專利名稱：哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物及其生理相容鹽 其中，Ind為未取代或被OH、OA、CN、Hal、COR2或CH2R2單取代或多取代的吲哚-3-基，R1為未被取代的或被CN、CH2OH、CH2OA或COR2單取代的苯并呋喃-5-基或2，3-二氫苯并呋喃-5-基，苯并二氫吡喃-6-基、苯并二氫吡喃-4-酮-6-基，3-苯并吡喃-6-基或苯并吡喃-4-酮-6-基，Q為CmH2m，Z為N或CR3，A為C1-6烷基，
Hal為F、Cl、Br或I，R2為OH、OA、NH2、NHA或NA2，R3為H、OH或OAm為2、3或4。
本發(fā)明的目的是要發(fā)現(xiàn)能用于制備藥物的新型化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物及其生理相容酸加成鹽具有價值的藥理作用。具體是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用，特別是指5-HT1A-興奮和5-HT-再攝取抑制。該化合物還可作為5-羥色胺興奮劑和拮抗劑起作用。它們可抑制氚化5-羥色胺配位體與海馬受體的結(jié)合(Cossery et al.European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)，它們也可改善在紋狀體中的DOPA的聚集和在中縫核(neuleiraphas)中5-HTP的聚集(Seyfied et al.，European J.Pharmaiol.160(1989)，31-41)。它們還有止痛和降壓的作用;因而在給插入導管的、有意識的原發(fā)性高血壓的大鼠口服該化合物后，直接測量的血壓降低了(StrainSHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissla egg，methodq.V.Weeksand Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)。它們還可用于預(yù)防和治療腦梗塞(大腦卒中)所引起的后遺癥，如中風和腦局部缺血。
因此，式Ⅰ化合物及其生理相容酸加成鹽可作為抗焦慮劑、抗抑郁劑、精神抑制劑、精神安定劑和/或抗高血壓劑的活性成分，還可用作制備其他藥物活性成分的中間體。
本發(fā)明涉及式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物和其生理相容的酸加成鹽。
A為C1-C6烷基，特別是C1或C2，優(yōu)選甲基，也可如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。OA優(yōu)選甲氧基，也可為乙氧基、正丙氧基、乙丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。NHA優(yōu)選甲基氨基，也可為乙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基。NA2優(yōu)選二甲基氨基，也可為N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二異丙基氨基或二-正丁基氨基。
類似地，CO-NHA優(yōu)選N-甲基氨基甲?；騈-乙基氨基甲?；?CO-NA2優(yōu)選N，N-二甲基氨基甲?；騈，N-二乙基氨基甲?；?。
Ind基為未取代或被所述基團的一種-取代或二取代的吲哚-3-基。優(yōu)選在5-位取代，也可在4-、6-或7-位取代。而且也可能在1-位或2-位取代。在吲哚-3-基上的取代基優(yōu)選OH、OA、CN、CONH2、CH2OH，也可為CO2H、F、Cl、Br、I、CH2NH2、CONHA或CONA2，其中A為相應(yīng)的甲基或乙基。
R1基優(yōu)選未被取代或被-CH2OH、-CONH2、-CO2A或-CO2NHA單取代的苯并呋喃-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、苯并二氫吡喃-6-基或苯并吡喃-4-酮-6-基。
Q優(yōu)選-(CH2)4-，也可為-(CH2)2-或(CH2)3-，此時Z優(yōu)選-N-，-C(OH)-或-CH-。
本發(fā)明特別涉及這樣的式Ⅰ化合物，其中至少所述基團之一有上述定義，特別是有上述優(yōu)選定義。優(yōu)選的一些化合物可用下面與式Ⅰ對應(yīng)的通式Ia-Ig表示，其中未更詳述的基團與參數(shù)的定義如式Ⅰ所述，但其中在Ia中，Ind為在5-位被OH或OA取代的吲哚-3-基;
在Ib中，Ind為在5-位被CONH2或CN取代的吲哚-3-基;
在Ic中，Z為N，R1為取代的或未取代的苯并呋喃-5-基;
在Id中，Z為-C(OH)-，R1為取代的或未取代的苯并呋喃-5-基;
在Ie中，Z為N，R1為2，3-二氫苯并呋喃-5-基;
在If，Z為N，R1為苯并二氫吡喃-6-基;
在Ig中，Z為N，R1為苯并吡喃-4-酮-6-基。
特別優(yōu)選的化合物為那些對應(yīng)于式Ⅰ和Ia-Ig且具有式Ih和Iah-Igh、但其中的Q為-(CH2)4-的化合物。
本發(fā)明還涉及制備式Ⅰ的吲哚衍生物及其鹽的方法，其特征在于將式Ⅱ化合物
其中，X′為X或NH2，X為Cl、Br、I、OH或?qū)H基修飾后得到的反應(yīng)活性基團，Ind和Q如上述定義，
與式Ⅲ化合物反應(yīng)其中，X2和X3可相同或不同，當X1＝NH2時，則各為X;在其他情況下均為NHZ和R1如上述定義，或為制備式I化合物，其中Z為N，將式Ⅳ化合物其中，X、Q和Ind如上述定義，與式Ⅴ化合物反應(yīng)，
其中，R1如上述定義，或?qū)⒕哂惺舰窠Y(jié)構(gòu)，但一個或多個氫原子被一個或多個還原基團和/或一個或多個其它的C-C和/或C-N鍵所取代的化合物與還原劑反應(yīng)，式將具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)，但一個或多個氫原子被一個或多個溶劑化基團所取代的化合物與溶劑化劑反應(yīng)，和/或OA基任意分解為OH基，和/或吲哚基和/或Ar基變?yōu)榱硪环N吲哚基和/或Ar基，和/或?qū)⒌玫降氖舰駢A或酸，通過與酸或堿反應(yīng)，變?yōu)辂}的形式之一。
也可用已知方法制備式Ⅰ化合物，如在文獻(如，在經(jīng)典著作，如Honben-weyl，Methoden der Oganischen Chemie(Methods ofOrganic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York;German Offenlag-ungsschift 4101686)中所述的那些方法，即在那些已知的適宜于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進行。也可使用那些不再在這里詳述的已知的其他方法。
如有必要，也可在原位用如下方式制備用于權(quán)利要求所述的方法中的初始化合物不將其從反應(yīng)混合物中分離而是立即繼續(xù)反應(yīng)得到式Ⅰ化合物。
在式Ⅱ化合物中，X1優(yōu)選X，相應(yīng)地，在式Ⅲ化合物中，X2和X3均優(yōu)選NH。X基優(yōu)選Cl或Br，也可為I、OH或?qū)H基功能修飾而得的反應(yīng)活性基團，特別是C1-6的烷基磺酰氧基(如，甲磺酰氧基)或C6-10芳基磺酰氧基(如，苯磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基、萘基-1-或-2-磺酰氧基)。
因此，將式Ind-Q-Cl或Ind-Q-Br化合物與式中X2和X3均為NH基的式Ⅲ哌啶/哌嗪衍生物(下文以Ⅲa表示)反應(yīng)，可得到式Ⅰ吲哚衍生物。
一些式Ⅱ和式Ⅲ化合物已為人們所熟悉，對于未知的式Ⅱ或Ⅲ化合物，可通過與已知的化合物類似的方法很容易地制備。
如通過還原相應(yīng)的羧酸或其酯，可得到式Ind-Q-OH的伯醇。用亞硫酰氯、溴化氫、三溴化磷或類似的鹵化化合物處理，可得到式Ind-Q-Hal的相應(yīng)鹵化物。通過與相應(yīng)磺酰氯反應(yīng)，可由Ind-Q-OH醇得到相應(yīng)的磺酰氧化合物。
如通過碘化鉀與相應(yīng)對-甲苯磺酸酯反應(yīng)，可得到式Ind-Q-I的碘化合物。如從鹵化物和苯鄰二甲酰亞胺鉀，或通過還原相應(yīng)的腈，可得到式Ind-Q-NH2胺。
大多數(shù)Ⅲa哌嗪衍生物為已知化合物，并可通過，如，將雙(2-氯乙基)胺或雙(2-氯乙基)銨氯化物與5-氨基苯并呋喃、2，3-二氫-5-氨基苯并呋喃、6-氨基苯并二氫吡喃或6-氨基苯并吡喃-4-酮或上述化合物的相應(yīng)取代衍生物反應(yīng)而得到?？赏ㄟ^還原烷基-OOC-CH2-ZR1-CH2-COO-烷基的二酯而得到式HO-CH2-ZR1-CH2OH(Ⅲ，X2＝X3＝OH)化合物而制備式Ⅲ化合物(任何條件下，X2和X3＝X)，如有必要，可繼續(xù)與SOCl2或PBr3反應(yīng)。
按照文獻中用于胺烷基化的已知相應(yīng)的方法進行式Ⅱ或Ⅲ化合物的反應(yīng)。在密封的試管中或必要時在高壓釜中，在無溶劑的條件下，將各種組分一起熔化。然而也可在惰性溶劑存在下使化合物反應(yīng)。適宜溶劑的實例如烴，如苯、甲苯或二甲苯;酮，如丙酮或丁酮;醇，如甲醇、乙醇、異丙醇或正-丁醇;醚，如四氫呋喃(THF)或二惡烷;酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;或腈，如乙腈，或如有必要，這些溶劑之間組成的混合物或這些溶劑與水組成的混合物也可使用。建議加入一種酸結(jié)合劑為有利，如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸或二碳酸鹽或一種弱酸的另一種堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選鉀鹽、鈉鹽或鈣鹽，或加入一種有機堿，如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或過量的Ind-Q-NH2胺或過量的式Ⅲa哌啶或哌嗪衍生物。根據(jù)所選用的條件，反應(yīng)時間為數(shù)分鐘到14天，反應(yīng)溫度為0-150℃，通常為20-130℃。
也可通過將式Ind-Q-N(CH2-CH2-X)2(Ⅳ)化合物與式R1-NH2(Ⅴ)化合物反應(yīng)而得到式Ⅰ化合物。
大多數(shù)式Ⅴ化合物為已知化合物;對于未知化合物，可通過與已知化合物類似的方法容易地制備。如，通過還原反應(yīng)，可將相應(yīng)取代的硝基化合物變?yōu)槭舰醢贰Ｍㄟ^將Ind-Q-Cl、Ind-Q-Br或Ind-Q-I與式NH(CH2-CH2-X)2的仲胺反應(yīng)，可制備式Ⅳ化合物。
按照文獻中所述的已知方法和上述用于胺烷基化的方法，進行式Ⅳ和Ⅴ化合物的反應(yīng)。
也可在-80～+250℃，在至少一種惰性溶劑的存在下，用還原劑處理其中氫原子被一個或多個還原基團和/或一個或多個另外的C-C和/或C-N鍵取代的藥物前體，可得到式Ⅰ化合物。
還原基團(可被氫取代的基團)特指羰基中的氧、羥基、芳基磺?；?如，對-甲苯磺酰氧基)，N-苯磺?；-苯甲基或O-苯甲基。
原理上，通過還原反應(yīng)，可大體將只含一種上述基團或其它鍵或含二個或多個相鄰的上述基團或其它鍵的化合物變?yōu)槭舰窕衔?，同時也還原在初始化合物中存在的Ind基團中的取代基。本反應(yīng)優(yōu)選使用初生態(tài)氫或金屬氫化物復合物或通過Wolff-Kslhner還原反應(yīng)或在過渡金屬催化劑作用下用氫氣還原而進行。
用于還原反應(yīng)的優(yōu)選初始化合物有式Ⅵ 其中，Ind′為可在1-位被芳基磺酰基或烷氧羰基取代的Ind基，L為Q或?qū)?yīng)于Q基的鏈，但一個或多個-CH2基被-CO-取代和/或一個或多個氫原子被一個或多個OH基或雙鍵取代，R1如上述定義，但其中下述定義不能同時成立Ind′＝Ind和L＝Q。
在式Ⅵ化合物中，L優(yōu)選-CO-(CH2)n-2-CO-，[特別是-COCO-，COCH2CO-，-CO(CH2)2-CO-，-CO-(CH2)3-CO-]-(CH2)n-1-CO-[特別是-CH2-CO-，-CH2CH2-CO-，-(CH2)3-CO-或(CH2)4-CO-]，還有實例為-CO-CH2CH2-，-CO-(CH2)3-，-CH2-COCH2CH2-或-CH2CH2-CO-CH2-。
在上述用于Ⅱ與Ⅲ反應(yīng)的條件下，通過如，將4-R1-哌嗪或4-R1-哌啶與式Ⅶ化合物反應(yīng)Ind′-L-X1Ⅶ其中R1、Ind1、L和X1均如上述定義，可制備式Ⅵ化合物。
如果初生態(tài)氫用作還原劑，可通過，如，將金屬與弱酸或堿反應(yīng)而制備。因此可用，如，鋅與堿金屬氫氧化物溶液的混合物或鐵與乙酸的混合物。也可適當?shù)赜免c或其他堿金屬溶于醇，如乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或異戊醇或苯酚。也可使用鋁鎳合金的堿性水溶液，必要時加入乙醇。鈉汞合金或鋁汞合金的醇水溶液或水溶液也適于制備初生態(tài)氫。該反應(yīng)也可在混和相中進行，此時可簡單地使用水相和苯或甲苯相。
其他特別優(yōu)選使用的還原劑有金屬氫化物復合物，如LiAlH4、NaBH4、二異丁基鋁氫化物或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2、乙硼烷，如有必要，可加入催化劑，如BF3、AlCl3或LiBr。適于此目的的溶劑為醚，如乙醚、二正丁醚、THF、二惡烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷，和烴，如苯。適用于與NaBH4進行的還原反應(yīng)的溶劑如伯醇，如甲醇或乙醇，還有水和含水醇。通過這些方法進行的還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選在-80℃-+150℃之間，特別是約0-100℃之間。
在酰胺中的-CO基(如，那些L為-(CH2)n-1-CO基的式Ⅵ酰胺)還原為CH2基的反應(yīng)可在溫度約0-66℃、用LiAlH4作還原劑，在THF中進行。同時可通過還原反應(yīng)，消除在吲哚環(huán)的1-位上的芳基磺?；Ｗo基團。通過在液氨中用鈉還原，可消除N-苯甲基。
也可按照Wolff-Kishne方法，還原一個或多個羰基為CH2基，如通過在約150-250℃，加壓，在無水乙醇中與無水肼反應(yīng)而進行。優(yōu)選加入醇鈉的作為催化劑。也可對照Huang-Minlon法進行的還原反應(yīng)進行修飾，即在堿金屬，如氫氧化鈉的存在下，在高沸點水混溶性溶劑中，如二甘醇或三甘醇，用水合肼進行反應(yīng)。反應(yīng)混合物通常需沸騰3-4小時。將水蒸發(fā)并在約200℃下將形成的腙分解。也可在室溫下，在二甲亞砜中用肼進行Wolff-Kishner還原反應(yīng)。
還可在過渡金屬催化下，如阮內(nèi)鎳或鈀，用氫氣進行一些還原反應(yīng)。這種情況下，如Cl、Br、I、SH或有時甚至是OH基可被氫取代。硝基也可被在甲醇中的Pd/H2催化氫化而轉(zhuǎn)為NH2基。
具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)、但一個或多個H原子被一個或多個溶劑化基團所取代的化合物可被溶劑化，特別是水解，而得到式Ⅰ化合物。
如，通過將Ⅲa與具有式Ⅱ(X1＝X)結(jié)構(gòu)、但一個或多個氫原子被一個或多個溶劑化基團所取代的化合物反應(yīng)，可得到用于溶劑化的初始化合物。因而具體地講，1-酰基吲哚衍生物(其具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)，但在Ind基的1-位有一?；?，優(yōu)選有至多10個C的烷氧羰基、烷?；?、烷基磺酰基或芳基磺?；?，如甲磺?；?、苯磺酰基或?qū)?甲苯磺?；?，可被水解而得到在吲哚環(huán)1-位未取代的相應(yīng)吲哚衍生物，如，在酸性或優(yōu)選中性或堿性介質(zhì)中，在0-200℃溫度區(qū)間內(nèi)進行。堿優(yōu)選使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，碳酸鈉或碳酸鉀，或氨。溶劑優(yōu)選水;低級醇，如甲醇或乙醇;醚，如THF或二惡烷;砜，如環(huán)丁砜;或其混合物，尤其是含水混合物。也可直接單用水處理而水解，尤其在沸點水解。
通過已知方法，可將式Ⅰ化合物進一步變?yōu)榱硪环N式Ⅰ化合物。
通過衍生相應(yīng)的羧基吲哚-3-基化合物，可得到式中Ind為被CO-R1取代的的吲哚-3-基的式Ⅰ化合物。如，可通過已知方法，用相應(yīng)的醇或醇化物將酸酯化。也用伯或仲胺將酸或酯酰胺化。優(yōu)選在肽合成條件下，將游離羧酸與胺反應(yīng)。本反應(yīng)宜在下列條件下進行有脫水劑存在，如碳化二亞胺，如二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺，或丙基磷酸酐(q.V.Angew Chem.92，129(1980))，二苯基磷?；B氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基-羰基-1，2-二氫喹啉，使用惰性溶劑，如鹵化烴，如二氯甲烷，醚，如THF或二噁烷，酰胺，如DMF或二甲基乙酰胺，或腈，如乙腈，溫度選擇在約-10℃-40℃，優(yōu)選0°-30℃。也可在反應(yīng)中用酸或酰胺的反應(yīng)活性衍生物取代酸或酰胺本身，如那些在反應(yīng)中間階段其反應(yīng)基團被保護基團保護起來的衍生物。酸也可以其活化酯的形式使用，該活化酯可在原位輕易制備，如通過1-羥基苯基三唑或N-羥基琥珀酰亞胺的加成而制備。
氰基取代的吲哚-3-基可水解為羧基-吲哚-3-基或脲基-吲喘-3-基。
相反地，從酰胺通過除去水也可輕易制備腈，如使用三氯乙酰氯/Et3N[Synthesis(2)，184，(1985)]或用PoCl3(J.Org.Chem.26，1003(1961))。
用酸可將式Ⅰ堿變?nèi)缦鄳?yīng)的酸加成鹽。可制備生理相容鹽的酸適用于本反應(yīng)。因而可用無機酸，如硫酸、氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸，磷酸，如正磷酸，硝酸和氨基磺酸，還可用有機酸，即特指脂肪酸、環(huán)脂肪酸、芳基脂肪酸、芳香酸或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸、如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、二苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸和月桂硫酸。
如有必要，如果在分子中無其他酸基，可通過與強堿反應(yīng)，如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，將式Ⅰ的游離堿從其鹽中還原出來。當式Ⅰ化合物有游離酸基時，通過與堿反應(yīng)，也可形成鹽。適用的堿為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或以伯、仲或叔胺形式出現(xiàn)的有機堿。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物及其生理相容鹽對制備藥物制劑的應(yīng)用，特別是通過一個非化學路線。因而，它們可與至少一種賦形劑或添加劑，如有必要，與一種或多種附加的活性成分結(jié)合，而成為一種適宜劑量制劑。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理相容鹽的組合物，特別指藥物制劑。這些制劑可被用作人類醫(yī)學或獸醫(yī)學中的藥物。適用的賦形劑為適于胃腸給藥(如，口服)，胃腸外給藥或局部給藥且不與新化合物反應(yīng)的無機或有機物質(zhì)，這些賦形劑的實例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和凡士林。用于胃腸給藥的制劑如片劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、糖汁劑、滴劑或栓劑，用于胃腸外給藥的制劑為溶液劑，優(yōu)選油或水溶液，懸浮劑、乳化劑或植入劑，用于局部給藥的制劑如膏劑、乳膏劑或粉劑。也可將新化合物冷凍干燥，得到的冷凍干燥物用于制備注射劑。
所述的制劑可消毒滅菌和/或含有添加劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或加濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或調(diào)味劑。如有必要，它們也可含有一種或多種附加的活性成分，如一種或多種維生素。
式Ⅰ化合物及其生理相容鹽可用于對人體或動物體的治療并抑制疾病。它們可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，如緊張，抑郁和/或精神病，和治療高血壓(如用α-甲基多巴)引起的副作用。該化合物還可用于內(nèi)分泌學和婦科學，如用于治療肢端肥大癥、性腺機能不足、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合癥和異常產(chǎn)后期泌乳，還可用于預(yù)防和治療腦紊亂(如周期性偏頭痛)，特別是用于與某些麥角菌生物堿類似的老年病，和用于治療腦梗塞(大腦卒中)后遺癥，如中風和腦局部缺血。
在這些治療中，通常按與已知市售藥物類似的方法服用本發(fā)明化合物，優(yōu)選劑量為約0.2-500mg，特別是0.2-50mg/劑量單位。日服量優(yōu)選在約0.001-10mg/kg體重。低劑量(約0.2-1mg/劑量單位;約0.001-0.005mg/kg體重)特別適用作抗周期性偏頭痛制劑;10-50mg/劑量單位的劑量適于其他情況。但對于每一個患者的特殊劑量受很多因素的影響而改變，如所用特別化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、食物、給藥的時間和方法，排泄速率、藥物結(jié)合和所治療的特殊疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
在下面實例中，“按常規(guī)方式操作”指如有必要時加水，用二氯甲烷萃取，分離出有機相，用硫酸鈉干燥并過濾，蒸發(fā)濾液并用硅膠層析和/或結(jié)晶法純化底液。溫度以℃表示。通過在硅膠上薄層層析，可得到Rf值。
實例1將1.8g 3-(4-氯丁基)-5-甲氧基吲哚[可如下得到將對-甲氧苯胺重氮化，按Japp-Klingemann法與乙基環(huán)己酮-2-羧酸酯反應(yīng)而得到4-(2-乙氧甲酰吲哚-3-基)]丁酸，堿解，去羧基化，用LAlH4還原并與SOCl2反應(yīng)]與1.9g 1-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基)哌嗪[可通過N，N-雙(2-氯乙基)胺與2-羥甲基-5-氨基苯并呋喃]溶于200ml乙腈，在室溫攪拌此混合物10小時。常規(guī)操作后得到1-[4-(5-甲氧吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基)哌嗪，m.p.159℃。
類似地，可分別得到下列產(chǎn)物將3-(4-氯丁基)-5-甲氧吲哚與1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪，m.p.111-112℃;
將3-(4-氯丁基)-5-羥基吲哚與1-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪，m.p.220-222℃;
將3-(4-氯丁基)-5-甲氧基吲哚與1-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪，m.p.129-130℃;
將3-(4-氯丁基)-5-吲哚羧酸甲酯與1-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-吲哚羧酸甲酯與1-(苯并吡喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-乙氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并吡喃-6-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-甲氧吲哚與1-(苯并吡喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚與1-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚與1-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-氯吲哚與1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-氯吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚與4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚與4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚與4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌啶反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌啶;
將3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚與4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶;
將3-(4-氯丁基)-5，6-二甲氧基吲哚與1-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5，6-二甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫呋喃-6-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚與1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并二氫呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-6-氟吲哚與1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(6-氟吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪。
實例2將1.8g1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)-丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌啶[由實例1制備]與100ml2NKOH乙醇溶液沸騰0.5小時;常規(guī)操作后得到1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-苯并二氫吡喃-6-基哌嗪。
相似地，通過堿解相應(yīng)的酯，可得到下列產(chǎn)物從1-[4-(5-乙氧羰基吲哚-3-基)]丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
從1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)]丁基]-4-(苯并呋喃-4-酮-6-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
從1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)]丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪;
從1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)]丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-)-4-羥基哌啶，可得到1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶。
實例3將2.8g 1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪懸浮于100ml N-甲基吡咯烷酮。然后加入3.2g 2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸鹽并在室溫攪拌此混合物12小時。向所得溶液通入干燥過的NH3氣直至飽和，再攪拌此混合物10小時。常規(guī)操作后，可得到1-[4-(5-氨基甲酰吲哚-3-)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-哌嗪。
類似地，用2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸鹽將下列羧酸酰胺化，可分別得到下列產(chǎn)物1-[4-(5-氨基甲酰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌啶，m.p.155-157℃從1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶，可得到1-[4-(5-氨基甲酰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶，m.p.69℃(分解);
從1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)-哌嗪，可得到1-[4-(5-氨基甲酰吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)-哌嗪。
實例4類似實例3，將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪與2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸鹽反應(yīng);可得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；讲⑦秽?5-基)哌嗪，m.p.269-272℃(鹽酸鹽)。
實例5將由2.6g3-(2-氨基乙基)-5-氰基吲哚[可通過5-氰基吲哚與2-氯乙酰氯反應(yīng)而得到3-(2-氯乙?；?-5-氰基吲哚，用乙硼烷還原，再與苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)并水解而制備]和1當量5-[N，N-雙(2-氯乙基)氨基]苯并呋喃[可通過將2-氯乙酰氯與5-氨基苯并呋喃反應(yīng)并用乙硼烷還原而制備]組成的混合物溶于40ml丙酮和40ml水中，沸騰20小時，然后進行常規(guī)操作?？傻玫?-[2-(5-氰基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪。
類似地，將5-[N，N-雙(2-氯乙基)氨基]苯并呋喃與3-(4-氨基丁基)-5-甲氧甲基吲哚反應(yīng)，可得到
1-[4-(5-甲氧基甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
與3-(3-氨基丙基)-5-甲氧吲哚反應(yīng)，可得到1-[3-(5-羥基甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
與3-(2-氨基乙基)-5-羥基吲哚反應(yīng)，可得到1-[2-(5-甲氧吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
與3-(3-氨基乙基)-5-吲哚羧酸甲酯反應(yīng)，可得到1-[3-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
與3-(2-氨基乙基)-5-吲哚羧酸乙酯反應(yīng)，可得到1-[2-(5-乙氧羰基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
與3-(4-氨基乙基)-5-氟吲哚反應(yīng)，可得到1-[2-(5-氟吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
與3-(3-氨基丙基)-5-氰基吲哚反應(yīng)，可得到1-[3-(5-氰基吲哚-3-基)丙基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪。
實例6
類似于實例5，將3.2g3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基吲哚與1.3當量的6-[N，N-雙(2-氯乙基)氨基]苯并二氫吡喃[可通過將2-氯乙酰氯與6-氨基苯并二氫吡喃反應(yīng)并用乙硼烷還原而制備]反應(yīng)而得到1-[2-(5-甲氧吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪。
類似地，將6-[N，N-雙(2-氯乙基)氨基]苯并二氫吡喃與3-(4-氨基丁基)-5-甲氧甲基吲哚反應(yīng)，得到1-[4-(5-甲氧基甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
與3-(3-氨基丙基)-5-羥基吲哚反應(yīng)，得到1-[3-(5-羥基吲哚-3-基)丙基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
與3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基吲哚反應(yīng)，得到1-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
與3-(3-氨基乙基)-5-吲哚羧酸甲酯反應(yīng)，得到1-[3-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丙基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
與3-(2-氨基乙基)-5-吲哚羧酸乙酯反應(yīng)，得到1-[2-(5-乙氧羰基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
與3-(4-氨基乙基)-5-氟吲哚反應(yīng)，得到1-[4-(5-氟吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
與3-(3-氨基乙基)-5-氰基吲哚反應(yīng)，得到1-[3-(5-氰基吲哚-3-基)丙基]-4-(2-羧基苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪。
實例7將250ml含3.9g1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并喃喃-5-基)哌嗪的DMF溶液與1gN-甲基嗎啉反應(yīng)。在攪拌下加入5ml含1當量叔丁胺的DMF溶液、1.3g1-羥基苯并三唑和20ml含1.9gN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽的DMF溶液。在室溫攪拌此混合物16小時并蒸發(fā)濾液。常規(guī)操作后得到1-[4-(5-N-叔丁基氨基甲?；胚?3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪。
類似地，將叔丁胺與1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-N-叔丁基氨基甲?；胚?3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
與1-[4-(4-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-N-叔丁基氨基甲?；讲⑦秽?5-基)哌嗪。
實例8將由2.1g1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)]丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪[可由實例1制備]、1.8g鹽酸吡啶和50ml吡啶組成的混合物沸騰3小時。冷卻并蒸發(fā)，按常規(guī)操作處理底液可得到1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪，m.p.220-222℃。
相似地，可得到下列產(chǎn)物從1-[4-(5-甲氧基吲哚-4-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪;
從1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
從1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-4-酮-6-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羥基羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-4-酮-6-基)哌嗪;
從1-[4-(5-甲氧甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羥甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
從1-[2-(5-羥基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[2-(5-羥基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
從1-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[2-(5-羥基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪。
實例9類似于實例1，將3-(4-氯丁基)-5-氰基基吲哚[可通過將5-氰基吲哚與4-氯丁酰氯反應(yīng)得到3-(4-氯丁?；?-5-甲氧基吲哚，再用NaAlH2(OCH2CH2OCH2)2還原而制備]與1-(2-乙氧羰基苯并呋喃-5-基)哌嗪[可通過將N，N-雙(2-氯乙基)胺與2-乙氧基羰基-5-氨基苯并呋喃反應(yīng)而制備]反應(yīng)，經(jīng)過常規(guī)操作后，可得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-乙氧羰基苯并呋喃-5-基)哌嗪，m.p.221-223℃(二鹽酸鹽)。
類似地，可分別得到下列產(chǎn)物
將3-(4-氯丁基)-5-甲氧基吲哚與1-(2-氰基苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5，6-二甲氧基吲哚與1-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5，6-二甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5，6-二氟吲哚與1-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5，6-二氟吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-6-吲哚羧酸甲酯與1-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(6-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
將3-(3-氯丙基)-6-吲哚羧酸乙酯與1-(2-氰基苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[3-(6-乙氧羰基吲哚-3-基)丙基]-4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-甲氧基吲哚與1-(2-N-甲基氨基甲?；讲⑦秽?5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-N-甲基氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-6-氯吲哚與1-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(6-氯吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪;
將3-(2-氯乙基)-5-氰基吲哚與1-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[2-(5-氰基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪;
將3-(2-氯乙基)-5，6-二氯吲哚與1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[2-(5，6-二氯吲哚-3-基)乙基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚與4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(4-氯乙基)-5-甲氧羰基吲哚與1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，可得到
1-[2-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪;
將3-(2-氯丁基)-6-甲氧羰基吲哚與4-(3-羧基苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶反應(yīng)，可得到1-[4-(6-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(3-羧基苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶;
將3-(4-氯丁基)-7-甲氧羰基吲哚與4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶反應(yīng)，可得到1-[4-(7-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(3-羧基苯并吡喃-5-基)-4-羥基哌啶;
將3-(4-氯丁基)-5，6-甲氧羰基吲哚與4-(3-羧基苯并吡喃-5-基)-4-羥基哌啶反應(yīng)，可得到1-[4-(5，6-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并吡喃-5-基)哌嗪。
實例10在室溫攪拌下，將40ml含3.6g1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪的THF溶液逐滴加到20ml(含0.6g氫化鋰鋁的THF懸浮液中。然后在25℃再攪拌此混合物1小時，加入20ml稀釋的氫氧化鈉溶液，將混合物過濾，將濾液進行常規(guī)操作，可得到1-[4-(5-羥基甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪。
類似地還原反應(yīng)，可得到下列產(chǎn)物將1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪還原，可得到1-[4-(5-羥基甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;
將1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-6-基)哌嗪還原，可得到1-[4-(5-羥甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫呋喃-6-基)哌嗪;
將1-[3-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丙基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪還原，可得到1-[3-(5-羥甲基吲哚-3-基)丙基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌啶;
將1-[2-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪還原，可得到1-[2-(5-羥甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌啶。
實例11將HCl氣體通入50ml含2.5g1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪的無水甲醇沸騰溶液2小時。再使混合物繼續(xù)沸騰1小時，常規(guī)操作后得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪。
類似地，可分別制得下列產(chǎn)物將1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶酯化，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶;
將1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)-哌嗪酯，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)-哌嗪啶;
將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)-哌嗪酯化，可得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-甲氧羰基并呋喃-5-基)-哌嗪。
實例A注射瓶劑用2N鹽酸，將3l含100g式Ⅰ活性成分和5g磷酸氫二鈉的雙蒸水溶液調(diào)至pH6.5，無菌過濾，裝入注射瓶中，冷凍干燥并無菌封口。每注射瓶中含5mg活性成分。
實例B栓劑將含20mg式Ⅰ活性成分的混合物與100g大豆卵脂和1400g可可油一起熔化，倒入模具中使其冷卻。每支栓劑含20mg活性成分。
實例C溶液劑將1g式Ⅰ活性成分、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2O和0.1g苯并烷翁氯(benzalkonium chloride)氯芐烷胺溶于940ml雙蒸水中制成溶液。調(diào)至pH6.8，將溶液加至1升，照射滅菌。此溶液劑可用于滴眼制劑。
實例D膏劑在無菌條件下，將500mg式Ⅰ活性成分與99.5g凡士林混合而成。
實例E片劑將由1kg式Ⅰ活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂組成的混合物按常規(guī)方法壓制成片，每片含10mg活性成分。
實例F包衣片劑按類似于實例E的方法壓制成片，按常規(guī)方法用由蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉，黃蓍膠和著色劑制成的包衣將其包上。
實例G膠囊劑按常規(guī)方法，將2kg式Ⅰ活性成裝入硬明膠膠囊中，使每個膠囊含20mg活性成分。
實例H安瓶劑將60l含1kg式Ⅰ活性成分的雙蒸水溶液裝入安瓿瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下將安瓿瓶封口。每支安瓿瓶含10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物及其生理相容鹽 其中，Ind為未取代或被OH、OA、CN、Hal、COR2或CH2R2單取代或多取代的吲哚-3-基，R1為未被取代的或被CN、CH2OH、CH2OA或COR2單取代的苯并呋喃-5-基或2，3-二氫苯并呋喃-5-基，苯并二氫吡喃-6-基、苯并二氫吡喃-4-酮-6-基，3-苯并吡喃-6-基或苯并吡喃-4-酮-6-基，Q為CmH2m，Z為N或CR3，A為C1-6烷基，Hal為F、Cl、Br或I，R2為OH、OA、NH2、NHA或NA2，R3為H、OH或OAm為2、3或4。
2.權(quán)利要求1的化合物選自(a)1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羥基甲基苯并呋喃-5-基)哌嗪;(b)1-[4-(5-氨基甲?；胚?3-基)丁基]-4-羥基-4-(2，3-乙氫苯并呋喃-5-基)哌啶;(c)1-[4-(5-氨基甲?；胚?3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌啶;(d)1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌啶;(e)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-乙氧基-羰基苯并呋喃-5-基)哌嗪;(f)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰苯并呋喃-5-基)哌嗪;(g)1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪;(h)1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氫吡喃-6-基)哌嗪。
3.制備權(quán)利要求1所述的式I哌嗪和哌啶衍生物及其鹽的方法，其特征在于將式Ⅱ化合物其中，X′為X或NH2，X為Cl、Br、I、OH或?qū)H基修飾后得到的反應(yīng)活性基團，Ind和Q如上述定義，與式Ⅲ化合物反應(yīng)其中，X2和X3可相同或不同，當X1＝NH2時，各為X;在其他情況下均為NHZ和R1如上述定義，或為制備式I化合物，其中Z為N，將式Ⅳ化合物其中，X、Q和Ind如上述定義，與式Ⅴ化合物反應(yīng)，其中，R1如上述定義，或用還原劑處理具有式I結(jié)構(gòu)，但一個或多個氫原子被一個或多個還原基團和/或被一個或多個其它的C-C和/或C-N鍵所取代的化合物，或用溶劑化劑處理具有式I結(jié)構(gòu)，但一個或多個H原子被一個或多個溶劑化基團所取代的化合物，和/或OA基任意分解為OH基，和/或Ind基或R1基轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环NInd基和/或R1基，和/或用酸或堿將得到的式Ⅰ堿或酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}的形式。
4.制備藥物制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理相容鹽與至少一種固態(tài)、液態(tài)或半液態(tài)的賦形劑或添加劑一起制成適宜劑量制劑。
5.藥物制劑，其內(nèi)含至少一種權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理相容鹽。
6.權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物或其生理相容鹽在藥物生產(chǎn)上的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物或其生理相容鹽在治療疾病上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I哌啶和哌嗪衍生物及其生理相容鹽，式中各基團定義見說明書。本發(fā)明還涉及它們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性。
文檔編號A61K31/495GK1106811SQ9411658
公開日1995年8月16日 申請日期1994年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月30日
發(fā)明者H·布特歇爾, C·瑟福里德, G·巴陶茲科, H·戈萊爾 申請人:默克專利股份有限公司