 22,143. 99, 133. 52, 129. 47， 114. 95,112. 97,106. 69,99. 79,55. ：M ;
[0045] GC-MS or) :256. 1。
[0046] 化合物2-endo(白色固體）：
[0047] IR(cm1):2989,2931，2832,1585,1509,1457,1422,1247,1207,1148,1028,819;
[0048]古NMR(400MHz，CDCI3) : 5 7. 46(d，J =8. 8Hz，2H)，7. 06(d, J = 16. 2Hz，2H)， 6. 91 (d, J = 9. OHz, 2H)，6. 67 (d, J = 2. 3Hz, 2H)，6. 40 (t, J = 2. 3Hz, IH)，3. 84 (s, 9H);
[0049]口C醒RdOlMHz，CDCI3) : δ 160. 96,159. 39,139. 69,129. 92, 128. 73, 127. 79， 126. 57,114. 14,104. 33,99. 62,55. 35,55. 32；
[0050] GC-MS or) :270. 1。
[0051]化合物2-exo(粘稠液體）
[0052] IR(cm'):2934,2835,1588,1508,1454,1421,1246,1202,1149,1030,832,811；
[0053] iH醒R(400MHz，CDCI3) : δ 7. 32(d, J =8. 7Hz, 2H)，6. 89(d, J =8. 7Hz, 2H)， 6. 53(d，J = 2.3Hz，2H)，6.47(t，J = 2. 3Hz，lH)，5. 40(dd，J = 14. 0，1.4Hz，2H)， 3. 85(s，3H)，3. 80(s，6H);
[0054] 口C醒RdOlMHz，CDC!3) : δ 160. 48,159. 34,149. 44,144. 01，133. 65, 129. 36， 113. 50,113. 00,106. 63,99. 80, 55. 37, 55. 29 ;
[00巧]GC-MS or) :270. 1。
[0056]化合物3-endo(白色固體）：
[0057] IR(cm ') :2994,2933,2834,1588,1453,1428,1204,1150,1058,818；
[0058]古醒R(400MHz，CDCI3) : δ 7. 29(t, J = 7. 9Hz, 1田，7. 13(d, J = 7. 7Hz, 1田， 7. 06(d，J = 2. 7Hz，3H)，6.87~6.83(m，lH)，6. 70(d，J = 2. 3Hz，2H)，6.43(t，J = 2. 3Hz, IH)，3. 87 (s, 3H)，3. 85 (s,6H);
[0059]口C醒RdOlMHz，CDCI3) : δ 160. 99,159. 90,139. 25,138. 59, 129. 64, 129. 10， 128. 99,119. 31，113. 45, 111. 79,104. 62,100. 07,55. 37,55. 25 ;
[0060] GC-MS or) :270. 1。
[00川化合物3-exo(白色固體）：
[0062] IR(cmi) :2998,2936,28：M，1585，1451，1420，1202，1150，1042,8：M ;
[0063]咱NMR (400MHz，CDCI3) : δ 7. 27~7. 23 (m, IH)，6. 97~6.86(m, 3H)，6. 51 (d, J = 2. 3Hz, 2H)，6. 46 (t, J = 2. 3H