一種由銅催化合成苯甲腈衍生物的新型方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成、高活性生物藥物中間體合成研究技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種苯 甲腈衍生物的合成方法，即2-(2-羥乙基）-苯甲腈及其衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腈類(lèi)化合物是非常重要的化工原料，廣泛應(yīng)用于化工、醫(yī)藥、農(nóng)藥和生物等領(lǐng)域， 在合成纖維和塑料，電鍍、鋼的淬火等工業(yè)上也有著及其重要的作用。在本發(fā)明中，具體 所合成的化合物為2-(2-羥乙基）-苯甲腈及其衍生物是合成藥物[鄰-鉍（雜環(huán)）芳 基]-[2_(間-雙（雜環(huán)）芳基-吡咯烷-1-基]-甲基酮的重要中間體，該藥物被用作食 欲素受體的拮抗劑，在生物體的新陳代謝中發(fā)揮著重要的作用。同時(shí)，該化合物也是合成 2_(硫基）煙堿及（S)-2-(吡啶-4-氨基）丙醇的重要原料。其中前者被用作為11HSD1 的抑制劑，11HSD1是糖尿病和代謝性綜合癥的新藥靶點(diǎn)，目前在醫(yī)藥和臨床均被廣泛使 用。后者作為制備凝血酶抑制劑的藥物中間體，在醫(yī)藥方面被廣泛應(yīng)用，凝血酶抑制劑作為 治療血液凝固和心血管疾病的重要藥品，也廣泛應(yīng)用于臨床治療?？傊?，通過(guò)我們的合成方 法制備的2-(2-羥乙基）-苯甲腈及其衍生物是非常重要的醫(yī)藥中間體。
[0003] 在合成腈類(lèi)化合物方面，國(guó)內(nèi)外有很多化學(xué)工作者對(duì)此進(jìn)行了研究，幾乎每一年 都有類(lèi)似的研究被報(bào)道。在合成腈類(lèi)化合物的研究當(dāng)中，底物是十分具有廣泛性的，但是在 合成方法上也存在一些不足。在2010年和2012年分別報(bào)道從鹵代甲苯和醛類(lèi)化合物出 發(fā)，均以疊氮化鈉作為氮源來(lái)合成氰基，雖然產(chǎn)率均能達(dá)到90%以上，但是需要用毒性較高 的疊氮化鈉。2013年，M.Bhanage小組以苯甲醇作為底物，甲酸銨作為氮源，從而實(shí)現(xiàn)了將 醇類(lèi)化合物轉(zhuǎn)化為具有氰基的腈類(lèi)化合物的研究，但是該合成方法需要在較高的溫度下進(jìn) 行且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。2014年國(guó)外某化學(xué)小組提出了合成2-(2-羥乙基）-苯甲腈及其衍生 物的路線，但是合成路線較長(zhǎng)，需要4步才能完成。
[0004] 在國(guó)內(nèi)，北京大學(xué)的焦寧課題組在此方面的研究尤為突出，2012年他們發(fā)展了從 甲苯出發(fā)，在Cu的促進(jìn)下合稱(chēng)了腈類(lèi)化合物，隨后他們又嘗試了以具有芳基的烯烴為原料 來(lái)合成氰基，以三甲基硅基疊氮為氮源，并取得了較高的收率。在此之后，他們也從炔基出 發(fā)合成了氰基，產(chǎn)率也高達(dá)80%以上；但是，此反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物較多，不符合原子經(jīng)濟(jì)性 的理念。隨后他們又研究了從具有含雜原子的雜環(huán)化合物出發(fā)來(lái)合成。但是，就合成底物 來(lái)說(shuō)，他們?nèi)匀粵](méi)有突破之前所報(bào)道的一些，這對(duì)于工業(yè)上的應(yīng)用具有一定的局限性。
[0005] 縱觀上述所提到的合成方法的報(bào)道，均存在一些需要改進(jìn)的地方，如對(duì)環(huán)境污染 嚴(yán)重、反應(yīng)底物不夠廣泛、反應(yīng)步驟較多、副產(chǎn)物多和反應(yīng)條件苛刻等。雖然反應(yīng)底物有芳 烴類(lèi)化合物、醛類(lèi)、醇類(lèi)、雜環(huán)類(lèi)等，但是從醚類(lèi)化合物出發(fā)合成腈類(lèi)化合物卻仍無(wú)先例。并 且，在我們不斷實(shí)驗(yàn)中探索發(fā)現(xiàn)，此合成方法同樣適用于苯甲醛類(lèi)化合物直接制備苯甲腈 類(lèi)化合物。因此，本發(fā)明在應(yīng)用于腈類(lèi)化合物的合成中開(kāi)辟了一條新的合成途徑，進(jìn)一步拓 寬了在工業(yè)生產(chǎn)中合成腈類(lèi)化合物的底物范圍，有利于制備這一重要的化工原料。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明針對(duì)上述合成方法的不足提供一種苯甲腈衍生物的新型合成方法，是一種 由銅催化合成苯甲腈衍生物，以醚類(lèi)化合物為底物，以三甲基硅基疊氮為例作為氮源，避開(kāi) 毒性較大的疊氮化鈉，使用非貴金屬銅作為催化劑，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短且反應(yīng)只需 要一步即完成。并且，在我們不斷實(shí)驗(yàn)中探索發(fā)現(xiàn)，此合成方法同樣適用于苯甲醛類(lèi)化合物 直接制備苯甲腈類(lèi)化合物。具體內(nèi)容是以芐基醚或苯甲醛類(lèi)化合物作為底物，在氮源的存 在條件下，由銅鹽催化制備苯甲腈類(lèi)化合物。
[0007]具體的合成路線如下：
[0010] 其中&為氫、甲基、鹵素X(X=F、Cl、Br)、叔丁基、甲氧基或苯環(huán)，R2為甲基或苯 環(huán)；
[0011] 私為甲氧基、硝基、苯環(huán)、鹵素X(X=Br、I)。
[0012] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：分別以芐基醚或苯甲醛類(lèi)化合物為 底物，三甲基硅基疊氮為例作為氮源，銅鹽為催化劑，在一定溫度下制得一系列苯甲腈衍生 物。其中銅鹽與氮源兩者的摩爾比為1 :1~15,底物與氮源和銅鹽的摩爾比分別為1:1~ 15 和 1 :1 ~15〇
[0013] 所述的銅鹽選自為一水合醋酸銅、溴化亞銅、溴化銅、氯化銅、無(wú)水硫酸銅、銅粉中 的一種或者其一種以上多種的混合物；優(yōu)選為溴化銅。
[0014] 所述的氮源為對(duì)甲苯磺酰疊氮、三甲基硅基疊氮、疊氮化鈉、三甲基硅基重氮甲烷 中的一種；優(yōu)選為二甲基娃基置氣。
[0015]上文中，所述的銅鹽中溴化亞銅的銅是一價(jià)態(tài)的，銅粉中的銅是零價(jià)態(tài)的，其余的 銅都是二價(jià)態(tài)的。
[0016] 所述的反應(yīng)溫度為60~120°C，反應(yīng)時(shí)間為2~12小時(shí)，優(yōu)選為80°C。
[0017] 本發(fā)明方法優(yōu)選是：
[0018] 針對(duì)式⑴步驟：將芐基醚加入反應(yīng)溶劑中溶解，隨后加入一定量的三甲基硅基 疊氮，在80°C下預(yù)熱2分鐘，然后加入一定量的銅鹽催化劑，最后放入80°C的油浴鍋中加熱 反應(yīng)2~12小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫，過(guò)濾，然后用乙酸乙酯萃取，再分別用水 和飽和食鹽水洗；得到的有機(jī)層經(jīng)干燥、濃縮后通過(guò)柱層析法，得到純的化合物：2-(2-羥 乙基） _苯甲臆。
[0019] 針對(duì)式⑵步驟：將苯甲醛加入反應(yīng)溶劑中溶解，隨后加入一定量的三甲基硅基 疊氮，在80°C下預(yù)熱2分鐘，然后加入一定量的銅鹽催化劑，最后放入80°C的油浴鍋中加熱 反應(yīng)2~10小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫，過(guò)濾，然后用乙酸乙酯萃取，再分別用水 和飽和食鹽水洗；得到的有機(jī)層經(jīng)干燥、濃縮后通過(guò)柱層析法，得到純的化合物：苯甲腈。
[0020] 所述的反應(yīng)溶劑為甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、乙 腈、乙醚、苯、二甲苯、三甲苯、正己烷中的一種。
[0021] 本發(fā)明的有益效果是：
[0022]1、本發(fā)明開(kāi)發(fā)了以芐基醚類(lèi)化合物為起始原料，在之前所報(bào)道的合成腈類(lèi)化合物 中均沒(méi)有使用過(guò)。
[0023] 2、本發(fā)明同以往的合成方法相比，反應(yīng)步驟只有一步，反應(yīng)時(shí)間較短，反應(yīng)條件溫 和且后處理簡(jiǎn)單。
[0024] 3、本發(fā)明使用的底物范圍較寬，包括芐基醚以及苯甲醛類(lèi)，且在苯甲醛類(lèi)作為底 物反應(yīng)時(shí)無(wú)副反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)物的分離收率最高達(dá)到94%。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1 (a)為實(shí)施例1所制備2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0026] 圖2(a)為實(shí)施例2所制備5-氟-2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0027] 圖3(a)為實(shí)施例3所制備6-氟-2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0028] 圖4(a)為實(shí)施例4所制備5-氯-2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0029] 圖5(a)為實(shí)施例5所制備6-氯-2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0030] 圖6(a)為實(shí)施例6所制備5-溴-2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0031] 圖7(a)為實(shí)施例7所制備6-溴-2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0032] 圖8(a)為實(shí)施例8所制備2-(1-羥基-2-羥丙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0033] 圖9(a)為實(shí)施例9所制備3-(2-羥丙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0034] 圖10(a)為實(shí)施例10所制備2-(2-羥乙基）5_甲基苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0035] 圖11 (a)為實(shí)施例11所制備2-(2-羥乙基）6_甲基苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0036] 圖12(a)為實(shí)施例12所制備2-(2-羥乙基）3, 6-二甲基苯甲腈的氫譜，（b)為碳 譜；
[0037] 圖13(a)為實(shí)施例13所制備5-叔丁基-2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳 譜；
[0038] 圖14(a)為實(shí)施例14所制備5-甲氧基-2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳 譜；
[0039]圖15(a)為實(shí)施例15所制備5-甲氧基-2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜，（b)為碳 譜；
[0040] 圖16(a)為實(shí)施例16所制備1-(2-羥乙基）2_萘甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0041] 圖17(a)為實(shí)施例17所制備4-甲氧基苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0042] 圖18 (a)為實(shí)施例18所制備2-甲氧基苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0043] 圖19 (a)為實(shí)施例19所制備2-硝基苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0044] 圖20 (a)為實(shí)施例20所制備3-硝基苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0045] 圖21 (a)為實(shí)施例21所制備4-硝基苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0046]圖22 (a)為實(shí)施例22所制備2-萘甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0047] 圖23 (a)為實(shí)施例23所制備4-溴苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜；
[0048] 圖24 (a)為實(shí)施例24所制備2-碘苯甲腈的氫譜，（b)為碳譜。
【具體實(shí)施方式】
[0049] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述：
[0050] 實(shí)施例1:
[0051]在一圓底燒瓶中加入異色滿（1.Ommol)，乙腈（2ml)，三甲基娃基疊氮（3.Ommol)， 在80°C的加熱模塊中攪拌1-2分鐘，然后再加入CuBr2(2.Ommol)，然后該體系密封后在 80°C下加熱反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯萃取，濃縮后通過(guò)簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑使 用石油醚（60~90°C)與乙酸乙酯的混合溶劑）即可得到產(chǎn)物2-(2-羥乙基）苯甲腈，收 率為85%。
[0052] 如圖1 (a)所示，實(shí)施例1所制備2-(2-羥乙基）苯甲腈的氫譜：? NMR(500MHz，CDCl3)S7.64(d，J= 7.7Hz，1H)，7.55 (td，J= 7·7，1·ΙΗζ,ΙΗ)，