一種1,2,3,4-四氫喹啉衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬化學(xué)化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種采用微反應(yīng)連續(xù)流技術(shù)制備1，2，3，4-四氫喹啉衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，2,3,4_四氫喹啉類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的含氮雜環(huán)化合物，是構(gòu)成許多天然產(chǎn)物 和生物活性分子的重要單元，也是組成一些新型功能材料的結(jié)構(gòu)片段。因此對(duì)于1，2,3,4_ 四氫喹啉類(lèi)化合物合成方法的研究一直以來(lái)是人們研究的熱點(diǎn)。而在眾多的合成方法中， Povarov反應(yīng)由于其高效簡(jiǎn)便的特點(diǎn)吸引著廣大研究者的關(guān)注。Po varov反應(yīng)是發(fā)生在芳基 亞胺（由苯胺類(lèi)與苯甲醛類(lèi)縮合產(chǎn)生)與富電子烯烴或烯烴衍生物之間的表觀氮雜D-A環(huán)加 成反應(yīng)。其中芳基亞胺反應(yīng)活性較差，需要經(jīng)過(guò)催化劑的活化才能夠進(jìn)一步的反應(yīng)，所以到 目前為止一系列的催化劑被開(kāi)發(fā)出來(lái)以促進(jìn)該反應(yīng)，例如：（1)文獻(xiàn)Angew. Chem .，Int. Ed.， 2006，3324，報(bào)道了一種稀土配合物催化的Povarov反應(yīng)；（2)文獻(xiàn)J · Am · Chem· Soc ·，2006， 13070,報(bào)道了以手性磷酸為催化劑促進(jìn)的Povarov反應(yīng)來(lái)構(gòu)建四氫喹啉的骨架；（3)文獻(xiàn) Green Chem.，2015，3148，報(bào)道了α-胰凝乳蛋白酶催化的三組分Povarov反應(yīng)。雖然這些已 有報(bào)道的方法對(duì)于發(fā)展Povarov反應(yīng)具有重要的意義，但是它們也存在著諸如催化劑較為 昂貴，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，催化劑用量多，含有重金屬和操作復(fù)雜等缺陷，因此開(kāi)發(fā)一種綠色高效， 簡(jiǎn)便易操作的制備1，2,3,4_四氫喹啉衍生物的合成方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是開(kāi)發(fā)一種綠色高效，安全經(jīng)濟(jì)，適用于工業(yè)化的制備1，2,3,4_ 四氫喹啉衍生物的合成方法。尤其是微反應(yīng)器的應(yīng)用使得操作更加安全，方便。而在管道反 應(yīng)器中的實(shí)驗(yàn)成功則大大降低了工業(yè)的成本，使得更加適用于工業(yè)化的發(fā)展。
[0004] 本發(fā)明的一種1，2，3，4-四氫喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：
[0006] (1)將如式I所示的芳基醛溶于有機(jī)溶劑中，得到均相溶液;所述的R1SHXlwCe 鏈狀烷基、Cl~C6鏈狀烷氧基、鹵素、羥基或硝基
[0007] (2)將如式II所示的芳基胺溶于有機(jī)溶劑中，得到均相溶液;所述的辦為!1、Cl~C6 鏈狀烷基、Cl~C6鏈狀烷氧基、鹵素、羥基或硝基
[0008] (3)將步驟（1)，（2)得到的兩種均相溶液分別同時(shí)栗送入微混合器中進(jìn)行混合，然 后經(jīng)管道進(jìn)入微反應(yīng)器，保持反應(yīng)停留時(shí)間〇.5-15min，于常壓和60~120°C下進(jìn)行縮合反 應(yīng)得到芳基亞胺中間體；
[0009] (4)將三苯甲基四氟硼酸鹽和富電子烯烴溶于有機(jī)溶劑，得到均相溶液，然后與步 驟3反應(yīng)所得到的芳基亞胺反應(yīng)液分別同時(shí)栗送入微混合器中進(jìn)行混合，繼而經(jīng)管道進(jìn)入 微反應(yīng)器，保持反應(yīng)停留時(shí)間〇.5-15min，于常壓和25~80°C下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到1，2,3,4_ 四氫喹啉衍生物;所述的富電子烯烴可以為乙烯基乙醚、苯乙烯、2,3_二氫呋喃或3,4_二氫 吡喃；
[0010] 其中，所述的有機(jī)溶劑可以是四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六環(huán)，DMF，DMSO和乙 腈中的至少一種，步驟(1)、步驟(2)和步驟(4)中的有機(jī)溶劑可以相同或者不同；
[0011] 其中，芳基醛、芳基胺和富電子烯烴的摩爾比為1:1:1~5,優(yōu)選1:1:1.5~3。
[0012] 其中，式I所示的芳基醛為苯甲醛，4-甲基苯甲醛，4-氯苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛， 4-硝基苯甲醛，4-羥基苯甲醛，2-羥基苯甲醛，2-氯苯甲醛，2-甲基苯甲醛，2-硝基苯甲醛， 2-甲氧基苯甲醛，其均相溶液濃度為0.02-8mol/，優(yōu)選0. l-2mol/L。
[0013] 其中，式II所示的芳基胺為苯胺，4-甲基苯胺，4-氯苯胺，4-甲氧基苯胺，4-硝基苯 胺，4_羥基苯胺，2-羥基苯胺，2-氯苯胺，2-甲基苯胺，2-硝基苯胺，2-甲氧基苯胺，其均相溶 液濃度為〇. 〇2-8mol/L，優(yōu)選0. l-2mol/L。
[0014] 其中，步驟(4)中所述的富電子烯烴為2,3_二氫呋喃或3,4_二氫吡喃，其均相溶液 濃度為〇 · 〇2_8mol/L，優(yōu)選0 · l-2mol/L〇
[0015] 其中，所述的微混合器為slit plate mixer LH25;微反應(yīng)器為meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixed bed meander reactor HC、哈氏合金微通道反應(yīng)器或直 徑為0.1-20mm的管道。
[0016]其中，所述的微反應(yīng)器直徑為0.1_20mm的管道，所述的管道長(zhǎng)度為l-100m，優(yōu)選 10-80m〇
[0017] 其中，步驟(3)中停留時(shí)間為8-10min，于溫度為80-105°C下進(jìn)行縮合反應(yīng)。
[0018] 其中，步驟(4)中停留時(shí)間為2-5min，于溫度為25-40°C下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。
[0019] 有益效果
[0020] 由于上述技術(shù)的應(yīng)用，特別是微反應(yīng)或者微通道技術(shù)的應(yīng)用，使得本發(fā)明與現(xiàn)有 技術(shù)相比具有如下的優(yōu)點(diǎn)：
[0021] 1、本發(fā)明以低載量的三苯甲基四氟硼酸鹽為有機(jī)催化劑，降低了生產(chǎn)成本，避免 了金屬催化劑的使用。
[0022] 2、本發(fā)明的制備方法為連續(xù)操作，過(guò)程中無(wú)需分離純化芳基亞胺中間體，簡(jiǎn)化操 作步驟，易于控制。
[0023] 3、本發(fā)明由于微反應(yīng)器或者微通道的密閉性以及高傳質(zhì)和高傳熱的優(yōu)勢(shì)，使得操 作安全性高，反應(yīng)時(shí)間短，副反應(yīng)被弱化，能耗低、污染小，還具有生產(chǎn)裝置簡(jiǎn)單，易拆裝，便 于攜帶和移動(dòng)的特點(diǎn)，適于工業(yè)化的生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0024] 圖1表示實(shí)施例1所制備的（c i s) -4-苯基代-2，3，3a，4，5，9b_六氫呋喃并[3，2-c ] 喹啉1H NMR示意圖
[0025] 圖2表示實(shí)施例1所制備的（c i s) -4-苯基代-2，3，3a，4，5，9b-六氫呋喃并[3，2-c ] 喹啉13C NMR示意圖
[0026] 圖3表示實(shí)施例1所制備的（trans )-4_苯基代-2，3，3a，4，5，9b-六氫呋喃并[3，2- C]喹啉1H NMR示意圖
[0027] 圖4表示實(shí)施例1所制備的（trans )-4_苯基代-2，3，3a，4，5，9b_六氫呋喃并[3，2- c]喹啉13C NMR示意圖
【具體實(shí)施方式】
[0028]根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí) 施例所描述的內(nèi)容僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書(shū)中所詳細(xì)描述的 本發(fā)明。
[0029] 反應(yīng)原料通過(guò)精確低脈動(dòng)的栗（如HPLC栗或注射栗）實(shí)現(xiàn)輸入微混合器及其之后 的設(shè)備中，從而使物料能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)通過(guò)微通道模塊化反應(yīng)裝置同時(shí)控制其停留時(shí)間。
[0030] 所述微結(jié)構(gòu)混合器為slit plate mixer LH25(Hastelloy C)、valve_assisted mixer(Hastelloy C);購(gòu)自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型號(hào)分別為0109-4-0004-F;0111-2-0014-F〇
[0031] 微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器為meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixed bed meander reactor HC、哈氏合金微通道反應(yīng)器或直徑為0.1-20mm的管道，優(yōu)選sandwich reactor HC和直徑為0 · l_20mm管道。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 將55mmol苯甲醛溶于四氫咲喃中，稀釋到50ml為A相;將55mmol的苯胺溶于四氫咲 喃中，稀釋到50ml為B相;將0.25mmol的三苯甲基四氟硼酸鹽，55mmol的2,3_二氫呋喃溶于 四期呋喃中，稀釋到50ml為C相。按照苯甲醛與苯胺的摩爾比為1:1的比例栗入微反應(yīng)器 (sandwich reactor HC)，于60°C進(jìn)行反應(yīng)，停留4min后，所得的反應(yīng)液與C相按照苯甲醛、 苯胺和2,3-二氫咲喃的摩爾比為1:1:1.5的比例栗入微反應(yīng)器(sandwich reactor HC)，于 25°C進(jìn)行反應(yīng)，停留2min后濃縮，經(jīng)柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為89%，cis/trans = 63:37。 (Cish1H 匪R(400MHz，CDC13)S7.48-7 ·46(ι?，2H)，7· 4卜7 · 29(m，4H)，7· 12-7 ·08(ι?，1H)， 6.82(t，J = 7.4Hz，lH)，6.61(d，J = 8.0Hz，lH)，5.29(d，J = 8.0Hz，lH)，4.70(d，J = 2.9Hz， 1H)，3.85-3.80(m，2H)，3.76-3.69(m，lH)，2.83-2.76(m，lH)，2.27-2.17(m，lH)，1.57-1.49 (m，lH). 13C NMR(100MHz，CDC13)S145.0,142.2,130.2,128.6,128.4,127.7,126.5,122.7， 119.2，114.9,76.0,66.8,57.5,45.8,24.7.HRMS(ESI +)calcd for[Ci7Hi7N0+H]+252.1383， Foun(USS-ISTKtrans):1!! NMR(400MHz，CDC13)S7.46-7.44(m，2H)，7.41-7.34(m，4H)， 7.15-7.11(m，lH)，6.83-6.79(m，lH)，6.63(d，J = 7.6Hz，lH)，4.61(d，J = 5.2Hz，lH)，4.19 (br，lH)，4.07-4.01(m，lH)，3.87-3.80(m，2H)，2.50-2.43(m，lH)，2.05-1.98(m，lH)，1.76-1.69(m，lH). 13CMMR(100MHz，CDCl3)Sl44.38，140.7，130.2，127.9，127.6，127.2，127.1， 119 ·0,117.3,113·7,75·2,64·2，56.7，42.3，27.8.HRMS(ESI + )Calcd for[Ci7Hi7N0+H] + 252.1383,found：252.1372 [0034] 實(shí)施例2:
[0035] 將300mmol 4-氯苯甲醛溶于四氫咲喃中，稀釋到50ml為A相;將300mmol的苯胺溶 于四氫呋喃中，稀釋到50ml為B相;將1.36mmol的三苯甲基四氟硼酸鹽，300mmol的2,3_二 氫呋喃溶于四期呋喃中，稀釋到50ml為C相。按照苯甲醛與苯胺的摩爾比為1:1的比例栗入 微反應(yīng)器(sandwich reactor HC)，于60°C進(jìn)行反應(yīng)，停留0.5min后，所得的反應(yīng)液與C相按 照苯甲醛、苯胺和2,3_二氫咲喃的摩爾比為1:1:5的比例栗入微反應(yīng)器(sandwich reactor HC)，于25°C進(jìn)行反應(yīng)，停留15min后濃縮，經(jīng)柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為90%，cis/trans =64：36〇
[0036] 實(shí)施例3:
[0037